05 anti diabeticos-orais

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05 anti diabeticos-orais

  1. 1. 11º Curso Pós-Graduado NEDO 2010 Endocrinologia Clínica “Diabetes” Antidiabéticos oraisZulmira JorgeServiço Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa MariaNEDO - Núcleo Endocrinologia Diabetes e ObesidadeCentro de Endocrinologia e Alimentação. H. Cuf Infante Santo
  2. 2. DM Tipo 2 - Fisiopatologia SECREÇÃO DEFICIENTE Pâncreas DE INSULINA Hiperglicemia Tecido adiposo e muscular Fígado Produção hepática Diminuição da captação de de glicose aumentada glicose RESISTÊNCIA À INSULINAAdaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
  3. 3. Locais de Acção dos Fármacos Orais no Tratamento da Diabetes tipo 2 Retardam a absorção de hidratos carbono Reduzem a produção excessiva de glicose no Acarbose Estimulam a secreção fígado alterada de insulina Glitazonas Sulfonilureias Metformina Reduz Nateglinida Hiperglicemia Metformina Glitazonas Reduzem a resistênciaDeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 periférica à insulina
  4. 4. Diabetes tipo 2 Terapêutica Oral Insulina Insulina Outros fármacos Secretagogos SensibilizadoresSulfonilureias Biguanidas Inibidores alfa-- glibenclamida - metformina glucosidase- gliclazida - acarbose- glimepirida Glitazonas - rosiglitazona Inibidor DPP-IVGlinidas - pioglitazona - sitagliptina- nateglinida - vildagliptina
  5. 5. Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral Dose Fármaco Nome comercial máx/diaGlibenclamida 2,5 mg, 5 mg Semi-Daonil, Daonil 15 mgGlimepirida 1, 2, 3 e 4 mg Glimial, Gludon, Amaryl 6 mgGliclazida 80 mg/30 mg Diamicron/Diamicron LM 320 mg/120 mgNateglinida 60 mg, 120 mg Starlix 360 mgMetformina 500, 700, 850, 1000 mg Glucophage, Stagid, Risidon 3000 mgRosiglitizona 4, 8 mg Avandia 8 mgPioglitazona 15, 30, 45 mg Actos, Glustin 45 mgAcarbose 50, 100mg Glucobay 300 mgSitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50 Januvia, Xelevia/Galvus, 100 mgmg Xiliarx
  6. 6. Combinações Terapêuticas• Sinergismo dos diferentes mecanismos de acção• Maximizar a eficácia (50% da dose corresponde a 80% da capacidade de redução da glicemia)• Minimizar os efeitos secundários Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases. ESC/EASD Guidelines 2007
  7. 7. Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral Fármaco Nome comercialMetformina + Glibenclamida 500+2,5 mg GlucovanceMetformina + Pioglitazona 850+15 mg Competact, GlubravaMetformina + Rosiglitazona 500+1 mg, 500+2 mg Avandamet 1000+2 mg, 1000+4 mgMetformina + Sitagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Janumet, Velmetia, EfficibMetformina +Vildagliptina 850+50 mg, 1000+50 mg Eucreas, Icandra, ZomaristGlimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg Tandemact
  8. 8. Metformina ↓ Produção hepática de glicose ↑ Captação periférica de glicose
  9. 9. Metformina• Redução - até 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg) GI (20%)- diarreia, vómitos, flatulência, anorexia (Iniciar em baixas doses, após as refeições) Acidose láctica (1/100.000) Contra-indicações - Insuficiência renal (creat. Plasmática ≥ 1,5 mg/dl) , hepática, respiratória, ICC, infecção grave, história de acidose láctica Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
  10. 10. Metformin: Key PointsHbA1c Average Monthly Pros Cons Cost~1.5% Used extensively in GI side-effects 500 mg t.d Europe for 3 decades and in US for 1 Rare lactic $38 Generic decade acidosis $102 Branded Beneficial effects on (Glucophage) mortality, morbidity and CVD Reduces fasting plasma glucose Improves lipid profile Weight neutral Inexpensive Long acting formulation available Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49:1711-1721 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865 Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.
  11. 11. Metformina• A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares emobesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin oncomplication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)• Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz aincidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserchGroup, N Engl J Med 2002; 346:393)
  12. 12. Tiazolidinedionas ou Glitazonas• Grupo de ADO insulinosensibilizadores• Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR γ• Os PPAR γ são receptores nucleares que regulam a expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam: - a diferenciação dos adipócitos - a acumulação de lípidos - a sensibilidade à insulina
  13. 13. Tiazolidinedionas ou Glitazonas Maior sensibilidade à insulina e captação glicose no tecido adiposo Maturação dos adipócitos - ↑ adiponectina proporcionando melhor sensibilidade insulina no fígado (efeito anti-esteatósico, anti- aterogénico, anti-inflamatório) - ↓ libertação AGL reduzindo resistência insulina músculo e fígado; ↓ lipotoxicidade células β pancreáticas - acumulação TG no tecido adiposo e aumento de peso
  14. 14. Tiazolidinedionas ou Glitazonas• Aumento da sensibilidade a insulina no músculo, tecido adiposo e fígado• Reduz HbA1c (0,5-1,4%)• Diminui insulinemia 20-30%• Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.)• Diminuem TG (Pioglit.)• Preserva a função das células β Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
  15. 15. Tiazolidinedionas ou Glitazonas• Efeitos secundários Aumento ponderal (3-4kg) Edema e retenção hídrica (ICC grau III/IV) Vigilância da função hepática• Contra-indicações Aumento das transaminases ICC, doença isquémica miocárdio Retinopatia diabética com edema macular Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
  16. 16. Inibidores da α- Glucosidase Acarbose • Atrasa a digestão do HC complexos e dissacaridos • Redução da absorção de glicose • Diminuição da glicemia pós-prandial • Redução HbA1c 0,5-0,8% • Reduz insulinoresistência em doentes com TDG • Flatulência e meteorismo Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21:585-618STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359:2072-2077 1429 doentes com TDG durante 39 meses Redução 25% do risco para DM2 (36% nos novos critérios)
  17. 17. Terapia Oral da Diabetes tipo 2 Redução da Redução Efeito Medicamento Mecanismo Glicemia de da sobre de Acção Jejum HbA1c o peso (mg/dl) (%) corporalSulfonilureias e Aumento da 60 - 70 1,5 - 2,0 Aumento Nateglinida secreção de insulina Metformina Aumento da 60 - 70 1,5 - 2,0 Diminuição sensibilidade à insulina predominante/ no fígado Acarbose Atraso da 20 - 30 0,7 - 1,0 Sem efeito absorção de hidratos carbonoTiazolidinedionas Aumento da 35 - 40 1,0 - 1,2 Aumento sensibilidade à insulina no músculo
  18. 18. Incretinas Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - EXANATIDE -Inibidores da dipeptidil–peptidas e IV (DPP-IV) - SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -
  19. 19. GLP-1 e GIP As Duas Maiores Incretinas GLP-1 GIP• Secretado pelas células L no • Secretado pelas células K intestino distal (ileon e colon) no intestino proximal• Estimula a secreção de (duodeno) insulina dependente da • Estimula a secreção de glicose insulina dependente da• Suprime a produção hepática glicose de glicose inibindo a secreção de glucagon • Aumenta a proliferação dependente da glicose das células β e a sobrevida das linhas celulares dos ilhéus GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
  20. 20. Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Ingestion Islet Cell Function of food Glucose dependent  Insulin Insulin from beta cells increases (GLP-1 and GIP) peripheral glucose GI tract Release of Pancreas uptake incretin gut hormones Beta cells Blood Alpha cells glucose control Active GLP-1 and GIP Increased insulin and decreased  Glucagon glucagon from alpha cells reduce (GLP-1) hepatic Glucose dependent glucose outputAdapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
  21. 21. In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases Levels of Biologically Active Incretins GLP-1 and GIP Meal Dipeptil-peptidase-4 inhibitor DPP-4 Intestinal enzyme GIP and GLP-1 release GIP (3–42) GIP (1–42) Rapid degradation GLP-1 (9–36) GLP-1 (7–36) (minutes) GIP and GLP-1 actionsAdapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
  22. 22. Inibidores da DDP-IV Sitagliptina / Vildagliptina• Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alteração ponderal• Associação com outros ADO• Restauram célula β• Contra-indicados na DM1 e DM2 instável (cetoacidose)• Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg; <30 mL/min 25mg/dia)• Bem tolerados: nasofaringite, cefaleias, naúseas ou diarreia (<10%)
  23. 23. Análogo da GLP-1 Análogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE ) Administração subcutânea 2x/dia Em associação com sulfonilureia e/ou metformina Reduz a HbA1c 0,5-1,0% Reduz peso em média 1,44kg Efeitos secundários: GI (30-45%) náuseas, vómitos, diarreia Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia <30mL/min) e doença gastrointestinal grave
  24. 24. Comparação de características dos fármacos incretinomiméticos Agonistas GLP-1 Inibidores DDP-4 Medicação injectável Medicação oral Hipoglicemias c/ uso de Baixa incidência de sulfonilureias hipoglicemias Perda de peso Sem alteração de peso Distúrbios Boa tolerabilidade. gastrointestinais leves a Nasofaringite moderados e dependentes da dose
  25. 25. Diabetes tipo 2Terapêutica com Insulina terapêutica combinada com ADO e uma única injecção de insulina à noite é uma simples e segura maneira de fazer a transição para a insulinoterapia

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