Controversias en diabetes mellitus tipo 2. actualización. abril 2014

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  • Esta presentación tiene como objetivo entrar a discutir las áreas de controversia actuales en el tratamiento de la DM2, centrándose en la segunda línea de tratamiento de la DM2 donde se ha observado un rápido desplazamiento de fármacos tradicionales por otros de reciente comercialización, no más seguros ni eficaces y muchos más caros.
    En este apartado incluiré algunos comentarios para que el lector no se pierda en la maraña argumental.
    Ni que decir tiene que puedes sentirte libre de difundir, utilizar este material o modificarlo, con las únicas limitaciones de la licencia Creative Commons vigente. Comenzamos…
  • Es importante que los médicos conozcan qué cambios se han producido en el ISCC 2014 respecto al tratamiento de la DM2 y qué indicadores hay incluidos. Qué significan cada uno de los números incluidos en la tabla, cómo se han calculado y qué se está pidiendo exactamente. Si todo esto no está claro, todo lo que viene a continuación está de más.
  • Un aspecto que nos parece clave es dejar claro que los indicadores que hemos visto en la pantalla anterior no son sino herramientas para MEDIR el grado de seguimiento de una serie de recomendaciones de uso adecuado de los medicamentos. Las recomendaciones actuales (pueden modificarse en cualquier momento a la luz de la evidencia que vaya apareciendo y esto no es un desdoro, sino todo lo contrario) están recogidas en este documento (actualizado en 2013) y proponen un marco muy concreto de atención al paciente con DM2 en atención primaria. Como puede verse, las recomendaciones no se refieren sólo al tratamiento farmacológico, sino que también abordan aspectos no farmacológicos.
  • Las recomendaciones recogidas en el documento anterior emanan del Proceso Asistencial Integrado de diabetes mellitus, que fue auspiciado por la Consejería de Salud y elaborado por un grupo multidisciplinar de profesionales con la colaboración de diversas sociedades científicas y de pacientes y el apoyo metodológico de la AETSA. Dicho documento, está vigente y se hizo con una rigurosa metodología basada en la mejor evidencia disponible en su momento.
  • El PAI de diabetes hace un abordaje integral, como advierte su nombre, de la diabetes. Respecto al tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en el paciente con DM2 su propuesta es la recogida en el algoritmo de la pantalla. El primer escalón está constituido por la metformina y el segundo por metformina + SU, como norma general para la mayoría de los pacientes. En aquéllos con unas cifras de HbA1c muy elevadas en el momento del diagnóstico, se recomienda la insulinización directa.
  • Otro punto importante en el abordaje de la DM2 es que la base del tratamiento farmacológico es una radical modificación de los hábitos de vida que han podido estar en la base del desarrollo de la enfermedad. Hasta ahora se ha hablado mucho de los “hábitos de vida saludables” pero yo prefiero hablar de “hábitos de vida responsables” porque cada cual es responsable de su propia salud y esta cuestión es básica para promover un cambio, siempre difícil, en el paciente diabético. Como puede verse en la pantalla, hay evidencia de la utilidad de determinadas estrategias (actividad física, dieta, tabaquismo) en el tratamiento de la diabetes. Esta es la parte que le toca hacer al paciente y sin la cual, todo lo demás corre el riesgo de convertirse en un dramático juego del gato y el ratón en el cual el médico y la enfermera cargan con una responsabilidad que no le corresponde directamente: que el paciente modifique sus hábitos de vida y siga el tratamiento en su conjunto. Si esto falla, si el paciente convenientemente informado y con un seguimiento adecuado no está dispuesto a coger las riendas de una enfermedad que es MORTAL, no podremos sustituir su aportación con paternalismo farmacológico. Resulta patético el papel del sanitario de AP persiguiendo al paciente para que se tome la medicación o modifique sus hábitos de vida. Y no digamos al del paciente escamoteando los datos de las glucemias para ser finalmente descubierto en un un control de HbA1c. Sin duda alguna, este paciente –al que yo llamo paciente inmaduro- no está a la altura de sus circunstancias y requiere un abordaje directo de un problema muy complejo, sin duda, que no se ataja medicalizando.
  • Otro aspecto importante del abordaje de la DM2 es huir de la perspectiva glucocéntrica. La DM2 es una patología compleja que eleva enormemente el RCV de un paciente que acaba sufriendo graves complicaciones micro y macrovasculares. Por tanto, el objetivo final no es el control de la glucemia (“meter” al paciente en cifras recomendadas de HbA1c) sino evitar las complicaciones y la muerte prematura asociadas a la enfermedad. Para ello hay que hacer un abordaje multifactorial y multidisciplinar en el que hay intervenciones que tienen mucho impacto y otras que tienen menos. Como puede verse en la diapositiva, actualmente se considera primordial que el paciente diabético deje de fumar (si es el caso) y tenga controlada su presión arterial. Dejar de fumar es muy difícil, pero da idea del grado de compromiso del paciente con su tratamiento y es un paso al que hay que ayudarle con todos los recursos a su alcance. Determinados grupos poblacionales huyen de este tipo de planteamientos y sólo quieren “la pastilla” dejando de lado su responsabilidad con la falsa creencia de que ésta, por sí sóla, evita todos los males. El tratamiento farmacológico no sustituye unos hábitos de vida saludables. Sólo los complementa y tiene sentido, como vemos, en el marco de una atención integral de la enfermedad.
  • Este cartel es de la OMS y me gusta mucho por el planteamiento que hace, poniendo en manos del paciente la (importante) parte del tratamiento que le corresponde. La apostilla, es genial y no todos los diabéticos la conocen o la quieren conocer: la diabetes es una enfermedad que genera gran sufrimiento a quien la padece y que produce una muerte precoz si no se trata de forma adecuada.
  • El quiz de las controversias en el tratamiento farmacológico de la DM2 radica en la reciente comercialización de nuevos fármacos que los laboratorios intentan posicionar, de la forma más conveniente posible para sus intereses, en el algoritmo de tratamiento. ¿Coinciden dichos intereses –por otra parte legítimos- con los intereses del paciente? Esto es, son los nuevos fármacos mejores –en términos de seguridad y eficacia- que los que ya teníamos? ¿Qué tipo de pacientes podrían beneficiarse de ellos? Efectivamente, éste es el quiz de la cuestión.
  • Guías como la de redGDPS que hemos visto en la diapositiva anterior, sitúan algunos de los nuevos fármacos en la segunda o incluso la primera línea de tratamiento. Estas guías están siendo difundidas por los laboratorios y por los medios de comunicación de masas (véase el artículo de El País) como una verdad absoluta, que no tiene réplica por parte de la Comunidad Científica, cuando la realidad es muy diferente. Un ejemplo lo constituye la guía de diabetes de la AACE –de gran difusión en Iberoamérica- que más que una guía de práctica clínica basada en la evidencia es, desde el punto de vista formal, un documento de consenso que ha sido muy criticado, precisamente por sus deficiencias metodológicas, en EE. UU. Así, en JAMA Intern Med apareció un artículo muy duro en el que un grupo de autores calificaba dicha guía de inaceptable. Puedes ver un resumen del mismo en Sala de lectura, donde le dedicamos un post hace unos meses.
  • Pero, realmente, los que defendemos un abordaje distinto de la DM2 ¿estamos sólos ante el peligro? ¿Hay alguna institución más que defienda el uso generalizado –que no absoluto- de las SU en la segunda línea de tratamiento? ¿o todo el mundo piensa que los nuevos fármacos son más seguros y eficaces –aunque más caros- y que merece la pena el sobreprecio a pagar en términos clínicos? Echemos un vistazo a lo publicado…
  • En julio de 2013 la CADTH publicó este informe sobre la farmacoterapia de la 2ª línea de tratamiento de la DM2. Como puede verse, por motivos de eficiencia se continúan recomendando las SU como los fármacos de primera elección. O dicho de otra forma: la evidencia actual no permite afirmar que las diferencias en términos de seguridad y eficacia compensen las diferencias de costes. O como se dice vulgarmente, los nuevos medicamentos no valen –en términos farmacológicos- lo que cuestan. Dicho esto, es también importante señalar que la comercialización de nuevos medicamentos para la DM, lejos de ser una carga, es un gran alivio, pues hace posible que muchos pacientes en los que metformina y/o SU no son suficientes o están contraindicadas tengan ahora nuevas opciones a su alcance, antes de la insulinización. Lo que se discute es si el valor terapéutico de estos fármacos es suficientemente elevado como para que las SU caigan en desuso.
  • En este cuadro, de forma sinóptica se recogen las principales propiedades de los antidiabéticos actualmente disponibles, las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos y su posicionamiento terapéutico. Como puede verse, metformina es el fármaco de primera elección y las SU, junto con la insulina, se mantienen firmes en la segunda línea de tratamiento.
  • Por último queremos citar la nueva guía de tto farmacológico de la hiperglucemia en la DM2, elaborada por OSTEBA y que está próxima a publicarse. Dicha guía esta elaborada con metodología GRADE y, a la espera de su oportuna evaluación, está llamada a ser un referente mundial en el abordaje de esta patología. Como puede verse en la diapositiva, aborda las cuestiones más candentes del tratamiento de la DM2 y da respuestas directas y útiles a las controversias planteadas.
  • La guía propone un algoritmo de tratamiento muy similar al del PAI de diabetes, con la metformina como primera opción de tratamiento y las SU como segunda opción.
  • A muchos sorprenderán estas recomendaciones, pues suponen un desafío al denominado “pensamiento único” con el que queremos referirnos a “la verdad “que, a fuerza de promoción y propaganda pretenden imponer los laboratorios –con la colaboración de muchas sociedades científicas- como única e inapelable. Y para muchos así es, pues otro tipo de evidencias, sencillamente, no llegan a sus manos.
  • Una primera cuestión que debemos aclarar es que no todas las SU son iguales. De hecho, actualmente el SSPA recomienda utilizar 3 (luego veremos los motivos) a saber: glipizida, glimepirida y gliclazida y desaconseja –como hicieron en su día sociedades científicas como Semfyc- glibenclamida.
  • Dichas diferencias se basan fundamentalmente en aspectos farmacocinéticos (vida media, potencia, vía de metabolización) lo que redunda en su perfil de efectos adversos. Así, no todas las SU son recomendables, como hemos visto, ni todos los pacientes son susceptibles de ser tratados con estos medicamentos. De ahí que, como hemos apostillado anteriormente, la aparición de nuevas opciones terapéuticas sea una suerte antes que un problema.
  • Las SU son fármacos de una gran eficacia en el tto de la hiperglucemia asociada a la DM2. De hecho, hay estudios como el de la pantalla que concluyen que la disminución del nivel de HbA1c es superior al que inicialmente se pensaba. Otra conclusión MUY importante de este estudio tiene que ver con las dosis utilizadas, pues pone de manifiesto que no es muy útil –desde el punto de vista de la eficacia- forzar la dosis con estos medicamentos y que sin embargo esta práctica tiene un alto coste en términos de seguridad al incrementar el riesgo de hipoglucemias.
  • Como sabemos, la HbA1c es una variables intermedia de la evolución de la enfermedad. Más interesantes son las variables clínicas denominadas “duras” u orientadas al paciente, que, en el caso de la DM2 incluyen las complicaciones micro y macrovasculares y la mortalidad (de origen CV o por cualquier causa). En este sentido, no podemos olvidar el UKPDS, ensayo clínico en el que metformina y algunas SU demostraron tener un impacto positivo sobre las complicaciones microvasculares, en el contexto de un control intensivo de la glucemia. Este tipo de resultados no ha sido secundado que sepamos –hasta la fecha- por los fármacos recientemente comercializados.
  • Como consecuencia de la retirada del mercado de rosiglitazona, la FDA ha obligado a los laboratorios a hacer macroensayos clínicos postcomercialización para confirmar la seguridad cardiovascular de los nuevos fármacos. En 2013 se publicó el SAVOR-TIMI 53 en el NEJM con resultados positivos y negativos. Positivos, en el sentido de que parece ser seguro en términos cardiovasculares (vs un placebo, no lo olvidemos) y negativos porque no es más eficaz que un placebo en variables tan importantes para la DM2 como los IAM o los ACV. Así pues, actualmente nos encontramos la paradoja de que los fármacos para la DM2 han de demostrar que no son perjudiciales, desde un óptica cardiovascular, cuando el objetivo último de tratar a los diabéticos es evitar una muerte prematura que, generalmente, es de origen cardiovascular. El SAVOR-TIMI 53 tuvo amplio eco en la blogosfera y le dedicaron un interesante artículo en Hemos leído.
  • Por su parte alogliptina publicó el EXAMINE en pacientes con SCA, demostrando así mismo que no incrementa los episodios cardiovasculares vs un placebo. De nuevo, los nuevos medicamentos están a la defensiva y la investigación se centra más en demostrar que no son perjudiciales antes que en que son beneficiosos para el diabético.
  • El último ejemplo es el DECLARE-TIMI 58, con dapagliflozina. Resulta chocante que este macroensayo, que se puso en marcha en 2013 y finalizará en 2019, investigue la seguridad de un fármaco que llevará en el mercado más de un lustro cuando sepamos, a ciencia cierta, algo más de su seguridad cardiovascular.
  • Las SU no son fármacos perfectos: entre los efectos adversos más importantes que tienen, citamos las hipoglucemias y el aumento de peso, que podrían ser un inconveniente grave para algunos pacientes e incluso motivo de contraindicación. Pero ¿son tan importantes estos efectos adversos como la industria farmacéutica nos quiere hacer creer? (por cierto, la misma industria que hace unos años, aún bajo patente, promocionaba su uso a toda máquina) y otra cuestión ¿podemos gestionar los riesgos?
    La evidencia actual nos habla de una prevalencia total de efectos adversos baja (2%-5%); en cuanto a las hipoglucemias graves, afectan a un 0,6% de los pacientes, mientras que las leves-moderadas lo hacen al 14% de los tratados con SU.
  • Las hipoglucemias –que pueden llegar a ser mortales- requieren un capítulo aparte: la literatura científica ha descrito un perfil de paciente diabético especialmente susceptible a sufrir una hipoglucemia. De entre las características señaladas en la pantalla destaca la edad avanzada, aunque esto es matizable y habría que unirlo a otros factores como el estado cognitivo, el nivel de educación sanitaria o la existencia o no de red social, por poner algunos ejemplos. No obstante lo anterior, se ha descrito que el paciente anciano es especialmente susceptible de sufrir este tipo de complicación que, como hemos dicho anteriormente, puede llegar a ser grave.
    Tras una selección adecuada del paciente, llega el turno del medicamento: gliclazida y glimepiride son las SU cuyo uso se asocia a un menor riesgo de hipoglucemias. También es importante, como hemos señalado anteriormente, NO forzar la dosis, pues no se consiguen bajadas adicionales de la HbA1c y sí un aumento de dicho riesgo. Además, es importante evitar el uso de glibenclamida, fármaco con una elevada tasa de prescripción aún en nuestro medio.
  • Este estudio también va en esta dirección, aunque la novedad es la asociación del riesgo a determinadas patologías.
  • En cuanto al aumento de peso (hablamos de pacientes muchos de los cuales sufren sobrepeso o, directamente, son obesos y en los cuales es muy relevante, como mencionamos inicialmente, unos hábitos de vida saludables) es importante acotar el problema y ver su magnitud: actualmente la evidencia apunta a un incremento de peso de alrededor de 2 kg. Este aumento no es muy relevante (un 3% de un paciente de 80 kg) aunque no es, por supuesto, deseable. De nuevo es importante la selección del fármaco: gliclazida y glimepirida son los que menos aumento de peso producen y, por tanto, los preferibles en pacientes obesos (tal y como se recomienda actualemente).
    De esta diapositiva también quiero destacar el perfil del paciente que probablemente va a responder mejor al tto farmacológico, como es un paciente relativamente joven, de diagnóstico renal y glucemias no muy elevadas. No conocemos qué porcentaje de pacientes responde a este perfil en nuestro medio, pero posiblemente los niveles tan bajos de prescripción de SU no se correlacionen de forma apropiada con dicho porcentaje. Es un aspecto a investigar…
  • Los nuevos antidiabéticos tampoco son perfectos y presentan problemas de seguridad. Si bien se han publicado sendos meta-análisis en los que no se encuentra una relación clara entre el uso de incretinas y las pancreatitis o el cáncer de páncreas, los datos ofrecidos por los informes de las notificaciones voluntarias de RAM nos dibujan un escenario totalmente distinto.
  • Como podemos ver, todos los nuevos antidiabéticos han sido relacionados con RAM –algunas de ellas graves- que han acabado con la hospitalización o incluso la muerte del paciente afectado. Con todo, lo peor es que ahora mismo disponemos de un amplio arsenal de medicamentos cuyo perfil de seguridad no es bien conocido. De ahí la recomendación a los clínicos de no hacer un uso generalizado de estos medicamentos, sino un uso prudente de los mismos, lo que implica utilizarlos en pacientes que lo requieran haciendo un seguimiento especial de los aspectos del tratamiento relacionados con la seguridad.
  • Por último, queremos hacer referencia a los costes. Como podemos ver en la tabla, las diferencias de precio entre las distintas opciones terapéuticas es actualmente importante. En la última columna se expone el sobrecoste que supone prescribir un fármaco distinto a metformina que es el doble si se prescrible gliclazida –por ejemplo- y 22 veces superior si se prescribe sitagliptina. Con todo lo argumentado hasta ahora en relación a la seguridad y eficacia de los nuevos antidiabéticos, creemos que las diferencias de precio son otro argumento más para hacer un uso juicioso de estos medicamentos.
  • Y llegamos al final. Estas son las principales conclusiones de la presentación…
  • Controversias en diabetes mellitus tipo 2. actualización. abril 2014

    1. 1. ControversiaseneltratamientodelaDM2porCarlosFernándezOropesasedistribuyebajouna LicenciaCreativeCommonsAtribución-NoComercial-CompartirIgual4.0Internacional.
    2. 2. - Abordaje multifactorial y multidisciplinar - Huir de la perspectiva glucocéntrica - La base del tratamiento es NO farmacológica - Paciente empoderado – ¿paciente maduro?
    3. 3. Importe Envases DDD Coste/DDD Sobrecoste BENAMAUREL - UGC 41.324,97 2.796 77.874 0,53 BENAMAUREL - UGC METFORMINA 3.123,68 1.536 33.348 0,09 1 BENAMAUREL - UGC GLICLAZIDA 2.016,00 360 10.800 0,19 2 BENAMAUREL - UGC METFORMINA / SITAGLIPTINA 18.540,57 303 8.484 2,19 24 BENAMAUREL - UGC GLIMEPIRIDE 589,9 60 6.840 0,09 1 BENAMAUREL - UGC GLIPIZIDA 365,7 106 5.300 0,07 1 BENAMAUREL - UGC SITAGLIPTINA 6.154,39 91 3.080 2,00 22 BENAMAUREL - UGC GLIBENCLAMIDA 106,59 51 2.550 0,04 0 BENAMAUREL - UGC VILDAGLIPTINA / METFORMINA 5.573,45 85 2.550 2,19 24 BENAMAUREL - UGC REPAGLINIDA 665,21 110 1.755 0,38 4 BENAMAUREL - UGC METFORMINA / SAXAGLIPTINA 917,85 15 1.016 0,90 10 BENAMAUREL - UGC SAXAGLIPTINA 1.734,45 31 868 2,00 22 BENAMAUREL - UGC ACARBOSA 325,54 22 683 0,48 5 BENAMAUREL - UGC LINAGLIPTINA 419,65 7 210 2,00 22 BENAMAUREL - UGC VILDAGLIPTINA 440,62 12 182 2,42 27 BENAMAUREL - UGC MIGLITOL 77,04 4 120 0,64 7 BENAMAUREL - UGC METFORMINA / LINAGLIPTINA 131,14 2 60 2,19 24 BENAMAUREL - UGC EXENATIDA 143,19 1 28 5,11 57
    4. 4. 1.- Las SU son medicamentos eficaces en el tto de la DM2. 2.- Su lugar en la terapéutica, por razones de seguridad, eficacia y coste es la 2ª línea de tto, asociadas a metformina. 3.- Las incretinas y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa, por los mismos motivos (no han demostrado utilidad en variables de resultado orientadas al paciente, su reciente comercialización y su precio) quedan relegados a la 3ª línea de tto o a la 2ª en pacientes que no puedan/deban tomar SU. 4.- Existe un perfil idóneo de paciente candidato al tto con SU. Y un perfil de paciente no candidato al tto con SU, sobre todo con glibenclamida!! 5.- Se han magnificado los efectos adversos de las SU. La incidencia y la gravedad, son bajas, aunque hay que gestionar de forma adecuada los riesgos. 6.- El uso de SU requiere de una implicación activa del paciente y una estrategia adecuada de tratamiento.

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