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ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS <ul><li>Antiviraux purs </li></ul><ul><ul><li>Analogues nucléosidiques et nuclé...
ANTI-VIRAUX PURS <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Lamivudine, Entécavir, Telbivudine: A. de nucléoside </li></ul><...
INTERFERONS <ul><li>.  Protéines ou glycoprotéines </li></ul><ul><li>. Spécifiques de l’espèce </li></ul><ul><li>. Agissan...
INTERFERONS Caractéristiques
INTERFERONS Récepteurs <ul><li>. Spécifiques présents à la surface des cellules </li></ul><ul><li>.    et    #   </li><...
INTERFERON   Récepteur   /   (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 =  55 -  9...
INTERFERON   Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 ...
 
INTERFERONS <ul><li>1 °) Expression induite : </li></ul><ul><li>- 2 ’5 ’ OAS </li></ul><ul><li>- Protéine kinase, Mx </li>...
INTERFERON <ul><li>Action des principales enzymes induites :  </li></ul><ul><li>1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : </li...
VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosph...
PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR
IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale  Réplication virale  traduction Synthèse protéique  AR...
INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération  Anticorps IFN A...
INTERFERON ALPHA <ul><li>Effet anti-fibrosant </li></ul><ul><ul><li>In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) </li></ul></ul><ul>...
HCV RNA Decline to IFN   <ul><li>Presumably caused by  a direct antiviral effect  of IFN   </li></ul><ul><li>Acute resp...
HCV Dynamics Effect of Pegylation   0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Time
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG <ul><li>Taille: 40kDa </li></ul><ul><li>Structure: branché </li></ul><ul><li>Dose fixe </li>...
<ul><li>Protéine 85,7 KDa </li></ul><ul><li>IFN    recombinant + albumine humaine </li></ul><ul><li>Demi-vie : 145 heures...
Alb-IFN-   Essai de Phase II  Génotype 1, Patients na ïfs RVS  (%) 0 20 40 60 80 N=114 58% N=118 58% N=110 55% N=116 51%...
MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides <ul><li>Guanine </li></ul><ul><li>. Entécavir </li></ul><ul><li>Adénine ...
ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité <ul><li>Bonne captation cellulaire </li></ul><ul><li>Phosphorylation par les kinases c...
INITIATION Clévudine Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 
TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1
LAMIVUDINE <ul><li>. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC </li></ul><ul><li>. inhibition nucléosidique de la RT du...
CINETIQUE VIRALE Hepatocytes Hepatocytes VHB 1/2 vie = 1 jour + - 7 %  Nbre cellules infectées/jour Lamivudine Elimination...
I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V  S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP sp...
MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology  1999;30:59A Chang T et al. Antiviral ...
ADEFOVIR DIPIVOXIL <ul><li>. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine) </li></ul><ul><li>. Monophosphorylé </li></ul><...
ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg
SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or...
INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (20...
ENTECAVIR <ul><li>Analogue de la guanine  </li></ul><ul><li>Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC 50  = 4 nM, Ki = 1 ...
ENTECAVIR Décroissance de la charge virale Inclusion 12 24 36 48 Semaines de traitement 2 4 6 8 10 ADN moyen  du VHB (log ...
ENTECAVIR  LAM-RESISTANTS Chang et al, Gastroenterology 2005 6% 3% 4% Séroconversion Hbe 21% 6% 59% 59% 39% 68% ADN VHB<40...
ENTECAVIR Résistance à 4 ans EASL 2007  – Colonno R.J - Wallinford, USA, Abstract 781 Lamivudine-résistants 1 an n = 187 2...
TELBIVUDINE (LdT) <ul><li>Inhibiteur spécifique de la polymerase du VHB </li></ul><ul><li>Non actif contre le VIH </li></u...
TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE Serum HBV DNA Reduction (Median Log 10 Reduction from Baseline) Weeks of Treatment Lamivudine Tel...
TELBIVUDINE Mutations de résistance à 2 ans .  Lai et al.,  AASLD 2006   , abstract 91 actualisé 56 <ul><li>Risque de rési...
TENOFOVIR <ul><li>Analogue nucléotidique </li></ul><ul><li>Utilisé dans le VIH depuis 2000 </li></ul><ul><li>Inhibe l’ADN ...
TENOFOVIR Ag HBe(+) <ul><li>Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique </li></ul>Schéma de l’étude Résultats à S48 ...
TENOFOVIR Ag HBe(-) <ul><li>Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique </li></ul>Patients et méthodes Tenofovir 300...
TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants HBV-DNA <400 copies/ml Weeks  Van Bommel et al 2004
EMTRICITABINE (FTC) <ul><li>Analogue de la cytosine </li></ul><ul><li>Structure similaire à la Lamivudine </li></ul><ul><l...
Double-blind Open-label all 200 mg QD Off drug EMTRICITABINE Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 HBeAg + and 21 HBeAg -
PegIFN α 2a/b LAM ADV ETV LdT TDF AgHBe + - + - + - + - + + ADN VHB (Log cop/mL) Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005;  ...
L-FMAU, 1-(2-deoxy-2-fluoro-  -L-arabinofuranosyl)thymine L-FMAU(CLEVUDINE) • Analogue nucléosidique de la pyrimidine • I...
CLEVUDINE -4.00 -3.50 -3.00 -2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0 2 4 6 12 18 24 28 Median Change in HBV DNA  (log 10 copie...
MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a.  Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D  1 183 349 692  YMDD V173L L180M   M204I...
Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V).  1. Allen et al.  H...
PEG –   2a Réponse soutenue Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5  copies/ml, ALT < N
ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe  EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10  cp/ml Séroconversion ...
IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-) Pol et al,  6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
VACCIN ADN VHB <ul><li>Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répondeurs, ALAT  ≥ 2 x N </li></ul><ul><li>1mg: pré...
RIBAVIRINE <ul><li>Analogue nucléosidique de la purine </li></ul><ul><li>Forme active: ribavirine triphosphate </li></ul><...
MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavi...
RIBAVIRINE Mecanismes d’action
HCV Dynamics  Mono vs. Combination Therapy 0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV Time
RIBAVIRINE Effets indésirables <ul><li>Anémie hémolytique </li></ul><ul><li>Tératogénicité </li></ul><ul><li>Toux et dyspn...
ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O...
VIRAMIDINE: RVS n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 95% CI for difference of Proportion (0.07-0.19) 95% CI for difference of P...
VIRAMIDINE: Anémie n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 p < 0,001 p < 0,001 % de malades
VISER1  Exposition à la viramidine RVS (ITT) % de malades Anémie ( < 10 g/dl) % de malades 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy...
TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Lawitz et al, AASLD 2008
Les nouveaux anti-viraux <ul><li>Anti-protéases </li></ul><ul><ul><li>BILN 2061 (Boehringer) </li></ul></ul><ul><ul><li>SC...
Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du ...
Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique* <ul><li>Inhibiteurs peptidomimétiques </li></ul><ul><ul><ul><li>BIL...
HCV Protease Inhibiteur  SCH 503034
SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up
SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NR: ALAT Dosing Follow-up
SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5  g/kg  HCV-1, IFN Non-Répondeurs
RESULTATS INDIVIDUELS 4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID 1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID 0 0 2 7 13 22 Peg-In...
Telaprevir (VX-950)
PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg <ul><li>Capsule </li></ul><ul><li>Rapidement absorbé </li></ul><ul><ul><li>Tma...
VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC...
VX-950/Peg IFN  -2a  Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 I...
VX-950/PEG IFN 2a/RBV  Patients naïfs VHC-1   <ul><li>Aucun rebond observé </li></ul>Vertex Pharmaceuticals Inc. Press rel...
Alanine  (A) Aspartate (D) Arginine  (R) A156V/T Sauvage Telaprevir  155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/...
Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique...
Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique* <ul><li>Analogues nucléosidiques </li></ul><ul><ul><ul><li>Valopic...
Analogues nucléosidiques
R1626 (Roche) Efficacité antivirale (Roberts et al, AASLD 2006) Placebo 500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j 3000 mg x 2/j 4500 mg x...
R1626, Essai de Phase IIa (Pockros et al, AASLD 2007)   6  5  4  3  2  1 0 0 1 2 3 4 5 Semaine Réduction ARN du VHC ...
Essais R1626 <ul><li>Neutropénie, anémie, et thrombopénie dépendantes de la dose </li></ul><ul><li>Une varicelle mortelle ...
R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log...
R-7128 +PEG-IFN   -2a plus RBV Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log 10  IU/mL) Study day 0 5 10 15 20 25 30 -...
R7128 1500mg BID + PEG-IFN   -2a plus RBV 85 30 10 75 20 45 10 10 % Patients with plasma  mean HCV RNA <15 IU/mL Semaines...
Inhibiteurs non nucléosidiques
CARACTERISTIQUES <ul><li>Plusieurs cibles identifiées </li></ul><ul><li>La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation de...
HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale (Chandra et al, DDW 2006) - 1 2 5 8 1 1 1 4 1 7 2 0 2 3 2 6 2 9 - 3 - 2 - 1 0 1 P l ...
GS-9190 (Gilead) -2.15 -2.00 -1.85 -1.70 -1.55 -1.40 -1.25 -1.10 -0.95 -0.80 -0.65 -0.50 -0.35 -0.20 -0.05 0.10 0 1 2 3 4 ...
Intérêt  de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon   + + + EASL 2007- Howe AY - Kenilwort...
NITAZOXANIDE (ALINIA ®) <ul><li>Thiazolide </li></ul><ul><li>Traitement de certaines diarrhées:  Cryptosporidiose et Lambl...
NITAZOXANIDE (ALINIA ®) Génotype 4 Naif 0,023 N=40  N=28   N=28 Rossignol et al, EASL 2008 *NTZ: 12 sem en induction
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Zarski Du 2009

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Zarski Du 2009

  1. 1. ANTIVIRAUX, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS <ul><li>Antiviraux purs </li></ul><ul><ul><li>Analogues nucléosidiques et nucléotidiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-protéase et anti-polymérase </li></ul></ul><ul><li>Cytokines </li></ul><ul><ul><li>Interféron alpha (recombinant et pegylé) </li></ul></ul><ul><ul><li>Interleukines </li></ul></ul><ul><li>Immunomodulateurs </li></ul><ul><ul><li>Thymosine, Agonistes des Tolk-like recepteurs </li></ul></ul><ul><li>Vaccination </li></ul><ul><li>Ribozymes, Oligonucléotides anti-sense </li></ul>
  2. 2. ANTI-VIRAUX PURS <ul><li>Hépatite B </li></ul><ul><ul><li>Lamivudine, Entécavir, Telbivudine: A. de nucléoside </li></ul></ul><ul><ul><li>Adéfovir, Ténofovir: A. de nucléotide </li></ul></ul><ul><ul><li>Clévudine, Emtricitabine </li></ul></ul><ul><li>Hépatite C </li></ul><ul><ul><li>Ribavirine </li></ul></ul><ul><ul><li>Anti-protéase, anti-hélicase, anti-polymérase, anti-IRES, ARN interférant </li></ul></ul>
  3. 3. INTERFERONS <ul><li>. Protéines ou glycoprotéines </li></ul><ul><li>. Spécifiques de l’espèce </li></ul><ul><li>. Agissant sur la cellule cible (récepteur) </li></ul><ul><li>. Expression de certains gènes : </li></ul><ul><li> synthèse des ARNm et protéines </li></ul>
  4. 4. INTERFERONS Caractéristiques
  5. 5. INTERFERONS Récepteurs <ul><li>. Spécifiques présents à la surface des cellules </li></ul><ul><li>.  et  #  </li></ul><ul><li>. Haute constante d’affinité </li></ul><ul><li>. Nombre de sites récepteurs faible </li></ul>
  6. 6. INTERFERON  Récepteur  /  (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd
  7. 7. INTERFERON  Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element
  8. 9. INTERFERONS <ul><li>1 °) Expression induite : </li></ul><ul><li>- 2 ’5 ’ OAS </li></ul><ul><li>- Protéine kinase, Mx </li></ul><ul><li>- CMH I et II </li></ul><ul><li>- Beta 2 microglobuline </li></ul><ul><li>- Xanthine oxydase </li></ul><ul><li>- Récepteur du TNF </li></ul><ul><li>2°) Expression inhibée </li></ul><ul><li>- c-myc, c-fos </li></ul><ul><li>- collagène </li></ul>
  9. 10. INTERFERON <ul><li>Action des principales enzymes induites : </li></ul><ul><li>1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase : </li></ul><ul><li>- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine </li></ul><ul><li>- oligomères activent endonucléase </li></ul><ul><li>- destruction des ARN viraux </li></ul><ul><li>2°) Protéine kinase P1 </li></ul><ul><li>- Sérine thréonine kinase </li></ul><ul><li>-  initiation de la synthèse protéique </li></ul>
  10. 11. VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase pA (2 ’pA) n phosphatase Endonucléase active Endonucléase inactive Dégradation des ARN S pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides
  11. 12. PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR
  12. 13. IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale Réplication virale traduction Synthèse protéique ARN cellule hôte elF-2
  13. 14. INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN Activation IL12 rIL12 Th1 CTL NK HLA I
  14. 15. INTERFERON ALPHA <ul><li>Effet anti-fibrosant </li></ul><ul><ul><li>In vitro et in vivo? ( TGF béta 1) </li></ul></ul><ul><li>Effet anti-oncogénique </li></ul><ul><ul><li>Direct: anti-prolifératif </li></ul></ul><ul><ul><li>anti-oncogénique </li></ul></ul><ul><ul><li>Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse </li></ul></ul>
  15. 16. HCV RNA Decline to IFN  <ul><li>Presumably caused by a direct antiviral effect of IFN  </li></ul><ul><li>Acute response to IFN  is dose-dependent. </li></ul><ul><li>First phase of HCV RNA decline occurs also in IFN  non-responders. </li></ul>Hours x 10 6 copies/mL Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231
  16. 17. HCV Dynamics Effect of Pegylation 0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Time
  17. 18. CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG <ul><li>Taille: 40kDa </li></ul><ul><li>Structure: branché </li></ul><ul><li>Dose fixe </li></ul><ul><li>Clairance hépatique </li></ul><ul><li>Taille: 12kDa </li></ul><ul><li>Structure: linéaire </li></ul><ul><li>Dose adaptée au poids </li></ul><ul><li>Clairance rénale </li></ul>PEG-IFN  2a PEG-IFN  2b
  18. 19. <ul><li>Protéine 85,7 KDa </li></ul><ul><li>IFN  recombinant + albumine humaine </li></ul><ul><li>Demi-vie : 145 heures </li></ul><ul><li>É tude phase I/II </li></ul><ul><ul><li>n = 69 (genotype 1 : 95 %) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sujets avec hépatite chronique C traités antérieurement par IFN a </li></ul></ul><ul><ul><li>Injections uniques : 7 à 500 µg </li></ul></ul><ul><ul><li>Effets indésirables : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>É rythème site injection (33 %) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Céphalée (36 %) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fatigue (26 %) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Myalgie (20 %) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Arthralgie (23 %) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neutropénie (40-60 %) </li></ul></ul></ul>Albuferon ® et VHC V Balan et al. Hepatology 2003; 38: 307A. 6,0 4,0 4,5 5,0 5,5 0 1 2 4 7 10 14 Diminution de la charge virale chez 6 malades après injection d’une dose unique de 500 µg Jours Charge virale (logUI/ml)
  19. 20. Alb-IFN-  Essai de Phase II Génotype 1, Patients na ïfs RVS (%) 0 20 40 60 80 N=114 58% N=118 58% N=110 55% N=116 51% alb-IFN 1200 µ/4 sem PEG-IFN 180 µg/sem alb-IFN 1200 µ/ 2 sem alb-IFN 900 µ/ 2sem Zeuzem et al., Hepatology 2008
  20. 21. MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides <ul><li>Guanine </li></ul><ul><li>. Entécavir </li></ul><ul><li>Adénine </li></ul><ul><li>. Ara-MP </li></ul><ul><li>Analogues fluorés </li></ul><ul><li>. FIAU (Uracyl) </li></ul><ul><li>Phosphonates de nucléosides acycliques </li></ul><ul><li>. Adéfovir, Ténofovir </li></ul><ul><li>Analogues de pyrophosphates </li></ul><ul><li>. Foscarnet </li></ul><ul><li>Analogues lévogyres de nucléosides </li></ul><ul><li>. Lamivudine (Cytidine) </li></ul><ul><li>. L-FMAU ou Clévudine (Uracyl) </li></ul><ul><li>. FTC ou Emtricitabine (Cytidine) </li></ul><ul><li>. L-dT (Telbivudine) </li></ul><ul><li>. LFD4C (Cytidine) </li></ul>
  21. 22. ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité <ul><li>Bonne captation cellulaire </li></ul><ul><li>Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-phosphate) </li></ul><ul><li>Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires </li></ul><ul><li>Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante </li></ul>
  22. 23. INITIATION Clévudine Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 
  23. 24. TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1
  24. 25. LAMIVUDINE <ul><li>. 2', 3' - dideoxy - 3' - thiacytidine ou 3 TC </li></ul><ul><li>. inhibition nucléosidique de la RT du VIH </li></ul><ul><li>. puissant inhibiteur du VHB (rapide) </li></ul><ul><li>. per os, 100 mg/j </li></ul><ul><li>. tolérance : excellente </li></ul><ul><li>enzymes pancréatiques </li></ul><ul><li>. 2 problèmes : durée du traitement </li></ul><ul><li> mutation d'échappement </li></ul>
  25. 26. CINETIQUE VIRALE Hepatocytes Hepatocytes VHB 1/2 vie = 1 jour + - 7 % Nbre cellules infectées/jour Lamivudine Elimination virale > 1 an 1/2 vie = 110 jours
  26. 27. I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP spacer Y63 1 a.a. 421 600 YMDD A B C D E Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99
  27. 28. MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Years of Lamivudine
  28. 29. ADEFOVIR DIPIVOXIL <ul><li>. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine) </li></ul><ul><li>. Monophosphorylé </li></ul><ul><li>. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine </li></ul><ul><li>. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire) </li></ul><ul><li>. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine </li></ul><ul><li>. Dose : 10mg/j </li></ul>
  29. 30. ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg
  30. 31. SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or I A181V or T Observed in ADV-treated patients N236T K241E K318Q Lamivudine resistance mutations V173L L180M
  31. 32. INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 ADV (N236T/A181V) étude 438 a LAM (M204V/I) b 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la Resistance 18% 29%
  32. 33. ENTECAVIR <ul><li>Analogue de la guanine </li></ul><ul><li>Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC 50 = 4 nM, Ki = 1 nM) </li></ul><ul><li>Agit à 3 niveaux de la polymérase: </li></ul><ul><ul><li>Priming </li></ul></ul><ul><ul><li>DNA-dependent synthesis </li></ul></ul><ul><ul><li>Reverse transcription </li></ul></ul>
  33. 34. ENTECAVIR Décroissance de la charge virale Inclusion 12 24 36 48 Semaines de traitement 2 4 6 8 10 ADN moyen du VHB (log copies/ml) 300 copies par ml -4,5 log copies / ml -5,0 log copies / ml ** Lamivudine (N=313) Baraclude (N=325) * p<0,001 vs lamivudine Lai CL et al, NEJM 2006 ;354:1011-20 * * *
  34. 35. ENTECAVIR LAM-RESISTANTS Chang et al, Gastroenterology 2005 6% 3% 4% Séroconversion Hbe 21% 6% 59% 59% 39% 68% ADN VHB<400 S24 ADN VHB<400 S48 -0,95  0,25 -1,37  0,42 -3,75  0,30 -4,46  0,32 -4,21  0,26 -5,06  0,25 <ul><li>Log S24 </li></ul><ul><li>Log S48 </li></ul>Lamivudine 100mg (n=45) Entécavir 0,5mg (n=47) Entécavir 1,0mg (n=42) Réponse
  35. 36. ENTECAVIR Résistance à 4 ans EASL 2007 – Colonno R.J - Wallinford, USA, Abstract 781 Lamivudine-résistants 1 an n = 187 2 ans n = 146 3 ans n = 80 4 ans n = 53 % ADN VHB < 57 UI/ml 22 27 34 47 Nb Résistance génotypique 6 8 19 9 Nb Echappement 1 10 16 15 % cumulé de résistance 1 11 27 39 Naïfs 1 an n = 663 2 ans n = 278 3 ans n = 149 4 ans n = 120 % ADN VHB < 57 UI/ml 81 84 89 91 Nb Résistance génotypique 1 1 1 0 Nb Echappement 1 0 1 0 % cumulé de résistance < 1 < 1 < 1 < 1
  36. 37. TELBIVUDINE (LdT) <ul><li>Inhibiteur spécifique de la polymerase du VHB </li></ul><ul><li>Non actif contre le VIH </li></ul><ul><li>Une prise par jour </li></ul><ul><li>Essais de phase II: </li></ul><ul><ul><li>Diminution rapide de la charge virale après 4 semaines: 3.4 – 3.8 log 10 avec 400 – 800 mg/j </li></ul></ul><ul><ul><li>Excellente tolérance </li></ul></ul>O H O O H N H N O O C H 3  -L-2’-deoxythymidine (LdT, telbuvidine)
  37. 38. TELBIVUDINE+/-LAMIVUDINE Serum HBV DNA Reduction (Median Log 10 Reduction from Baseline) Weeks of Treatment Lamivudine Telbivudine 400 Telbivudine 600 Telbivudine 400 + Lamivudine Telbivudine 600 + Lamivudine -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
  38. 39. TELBIVUDINE Mutations de résistance à 2 ans . Lai et al., AASLD 2006 , abstract 91 actualisé 56 <ul><li>Risque de résistance à 2 ans: </li></ul><ul><ul><li>ADN-VHB > 3 log : 80 % </li></ul></ul><ul><ul><li>ADN-VHB- en PCR : 2 % (AgHBe-), 4 % (AgHBe+) </li></ul></ul>35 % 30,1 % Lamivudine 21,6 % 17,8 % Telbivudine AgHBe+ Moins de résistance chez les patients sous telbivudine ( p < 0,001) 21,9 % 8,6 % >1 log (NADIR) 16,6 % 7,3 % Per-protocole Lamivudine Telbivudine AgHBe-
  39. 40. TENOFOVIR <ul><li>Analogue nucléotidique </li></ul><ul><li>Utilisé dans le VIH depuis 2000 </li></ul><ul><li>Inhibe l’ADN Polymérase </li></ul><ul><li>Terminateur de chaine </li></ul><ul><li>Plus efficace que l’Adéfovir </li></ul><ul><li>Aucune mutation de résistance à 2 ans </li></ul><ul><li>Tolérance rénale excellente </li></ul>
  40. 41. TENOFOVIR Ag HBe(+) <ul><li>Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique </li></ul>Schéma de l’étude Résultats à S48 TDF ADV AASLD 2007 – Heathcote EJ, Canada, Abstract LB6 Tenofovir 300 mg (n = 176) Adefovir 10 mg (n = 90) S48 PBH PBH Prétraitement Double aveugle RANDOMISATION 2:1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Patients (%) NS p < 0,001 74 68 76 13 Amélioration histologique ADN-VHB < 400 c/ml
  41. 42. TENOFOVIR Ag HBe(-) <ul><li>Étude randomisée (2:1), phase III, multicentrique </li></ul>Patients et méthodes Tenofovir 300 mg Tenofovir 300 mg (n = 250) Adefovir 10 mg (n = 125) S48 PBH S240 PBH PBH Prétraitement 5 ans Ouverte Double aveugle RANDOMISATION 2:1 % ADN VHB < 400 copies/ml AASLD 2007 – Marcellin P, France, Abstract LB2 100 80 60 40 20 0 Semaines % Traitement TDF (n = 250) ADV (n = 125) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 63 % 93 % p < 0,001
  42. 43. TENOFOVIR/ADEFOVIR Lam-résistants HBV-DNA <400 copies/ml Weeks Van Bommel et al 2004
  43. 44. EMTRICITABINE (FTC) <ul><li>Analogue de la cytosine </li></ul><ul><li>Structure similaire à la Lamivudine </li></ul><ul><li>Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH </li></ul><ul><li>Mutations de résistance dans le motif YMDD </li></ul>
  44. 45. Double-blind Open-label all 200 mg QD Off drug EMTRICITABINE Gish R, Hepatology 2002;36:372A 77 HBeAg + and 21 HBeAg -
  45. 46. PegIFN α 2a/b LAM ADV ETV LdT TDF AgHBe + - + - + - + - + + ADN VHB (Log cop/mL) Lau, NEJM, 2005; Janssen, Lancet, 2005; Chang, NEJM, 2006; Gane, J Hepatol, 2006; Marcellin, NEJM, 2003; Lee, hepatology, 2006; Zheng, Hepatology, 2006; Bzowej, Hepatology, 2006; Chang, NEJM, 2006; Marcellin, NELM, 2004; Lai, NEJM, 2006; Hadzyannis, NEJM, 2003; EFFICACITE ANTI-VIRALE
  46. 47. L-FMAU, 1-(2-deoxy-2-fluoro-  -L-arabinofuranosyl)thymine L-FMAU(CLEVUDINE) • Analogue nucléosidique de la pyrimidine • Inhibiteur in vitro puissant du VHB (EC 50 = 0.02 to 0.15  M) • Activité démontrée contre le WHB et le DHBV N NH O H 3 C O O OH OH F
  47. 48. CLEVUDINE -4.00 -3.50 -3.00 -2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0 2 4 6 12 18 24 28 Median Change in HBV DNA (log 10 copies/mL) 10 mg 50 mg 100 mg 200 mg 10 mg Cohort n: 5 3 4 4 4 4 4 50 mg Cohort n: 10 10 10 10 8 10 9 100 mg Cohort n: 10 10 10 10 10 10 10 200 mg Cohort n: 7 7 7 7 7 7 7 Semaines CLV Marcellin et al. Hepatology 2004
  48. 49. MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a. Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D 1 183 349 692 YMDD V173L L180M M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) LAM / FTC ETV T184G S202I M250V ADV A181V N236T LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
  49. 50. Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V). 1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007 S= Sensitive R= Resistant I= Intermediate Tenofovir 6 Adefovir 3 Entecavir 4 Telbivudine 5 Lamivudine 1 S S R R R T184G + S202lI/G * S S R R R I169T + V173L + M250V* I R S S S N236T S R S S I A181 T/V S S I R R L180M + M204V S S R R R M204l S S S S S Wild-type
  50. 51. PEG –  2a Réponse soutenue Perte de l’Ag HBe, ADN VHB < 5.10 5 copies/ml, ALT < N
  51. 52. ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10 cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) -3,8 log 10 cp/ml -5,84 log 10 cp/ml 10 000 cp/ml Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 12 10 8 6 4 2 0 ADN VHB moyen (log 10 cp/ml ) 0 12 24 36 48 60 72 Semaines Traitement Suivi 33 % 29 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe
  52. 53. IMMUNOMODULATEURS Vaccination : ADN VHB (-) Pol et al, 6 injections (M0, M1, M2 puis tous les 3 mois)
  53. 54. VACCIN ADN VHB <ul><li>Étude pilote phase I : 10 patients Ag HBe+ non répondeurs, ALAT ≥ 2 x N </li></ul><ul><li>1mg: préS2+S </li></ul><ul><li>Bonne tolérance, pas d’effet indésirable </li></ul><ul><li>Diminution virémie : ADN-VHB 2 394 ± 4 725 pg/ml 1 483 ± 1 906 pg/ml </li></ul><ul><li>ADN VHB (-): 2 patients </li></ul><ul><li>Anti-Hbe: 2 patients </li></ul>10 patients Ag : HBs+, HBe+ M0 IM M2 IM M4 IM M10 IM Évaluation Mancini-Bourgine et al, Hepatology 2004
  54. 55. RIBAVIRINE <ul><li>Analogue nucléosidique de la purine </li></ul><ul><li>Forme active: ribavirine triphosphate </li></ul><ul><li>Effet anti-viral: </li></ul><ul><ul><li>Réplication virale: faible ( 0,3 Log) </li></ul></ul><ul><ul><li>2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibition de l ’IMPDH </li></ul></ul><ul><ul><li>Réduction de synthèse de GTP </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutations possibles (NS5b) </li></ul></ul>
  55. 56. MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavirine Ribavirine - MP
  56. 57. RIBAVIRINE Mecanismes d’action
  57. 58. HCV Dynamics Mono vs. Combination Therapy 0 2 4 6 8 10 12 14 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV Time
  58. 59. RIBAVIRINE Effets indésirables <ul><li>Anémie hémolytique </li></ul><ul><li>Tératogénicité </li></ul><ul><li>Toux et dyspnee </li></ul><ul><li>Rash et prurit </li></ul><ul><li>Insomnie </li></ul><ul><li>Anorexie </li></ul>Rebetron Package Insert <ul><li>Arret  10 - 20 % </li></ul><ul><li>Réduction de dose  7 - 9 % </li></ul><ul><li>Contraception </li></ul><ul><li>Contre-indications </li></ul>
  59. 60. ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O N O H H O H O N N H 2 N O
  60. 61. VIRAMIDINE: RVS n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 95% CI for difference of Proportion (0.07-0.19) 95% CI for difference of Proportion (0.09-0.21) % de malades
  61. 62. VIRAMIDINE: Anémie n = 646 n = 324 n = 644 n = 318 p < 0,001 p < 0,001 % de malades
  62. 63. VISER1 Exposition à la viramidine RVS (ITT) % de malades Anémie ( < 10 g/dl) % de malades 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy poids (kg) ≥ 23 19-22 ≤ 18 mg/kg 21 117 508 N 49.6 59.4 84.8 Moy poids (kg) ≥ 23 19-22 ≤ 18 mg/kg
  63. 64. TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Lawitz et al, AASLD 2008
  64. 65. Les nouveaux anti-viraux <ul><li>Anti-protéases </li></ul><ul><ul><li>BILN 2061 (Boehringer) </li></ul></ul><ul><ul><li>SCH 503034 (Scherring-Plough) </li></ul></ul><ul><ul><li>Télaprévir ou VX 950 (Vertex) </li></ul></ul><ul><li>Anti-polymérases </li></ul><ul><ul><li>Nucléosidique: R1626 (Roche) </li></ul></ul><ul><ul><li>Non nucléosidique: HCV-796 (Roche) </li></ul></ul><ul><li>Plein d’autres en phase I ou IIa </li></ul>
  65. 66. Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007
  66. 67. Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique* <ul><li>Inhibiteurs peptidomimétiques </li></ul><ul><ul><ul><li>BILN 2061 (Boehringer-Ingelheim) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Telaprevir (VX950, Vertex & Tibotec) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Boceprevir (SCH503034, Schering-Plough) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TMC 435 (Tibotec) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ITMN 191 (Intermune) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BI 201335 (Boehringer) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>MK 7009 (Merck) </li></ul></ul></ul><ul><li>Inhibiteurs de l’interaction NS3/NS4A </li></ul><ul><ul><ul><li>ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead) </li></ul></ul></ul>
  67. 68. HCV Protease Inhibiteur SCH 503034
  68. 69. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up
  69. 70. SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NR: ALAT Dosing Follow-up
  70. 71. SCH 503034 ± PEG-INTRON® 1.5  g/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs
  71. 72. RESULTATS INDIVIDUELS 4 4 5 1 0 10 Peg-Intron + PI 400 mg TID 1 4 2 6 0 12 Peg-Intron + PI 200 mg TID 0 0 2 7 13 22 Peg-Intron alone Negative >3 >2 to 3 >1 to 2 0 to 1 Maximum HCV RNA Reduction (Log10) N Treatment
  72. 73. Telaprevir (VX-950)
  73. 74. PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg <ul><li>Capsule </li></ul><ul><li>Rapidement absorbé </li></ul><ul><ul><li>Tmax ~1-2 hr </li></ul></ul><ul><li>T1/2: 7-15 hr </li></ul><ul><li>Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose </li></ul>
  74. 75. VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC (médiane, Log 10 IU/mL) -5 -6 0.0 -7.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 -5.0 -6.0 Placebo * Reesink et al. DDW. 2005.
  75. 76. VX-950/Peg IFN  -2a Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 IU/mL ) Reesink et al. EASL. 2006 4 6 VX-950/Peg-IFN (n = 8) 1 1 VX-950 (n = 8) 0 0 Peg-IFN (n = 4) ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml
  76. 77. VX-950/PEG IFN 2a/RBV Patients naïfs VHC-1 <ul><li>Aucun rebond observé </li></ul>Vertex Pharmaceuticals Inc. Press release Feb 07 2006 *COBAS Taqman HCV RNA assay, Roche Molecular Diagnostics 2 6 S 1 3 11 S 2 12 12 S 4 9 12 S 3 ARN VHC < 10 UI/ml ARN VHC < 30 UI/ml PEG 2a + RBV + VX-950 (750 mg q8h) n = 12
  77. 78. Alanine (A) Aspartate (D) Arginine (R) A156V/T Sauvage Telaprevir 155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/T Boceprevir Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson. 36 54 Valine (V) Threonine (T) V36A/M T54A T54A A156S/V D168A/V/E A156S/T 170 V170A ITMN-191 Valine (V)
  78. 79. Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique site NNI A site NNI B site NNI C site NNI D
  79. 80. Inhibiteurs de la Polymérase en Développement Clinique* <ul><li>Analogues nucléosidiques </li></ul><ul><ul><ul><li>Valopicitabine (NM283, Idenix & Novartis) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>R1626 (Roche) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>R7128 (Pharmasset & Roche) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BMS-790052 (BMS) </li></ul></ul></ul><ul><li>Inhibiteurs non nucléosidiques </li></ul><ul><ul><ul><li>HCV-796 (ViroPharma & Wyeth) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>GS-9190 (Gilead) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PF-00868554 (Pfizer) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>LDI-133 (Genelabs) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IDX 375 (Idenix) </li></ul></ul></ul><ul><li>Inhibiteurs de la cyclophyline B </li></ul><ul><ul><ul><li>DEBIO-025 </li></ul></ul></ul>*Data publiés ou présentés à des réunions scientifiques
  80. 81. Analogues nucléosidiques
  81. 82. R1626 (Roche) Efficacité antivirale (Roberts et al, AASLD 2006) Placebo 500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j 3000 mg x 2/j 4500 mg x 2/j Traitement Suivi Jours 0 5 10 15 20 25 30 Réduction ARN du VHC -5 -4 -3 -2 -1 0 1 -2,6 log 10 -3,7 log 10 -1,2 log 10
  82. 83. R1626, Essai de Phase IIa (Pockros et al, AASLD 2007)  6  5  4  3  2  1 0 0 1 2 3 4 5 Semaine Réduction ARN du VHC (log 10 UI/ml)  2,4  3,6  4,5  5,2 Double 1500 Double 3000 Triple 1500 Standard
  83. 84. Essais R1626 <ul><li>Neutropénie, anémie, et thrombopénie dépendantes de la dose </li></ul><ul><li>Une varicelle mortelle </li></ul><ul><li>Pas de résistance décrite à ce jour </li></ul><ul><li>Développement compromis , voir interrompu </li></ul>
  84. 85. R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log 1500 mg /j - 2,1 log 750 mg x 2/j - 0,1 log Placebo -2,7 log 1500 mg x 2/j -0,9 log 750 mg /j Reddy et al, AASLD 2007)
  85. 86. R-7128 +PEG-IFN  -2a plus RBV Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log 10 IU/mL) Study day 0 5 10 15 20 25 30 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
  86. 87. R7128 1500mg BID + PEG-IFN  -2a plus RBV 85 30 10 75 20 45 10 10 % Patients with plasma mean HCV RNA <15 IU/mL Semaines 0 1 2 3 4 0 20 40 60 80 100 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID
  87. 88. Inhibiteurs non nucléosidiques
  88. 89. CARACTERISTIQUES <ul><li>Plusieurs cibles identifiées </li></ul><ul><li>La plupart sont des inhibiteurs de l’initiation de la synthèse de l’ARN </li></ul><ul><li>Dépendant du génotype / sous type VHC </li></ul><ul><li>Efficacité peut dépendre aussi du polymorphisme naturel </li></ul><ul><li>Sélection rapide de souches résistantes </li></ul>
  89. 90. HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale (Chandra et al, DDW 2006) - 1 2 5 8 1 1 1 4 1 7 2 0 2 3 2 6 2 9 - 3 - 2 - 1 0 1 P l a c e b o 5 0 m g 1 0 0 m g 2 5 0 m g 5 0 0 m g 1 0 0 0 m g 1 5 0 0 m g Jours Réduction ARN du VHC Traitement Suivi
  90. 91. GS-9190 (Gilead) -2.15 -2.00 -1.85 -1.70 -1.55 -1.40 -1.25 -1.10 -0.95 -0.80 -0.65 -0.50 -0.35 -0.20 -0.05 0.10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) Réduction ARN du VHC Cohorte 1 (40mg) Cohorte 2 (120mg) Placebo Traitement -1,4 log 10 -1,7 log 10 (Jacobson et al., AASLD 2007)
  91. 92. Intérêt de l’association des nouvelles molécules anti VHC dans le système réplicon + + + EASL 2007- Howe AY - Kenilworth, USA, Abstract 432 EASL 2007- Ralston R - Kenilworth, USA, Abstract 793 EASL 2007- McCown M – Palo Alto, USA, Abstract 790 Anti-protéases Anti-Polymérase Effets dans le système réplicon SCH 503034 HCV -796 Anti-viral additif Diminution des résistances SCH 503034 NM 107 Anti-viral additif Diminution des résistances VX-950 R1479 Diminution des résistances au Vx-950 en présence de R1479
  92. 93. NITAZOXANIDE (ALINIA ®) <ul><li>Thiazolide </li></ul><ul><li>Traitement de certaines diarrhées: Cryptosporidiose et Lambliase </li></ul><ul><li>Action sur les voies de signalisation: </li></ul><ul><ul><li>elF2alpha </li></ul></ul><ul><ul><li>Phosphorylation de PKR </li></ul></ul><ul><li>Lead-in phase 4 ou 12 semaines </li></ul><ul><li>RVS ≈ 80% </li></ul><ul><li>Couplage possible aux IP </li></ul>
  93. 94. NITAZOXANIDE (ALINIA ®) Génotype 4 Naif 0,023 N=40 N=28 N=28 Rossignol et al, EASL 2008 *NTZ: 12 sem en induction

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