Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Thabut beneferadic16

458 views

Published on

Thabut beneferadic16

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Thabut beneferadic16

  1. 1. Bénéfices associés à la virosuppression: VHB et VHC DU Hépatites virales 2016 Pr Dominique THABUT Paris, France
  2. 2. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Histoire naturelle de la maladie chronique du foie  Même évolution chez patients VHC et VHB ? Manifestations extra-hépatiques
  3. 3. Plan 1. Bénéfices histologiques 2. Prévention des complications hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée 3. Bénéfice sur les manifestations extra- hépatiques
  4. 4. Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives 1 2 3 54 4 3 2 1 0 –1 –2 Diminution ADN-VHB par rapport à J0 - Médiane log10 Améliorationdel’indexd’activité histologiqueparrapportàJ0-Médiane p<0,000003 r =0,96 3428 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003;37:1309-19 Impact de la diminution de l’ADN-VHB sur l’activité histologique
  5. 5.  Malades avec cirrhose (Score Ishak ≥5) : 28% (96/348) à la période initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 Ténofovir et régression de la fibrose 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P < 0,001 P < 0.001, 6 5 4 3 2 1 0 Score Ishak de fibrose Initial Année 1 Année 5 Malades(%) 28 % 7 %
  6. 6. ΔscoreIshakdefibroseà5ans Ténofovir et régression de la fibrose Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 n=15 n=41 n=14 n=1 n=24 n=1 74% des malades avec score d’Ishak ≥5 avaient une régression de la cirrhose  FDR de « non-régression » en cas de virosuppression: IMC
  7. 7. Before Treatment After Treatment D’Ambrosio et al., Hepatology 2012  Use of Metavir scoring  No correlation with clinical events RVS chez les patients VHC et « régression » de la cirrhose
  8. 8. «Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)» RVS chez les patients VHC et « régression » de la cirrhose ?
  9. 9. Bénéfices histologiques de la virosuppression: messages-clés • La virosuppression prolongée chez les patients VHB et VHC s’accompagne à long terme pour la majorité des malades d’une : • Amélioration de l’activité histologique • Régression de la fibrose • « Régression » de la cirrhose (principalement chez les malades ayant un IMC <25 kg/m2 ?) • Amélioration tests non-invasifs de fibrose • Il persiste des anomalies histologiques même en cas de « régression » de la cirrhose chez les patients VHC avec RVS; études nécessaires chez les patients VHB+
  10. 10. Plan 1. Bénéfices histologiques 2. Prévention des complications hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée 3. Bénéfice sur les manifestations extra- hépatiques
  11. 11. Compensated Cirrhosis Decompensated Cirrhosis OLT Death Development of Cirrhosis Development of Complications Ascites Variceal Bleeding Hepatic Encephalopathy VaricesNO Varices
  12. 12. Impact du traitement par entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du CHC 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20 Décompensation CHC n=17 Taux/an : 2,8% 100 % 86 % Surviesanscomplications(%) Patients à risque 60 Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366  418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans  Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
  13. 13. La RVS chez les patients VHC+ diminue le taux de décompensation hépatique et de CHC  307 Pts F3 ou F4  106 pts avec RVS (Peg-RBV) Survenue de complications (ascite, hémorragie, OLT) Survenue de CHC Cardoso AC et al., J Hepatol 2010  Bénéfice survie sans OLT
  14. 14. Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC Mardi 4 juin - Paris Survie 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 10 20 30 70 Mois depuis randomisation Survieglobale VHB VHC 2 ans 5 ans 99,6 % 97,2 % 86,4 % 96,8 % p = 0,0002 6040 50 Trinchet JC, Paris, EASL 2013 Virémie et risque de complications La cohorte CIRVIR N=1308 N=315  Diminution complications extra-hépatiques  Diminution transmission
  15. 15. Normal Liver Hepatic vein Sinusoid Portal vein Liver Splenic vein Coronary vein Inferior mesenteric vein Superior mesenteric vein
  16. 16. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrhotic liver Portal vein Sinusoidal Portal Hypertension Portal systemic collaterals Splenomegaly
  17. 17. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrhotic liver Portal vein Sinusoidal Portal Hypertension Portal systemic collaterals Splenomegaly Mesure directe 1980
  18. 18. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrhotic liver Portal vein Sinusoidal Portal Hypertension Portal systemic collaterals Splenomegaly Mesure directe 1980 Mesure du Gradient de Pression Hépatique
  19. 19. Occlue LibreBloquée Mesure du Gradient de Pression Hépatique (GPH) GPH = P sus-hépatique bloquée – P sus-hépatique libre P sus-hépatique bloquée = P sinusoïdale P sus-hépatique libre = P VSH ou VCI
  20. 20. Small varices Large varicesNo varices 7-8%/year 7-8%/year Varices Increase in Diameter Progressively Medium-Large Varices
  21. 21. Indications du dépistage endoscopique lors du diagnostic de cirrhose  cACLD= compensated advanced chronic liver disease  FODG de dépistage SAUF si FS<20 kPa et plq > 150000 De Franchis et al., J Hepatol 2015
  22. 22. Le gradient de pression hépatique: FDR de décompensation HVPG ≥ 10 mm Hg HVPG < 10 mm Hg P<0.001 Incidence of clinical decompensation* *Variceal Bleeding or EH or Ascites Ripoll C et al., Gastroenterology 2007  Pas d’études bien faites (VHB et VHC)
  23. 23. Traitement antiviral B et gradient de pression hépatique Manolakopoulos S et al., J Hepatol. 2009;51(3):468-74. • Résultats: Diminution du GPH chez TOUS les patients sauf un qui a développé une résistance à la Lam
  24. 24.  50 malades avec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92% (AADs) AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732 Corrélation entre la réduction du GPSH et celle de l’élastométrie Variation du GPSH • Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg • Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un GPSH initial ≥ 12 mmHg Variationdel’élasticitéhépatique (%) Variation du GPSH (%) r = 0,464, p < 0,01 100 60 20 0 40 80 -20 -40 -60 -80 -100 0-20-40-60-80-100 20 40 60 80 100 p < 0,001 30 20 12 10 6 0 Moyenne avant Avant Suivi Moyenne après GPSH(mmHg) 25 Influence de la guérison virologique sur l’HTP
  25. 25. Influence de l’HTP sur la guérison virologique Mandorfer et al., APT 2015
  26. 26. Virosuppression chez les patients VHB et varices oesophagiennes  Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes  Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral  Progression ou développement chez des malades non virosupprimés (6/7) Lampertico et al., J Hepatol 2015
  27. 27. RVS chez les patients VHC et varices oesophagiennes  Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes  Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral Bruno S et al., Hepatology 2010 Incidence des varices de novo D’Ambrioso R et al., Antivir Ther 2011 Incidence des varices de novo N=272 N=127  Pas d’étude bien faite ds VHB
  28. 28. Rythme des endoscopies de surveillance De Franchis et al., J Hepatol 2015 Baveno VI Pas de varice Petites varices Maladie active* 2 ans 1 an Maladie contrôlée** et absence de co- facteurs§ 3 ans 2 ans
  29. 29.  50 patients avec cirrhose + décompensée  Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques (78% pts avec GPH>12, GPH médian=16) EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68 SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS1 2 Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS 12 Bras 1 n = 25 Bras 2 n = 25 S0 S24 S48 S96S72 Influence de la guérison virologique sur l’HTP
  30. 30. Paramètres cliniques de décompensation Ascite Encéphalopathie hépatique Patients , n SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 Semaine 12 5 8 3 3 Semaine 24 0 7 0 4 49  Amélioration Plq, Albumine Influence de la guérison virologique sur l’HTP EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
  31. 31.  SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 % AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant et après TH : études SOLAR-1 et 2  Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A  Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12 A l’inclusion MELD < 15 (n = 199) Patients(%) 0 10 20 -16 0 -11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13 Aggravation : 26 % 0 0 Amélioration : 56 % <1 2 3 3 8 8 15 17 18 13 7 2 1 <1 1<1 <1<1 32
  32. 32.  77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %)  SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV  RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %) AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95 0 5 10 15 20 25 30 35 1 2 3 4 5 6 7 8 TH TH ScoredeMELD Patients Inclusion S12 post TT Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement 16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration 33 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant TH : quelle amélioration ?  Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)
  33. 33. • Patients VHB+ sous analogues: • La virosuppression prévient la décompensation hépatique • Travaux encore nécessaires sur l’effet de la virosuppression sur l’HTP • Patients VHC+ avec RVS: • La RVS prévient la décompensation hépatique • Diminution de la survenue des VO avec la RVS • Diminution, voire disparition de l’ascite Virosuppression et prévention des complications: messages-clés
  34. 34. Probabilité cumulée d’absence de réponse définie par une diminution du score de CPT ≥3 points P<0.001 Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307 Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416 Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe Résultats:  Survie sans transplantation Probabilité cumulée de survie sans transplantation P=0.009  Proportion de malades transplantés: significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=0.04) Résultats:  Score de CPT
  35. 35. Le Ténofovir et l’Entévavir améliorent la fonction hépatique Liaw et al., Hepatology 2011;53:62-72  Amélioration significative des paramètres de fonction hépatique dans chaque bras TDF (n=45) FTC/TDF (n=45) ETV (n=22) ADNVHB indétectable n (%) 31/44 (70.5) 36/41 (87.8) 16/22 (72.7) Amélioration du score CPT ≥ 2pts n (%) 7/27 (25.9) 12/25 (48) 5/12 (41.7) Aggravation du score CPT ≥ 2pts n (%) 0/43 1/38 (2.6) 0/22 Variations du MELD (SE) -2.0 (-12.3) -2.0 (-18.4) -2.0 (-10.1) Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182  RCT, patients cirrhotiques décompensés (Child 7-12)
  36. 36. Sofosbuvir + ribavirine chez les patients avec cirrhose et hypertension portale • 50 patients avec cirrhose + décompensée • Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques (78% pts avec GPH>12, GPH médian=16) Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS1 2 Observation SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200 mg RVS 12 Bras 1 n = 25 Bras 2 n = 25 S0 S24 S48 S96S72
  37. 37. Paramètres cliniques de décompensation Ascite Encéphalopathie hépatique Patients , n SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 Semaine 12 5 8 3 3 Semaine 24 0 7 0 4 49 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 Sofosbuvir + ribavirine chez les patients avec cirrhose et hypertension portale  Amélioration Plq, Albumine
  38. 38. • Patients VHB+ sous analogues: • Disparition de l’insuffisance hépatique possible • Sorties de liste de TH possibles • Patients VHC+ avec RVS: • Le progrès, c’est maintenant ??? Bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée: messages-clés
  39. 39. Impact de la charge virale sur la survenue du CHC: la cohorte REVEAL Chen CJ et al., JAMA 2006  Etude prospective Taiwanaise, 3653 pts inclus en 1991-92 Pts sans cirrhose, AgHBe-, ALT normales
  40. 40. Impact du traitement par entécavir sur la décompensation hépatique et la survenue du CHC 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois 155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20 Décompensation CHC n=17 Taux/an : 2,8% 100 % 86 % Surviesanscomplications(%) Patients à risque 60 Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366  418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans  Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques  Efficacité chez pts avec cirrhose et à haut risque Hosaka T, et al. Hepatology 2012
  41. 41. 12 Cas de CHC après 5 ans de ténofovir AgHBe- AgHBe+ S206S112 S194 6/6/NA S125 6/3/NA S175 6/6/NA S28 S17 S46 S50 6/6/NA S114 6/6/NA S114 6/6/4 S172 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 4 malades avec cirrhose initiale 3 malades avec cirrhose initiale Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 and Supplementary Appendix. p.19 Survenue de CHC avec les analogues de 2ème génération
  42. 42. La RVS chez les patients VHC+ diminue la survenue du CHC Morgan RL et al., Ann Int Med 2013 Fibrose avancée/cirrhose  Méta-analyse de 30 études, 31528 pts  Valable pour tous stades de fibrose aussi
  43. 43. Prévention de la récidive du CHC après hépatectomie chez les patients VHB sous analogues Wu CY et al. JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14.  Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010  4.569 patients AgHBs + avec résection curatrice d’un CHC  Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension)  Peu de séries sur VHC
  44. 44. • Patients VHB+ sous analogues: • risque de développer un CHC faible et diminué par rapport à un malade non traité • La virosuppression diminue le risque de survenue d’un CHC principalement chez les malades cirrhotiques ou chez ceux ayant un score de risque moyen à élevé • En cas de cirrhose ou de facteur de risque moyen à élevé, le risque de survenue d’un CHC reste important malgré la virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage • La virosuppression diminue le risque de récidive de CHC • Patients VHC+ avec RVS: risque diminué mais non nul, chez patients cirrhotiques ou non Virosuppression et prévention du CHC: messages-clés
  45. 45. Plan 1. Bénéfices histologiques 2. Prévention des complications hépatiques et bénéfices chez les patients ayant une maladie décompensée 3. Bénéfice sur les manifestations extra- hépatiques
  46. 46. La rémission clinique des vascularites liées au VHC est très corrélée à la RVS Zuckerman, J Rheumatol 2000 Naarendorp, J Rheumatol 2001 Cacoub, Arthritis Rheum 2002 Zaja F, Blood 2003 Sansonno D, Blood 2003 Cacoub, Arthritis Rheum 2005 Saadoun, Arthritis Rheum 2007 Guillevin et al., Med Baltimore 2005 Skin Purpura Membrano-proliferative Glomerulonephritis CNS Vasculitis Neuropathy Cryoglobulinemia Vasculitis  Fatigue, diabète …  VHB: PAN, glomérulonéphrites, virosuppression efficace
  47. 47. Autres bénéfices de la virosuppression Noyaux gris centraux  Diminution Choline et Myoinositol chez patients RVS+  Amélioration tests mémoire, orientation spatiale, apprentissage verbal  15 Pts VHC F3-F4 traités, 8RVS+  IRM cérébrale multimodale avec spectro Byrnes V et al., J Hepatol 12
  48. 48.  La virosuppression diminue la survenue des complications hépatiques et améliore la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques  La virosuppression diminue le risque de survenue et de récidive du CHC  La virosuppression diminue les manifestations extra- hépatiques classiques, et certainement d’autres aussi …  La virosuppression est-elle la fin de l’histoire pour l’hépatologue ? Bénéfices de la virosuppression: conclusions
  49. 49. La virosuppression n’est pas la fin de l’histoire pour l ’hépatologue ;)  415 Pts VHC F3-F4 suivis 10 ans  108 pts avec RVS  Régression de la cirrhose: 24/43  15/128 nouveaux cas de cirrhose diminution 5.3% (9/171)  CHC: 4 nouveaux cas chez pts RVS (NASH) Poynard T et al., J Hepatol 13

×