7 févr. 2012

Marqueurs sanguins des lésions hépatiques

Thierry Poynard
+
AP-HP Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière,
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7 févr. 2012

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Gold Standard

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0% False Positive
0% False Negative

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Epidemiologist
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mardi 14 janvier 14

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7 févr. 2012

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Injury
Fibrosis

mardi 14 janvier 14

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7 févr. 2012

Too many subjects at risk of chronic liver disease (1.5 billions)
Serious adverse events of biopsy

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USA FIBROSIS ICEBERG
IN 4 MILLIONS CHRONIC HEPATITIS C AND B
Biopsy: 1% (50 000 /yr)
FibroTest: 1% (50 000 /yr)

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FRANCE FIBROSIS ICEBERG
IN 0.5 MILLION CHRONIC HEPATITIS C AND B
Biopsy: 2% (8 000 /yr)
FibroTest: 10% (50 000/yr)

No-bio...
7 févr. 2012

Fibrosis biomarkers: 23 years history
SJG 2008

n=100

n=1 million

mardi 14 janvier 14
Cirrhosis defined using biopsy or FibroTest score of more than 0.75

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

In Situ

In Serum: FibroTest
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Liver Injury

Total Bilirubin
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Apolipoprotein A1
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7 févr. 2012

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7 févr. 2012

FibroMAX: HCV-HBV-ALD-NAFLD
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FibroTest

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mardi 14 janvier...
Fouad et al Int J Gen Med

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mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

But: savoir répondre à ce QCM:
Parmi les propositions suivantes concernant les performances de la biopsie (2...
7 févr. 2012

Period 1: 1991-2004 Optimistic
Looking for a fibrosis biomarker with accuracy > 90%

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7 févr. 2012

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Injury

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FibroTest OK
FibroScan OK
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7 févr. 2012

Period 2: 2005-2009: Sceptic
Standard statistical methods were inappropriate

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

7 Key methodological issues:
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error 	

	

	

Bedossa 200...
Sampling error:
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7 févr. 2012

Inter-Observers variability:
Biopsy has lower inter-observers concordance for intermediate stages

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7 févr. 2012

Discordances studies: independent endpoints
• 537 prospective cases
• 154 (29%) discordances FibroTest/Biops...
7 févr. 2012

Meta-analysis of prognostic studies in different diseases
7 publications and 21 assessments
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Meta-analysis of the prognostic value of biomarkers vs biopsy
Survival without liver deaths

Only FibroTest has same
progn...
5 years prognostic value in chronic hepatitis B

de Ledinghen APT 2013
mardi 14 janvier 14
5 years prognostic value in chronic hepatitis C

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7 févr. 2012

3/7 key methodological issues not well understood
Biopsy is no more a perfect gold standard
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7 févr. 2012

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7 févr. 2012

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7 févr. 2012

3/7 key methodological issues not well understood
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error...
Using 25 mm liver biopsy a perfect market cannot be validated

Metha J Hepatol 2009

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7 févr. 2012

Exceeding limits of biopsy:
>90% accuracy is impossible for advanced fibrosis

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7 févr. 2012

Misleading presentation using biopsy as Gold-Standard
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7 févr. 2012

3/7 key methodological issues not well understood
Biopsy is no more a perfect gold standard
• Sampling error...
7 févr. 2012

Review of tests by Gebo, Hepatology 2002
« These panels of tests may have the greatest
value in predicting fi...
FibroTest/FibroSure has a Gray Zone

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Biopsy has a Gray Zone

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7 févr. 2012

The gray zone of liver biopsy: 27,864 virtual biopsies
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Fibrosis
(Log)

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7 févr. 2012

The gray zone of liver biopsy: 27,864 virtual biopsies
25 mm Liver Biopsies

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Fibrosis
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Lower gray zone of FibroTest relative to biopsy
Biopsy
n=27,864
Lower gray zone F2vsF1 for FibroTest vs Biopsy
58% lower F...
7 févr. 2012

Biopsy is no more a perfect gold standard
FibroTest and Elastography have similar performance

2006: Approva...
14 janv. 2014

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14 janv. 2014

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High Risk
False Positive Negative
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One Test, One formula
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• Tertiary cent...
7 févr. 2012

Which Fibrometer for patients with Hepatitis C ?
Too many variants = Risk of false positive
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7 févr. 2012

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Biopsy vs Serum marker
Main advantages/disadvantages

Serum Marker

FibroTest

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7 févr. 2012

Period 3: 2010----Welcome in a world without perfect Gold Standard

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7 févr. 2012

Gold Standard

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False Positive
False Negative

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7 févr. 2012

Truth in the
Absence of
Gold Standard

25 mm Biopsy 25%
False Positive
False Negative

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7 févr. 2012

Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in subjects
scoring METAVIR F0 (no fibrosis)...
7 févr. 2012

5-30 mm Biopsy

FibroTest

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Poynard J Hepatol 2011
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7 févr. 2012

Distribution of 1893 subjects according to the 16 possible combinations of
the 4 tests' results: presumed ad...
7 févr. 2012

Performance for Advanced Fibrosis: Sensitivity
FibroTest Se

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7 févr. 2012

Performance for Advanced Fibrosis: Specificity
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7 févr. 2012

Performance for Cirrhosis: Sensitivity
FibroTest Se

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7 févr. 2012

Performance for Cirrhosis: Specificity
FibroTest Sp
100

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Biopsy Sp

100
93

95

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mardi 14 janvier 14
Performances for diagnosis of Cirrhosis (HCV, HBV, NAFLD, ALD)
of FibroTest, and Elastography: Transient M-XL probes and S...
7 févr. 2012

Period 3: 2010----Improving serum biomarker

mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

HCV-GenoFibroTest: Liver injury, Virus Resistance, Host
Genes for treatment Response and Tolerance

Genotype...
7 févr. 2012

Period 3: 2010----Combining serum and imaging biomarkers

mardi 14 janvier 14
mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Elastography
• 11 Published studies
• n=2,260
• Standardized AUROC
• Advanced Fibrosis
• 0.89 (0.84-0.95)

F...
7 févr. 2012

Oliveri WJG 2008

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Pitfalls of Fibroscan

3.1% Failures and Unreliable results 15.8%

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Choice of FibroScan Cutoffs
Castera 2005, Ketanneh 2007
Roulot 2008
For F2: 7.1 or 8.8 kPa ?
Patients: false...
FibroTest

Prevalence

ActiTest
A la Parisienne
Fibrotest
First Line

If not interpretable
Fibroscan

2%

If not interpret...
Elasto-FibroTest

FibroTest

FibroScan

Serum biomarker

Imaging biomarker

mardi 14 janvier 14

Poynard, CRHG 2012
7 févr. 2012

Elasto-FibroTest®
• 1289 patients with CHC and 604 healthy volunteers
• Appropriate methods
• Obuchowski mea...
7 févr. 2012

Elasto-FibroTest®
1289 patients with CHC and 604 healthy volunteers

•For the diagnosis of cirrhosis Elasto-...
7 févr. 2012

Poynard, CRHG 2012
mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Period 4: 2014----Simplifier le quotidien des cliniciens

mardi 14 janvier 14
7 Stages
Presumed by Biomarkers
FibroTest

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F0
F1

0.48

7.1

F2
F3

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9.5

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0.85

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Varices

0.95

50...
Anti-Fibrosis Platform

Consultation
BioChimie

Opérateur BAF

Borne
Salle Attente

L’opérateur du BAF, a
directement accè...
hepatoday.com
mardi 14 janvier 14
hepatoday.com
mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

Epilogue Universitaire
Résultat du QCM

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

1. La biopsie de 25 mm se trompe moins d’une fois sur 4,
pour l’estimation du stade de fibrose : Faux c’est b...
7 févr. 2012

2. La biopsie a une meilleure performance que le FibroTest pour le diagnostic de
fibrose intermédiaire (Stade...
7 févr. 2012

3. Une Aire sous la courbe ROC doit être supéreure a 0.80 pour un test diagnostique
cliniquement interessant...
7 févr. 2012

Epilogue de Recherche Clinique

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

«Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation restoration,
portal inflammation and sinusoida...
7 févr. 2012

mardi 14 janvier 14
7 févr. 2012

mardi 14 janvier 14
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France: 12,000,000 at Risk
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Poynard du 2014 biomarqueurs

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Poynard du 2014 biomarqueurs

  1. 1. 7 févr. 2012 Marqueurs sanguins des lésions hépatiques Thierry Poynard + AP-HP Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, UPMC Liver Center, Université Paris 6, INSERM UMR S 938, Biopredictive France LiverCenter mardi 14 janvier 14
  2. 2. 7 févr. 2012 Biopsy = Gold Standard Biopsy = 0% False Positive 0% False Negative mardi 14 janvier 14
  3. 3. Aixplorer Geno-FibroTest Choice Hepatologist Epidemiologist GP Serum Biomarker mardi 14 janvier 14 Imaging Biomarker
  4. 4. 7 févr. 2012 Nash Viral necrosis Activity Liver Injury Fibrosis mardi 14 janvier 14 Alcohol Ash Steatosis
  5. 5. 7 févr. 2012 Too many subjects at risk of chronic liver disease (1.5 billions) Serious adverse events of biopsy Non-invasive alternatives to biopsy for staging mardi 14 janvier 14
  6. 6. USA FIBROSIS ICEBERG IN 4 MILLIONS CHRONIC HEPATITIS C AND B Biopsy: 1% (50 000 /yr) FibroTest: 1% (50 000 /yr) No-biopsy: 99% 3 Millions Chronic Hepatitis C 1 Million Chronic Hepatitis B  IVS  2004 mardi 14 janvier 14
  7. 7. FRANCE FIBROSIS ICEBERG IN 0.5 MILLION CHRONIC HEPATITIS C AND B Biopsy: 2% (8 000 /yr) FibroTest: 10% (50 000/yr) No-biopsy: 99% 0.5 Million 0.25 Million Chronic Hepatitis C 0.25 Million Chronic Hepatitis B  IVS  2004 mardi 14 janvier 14
  8. 8. 7 févr. 2012 Fibrosis biomarkers: 23 years history SJG 2008 n=100 n=1 million mardi 14 janvier 14
  9. 9. Cirrhosis defined using biopsy or FibroTest score of more than 0.75 mardi 14 janvier 14
  10. 10. 7 févr. 2012 In Situ In Serum: FibroTest Alpha2Macroglobulin Liver Injury Total Bilirubin Gamma GT Apolipoprotein A1 Fibrotic Matrix Activated Stellate Cells Haptoglobin Imbert-Bismut, Lancet 2001 mardi 14 janvier 14
  11. 11. 7 févr. 2012 Rational of FibroTest: • Alpha 2 macroglobulin: key protein for Collagenase metabolism • Apolipoprotein A1 key protein for Collagen trapping • Haptoglobin: key protein for binding Free Hemoglobin oxidant • Total Bilirubin: specific marker of severe late Fibrosis • Gamma Glutamyl Transpeptidase: • No transaminases: sensitive marker of early Fibrosis to prevent inflammatory necrosis confusion (ActiTest) • Proteomic has blindly proved the major diagnostic value of • Apolipoprotein A1, A2M • Haptoglobin Paradis Cell Mol Biol 1996, Paradis Hepatology 1996, Mathurin Hepatology 1996, Imbert Bismut 2001, Langlois 2006, Watanabe 2009, Ho 2010 mardi 14 janvier 14
  12. 12. 7 févr. 2012 FibroMAX: HCV-HBV-ALD-NAFLD NashTest ActiTest AshTest FibroMAX FibroTest SteatoTest 127 mardi 14 janvier 14
  13. 13. Fouad et al Int J Gen Med 13 mardi 14 janvier 14
  14. 14. 7 févr. 2012 But: savoir répondre à ce QCM: Parmi les propositions suivantes concernant les performances de la biopsie (25 mm) pour le diagnostic de fibrose, lesquelles sont vraies ? La biopsie se trompe moins d’une fois sur 4, pour l’estimation du stade de fibrose METAVIR 1. La biopsie a une meilleure performance que le FibroTest pour le diagnostic de fibrose intermédiaire (Stade F2 vs F1) 2. Une Aire sous la courbe ROC doit être supéreure a 0.80 pour un test diagnostique cliniquement interessant 3. 144 mardi 14 janvier 14
  15. 15. 7 févr. 2012 Period 1: 1991-2004 Optimistic Looking for a fibrosis biomarker with accuracy > 90% mardi 14 janvier 14
  16. 16. 7 févr. 2012 Liver Injury Serum biomarker mardi 14 janvier 14 Imaging biomarker
  17. 17. Fibrotic Liver Disease FibroTest OK AUROC >80% F0 F1 «Gray Zone»: Biopsy F2 F3 FibroTest OK FibroScan OK AUROC >80% F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Imbert Bismut 2001, Castera 2005 mardi 14 janvier 14
  18. 18. 7 févr. 2012 Period 2: 2005-2009: Sceptic Standard statistical methods were inappropriate mardi 14 janvier 14
  19. 19. 7 févr. 2012 7 Key methodological issues: Biopsy is no more a perfect gold standard • Sampling error Bedossa 2003 • Inter-observers variability Rousselet 2005 • Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006 • Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011 • Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008 • Exceeding limits of biopsy • Biopsy has a gray zone Metha 2009 Poynard 2012 19 22 mardi 14 janvier 14
  20. 20. Sampling error: AUROCs (F1 vs F2) of Biopsy vs Whole Liver according to length AUROC 15 mm = 0.82 AUROC 25 mm = 0.89 «We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly» Bedossa Hepatology 2003 mardi 14 janvier 14
  21. 21. 7 févr. 2012 Inter-Observers variability: Biopsy has lower inter-observers concordance for intermediate stages F0 F1 F2 F3 F4 0,9000 0,87 0,6750 0,52 0,4500 0,39 0,38 0,35 0,2250 0 Kappa Rousselet, Hepatology 2005 mardi 14 janvier 14
  22. 22. 7 févr. 2012 Discordances studies: independent endpoints • 537 prospective cases • 154 (29%) discordances FibroTest/Biopsy • Error attributable • To FibroTest: 2% • To Biopsy: 18% Poynard Clin Chem 2004, Halfon AJG 2006 22 25 mardi 14 janvier 14
  23. 23. 7 févr. 2012 Meta-analysis of prognostic studies in different diseases 7 publications and 21 assessments FibroTest (5 studies), APRI (5 studies), FIB4 (3 studies) First author, year Disease Biomarker assessed with area under the ROC curve Ngo, 2006 HCV FibroTest, APRI, Biopsy Ngo, 2008 HBV FibroTest, APRI, Biopsy Naveau, 2009 ALD FibroTest, APRI, FIB4, HepaScore, FibroMeter, Biopsy Nunes, 2010 HCV APRI, FIB4 Parkes, 2010 Mixed ELF, Biopsy Vergniol, 2011 HCV FibroTest, APRI, FibroScan, FIB4, Biopsy de Ledinghen, 2013 HBV FibroTest, FibroScan, Biopsy Poynard, Gastroenterol Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  24. 24. Meta-analysis of the prognostic value of biomarkers vs biopsy Survival without liver deaths Only FibroTest has same prognostic value than biopsy Poynard Gastroenterol Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  25. 25. 5 years prognostic value in chronic hepatitis B de Ledinghen APT 2013 mardi 14 janvier 14
  26. 26. 5 years prognostic value in chronic hepatitis C Liver stiffness FibroTest Vergniol Gastroenterology 2011 mardi 14 janvier 14
  27. 27. 7 févr. 2012 3/7 key methodological issues not well understood Biopsy is no more a perfect gold standard • Sampling error Bedossa 2003 • Inter-observers variability Rousselet 2005 • Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006 • Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011 • Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008 • Exceeding limits of biopsy • Biopsy has a gray zone Metha 2009 Poynard 2012 27 29 mardi 14 janvier 14
  28. 28. DANA=Difference between Advanced and non-advanced fibrosis stages Black and White Spectrum Fibrotic Liver Disease F0 DANA=4 FibroTest AUROC=0.98 F1 F2 F3 F4 Obuchowski measure=AUROCs Pair-wise comparison between all stages mardi 14 janvier 14
  29. 29. DANA=Difference between Advanced and non-advanced fibrosis stages Fibrotic Liver Disease F0 Gray Spectrum F1 DANA=1 F2 FibroTest AUROC=0.67 F3 F4 Obuchowski measure=AUROCs Pair-wise comparison between all stages mardi 14 janvier 14
  30. 30. DANA=Difference between Advanced and non-advanced fibrosis stages Fibrotic Liver Disease Standard Spectrum F0 F1 DANA=2.5 F2 F3 FibroTest AUROC=0.85 F4 Obuchowski measure=AUROCs Pair-wise comparison between all stages mardi 14 janvier 14
  31. 31. 7 févr. 2012 Hazardous Tables due to Spectrum Effect (1) Interpretation of AUROC AUROC Score* Biopsy length FibroTest and Spectrum 0.90-1 Excellent 0.80-0.90 Good 25 mm F1 vs F2 F01 vs F234 0.70-0.80 Fair 5 mm F1 vs F2 F0 vs F2 0.60-0.70 Poor 5 mm F0 vs F1 F1 vs F2 0.50-0.60 Fail F0 vs F4 *Sebastiani CCLM 2011, Bedossa Hepatology 2003, Poynard Clin Chem 2007 mardi 14 janvier 14
  32. 32. 7 févr. 2012 Hazardous Tables due to Spectrum Effect (October 2012) Real-time tissue elastography cut-off values by stage in the training set were 2.47 for F1, 2.67 for F2, 3.02 for F3, and 3.36 for F4. Using these cut-off values, the diagnostic accuracy of hepatic fibrosis in the validation set was 82.6%-96.0% in all stages. The area under the receiver operating characteristic curve of elastic ratio better correlated than serum fibrosis markers in both early and advanced fibrosis stages. Conclusion: Real-time tissue elastography is useful in evaluating hepatic fibrosis and PH in patients with NAFLD. (HEPATOLOGY 2012;1271-1278) Ochi Hepatology 2012 mardi 14 janvier 14
  33. 33. 7 févr. 2012 3/7 key methodological issues not well understood Biopsy is no more a perfect gold standard • Sampling error Bedossa 2003 • Inter-observers variability Rousselet 2005 • Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006 • Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011 • Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008 • Exceeding limits of biopsy Metha 2009 • Biopsy has a gray zone Poynard 2012 33 29 mardi 14 janvier 14
  34. 34. Using 25 mm liver biopsy a perfect market cannot be validated Metha J Hepatol 2009 Black shading represents the set of conditions under which the AUROC values exceed what has already been observed mardi 14 janvier 14
  35. 35. 7 févr. 2012 Exceeding limits of biopsy: >90% accuracy is impossible for advanced fibrosis «Comparison of 8 diagnostic algorithms for liver fibrosis in hepatitis C: New algorithms are more precise and entirely non-invasive». Boursier et al, Hepatology 2012 35 35 mardi 14 janvier 14
  36. 36. 7 févr. 2012 Misleading presentation using biopsy as Gold-Standard Mathematically impossible with biopsy as «Gold Standard Boursier Hepatology 2012 mardi 14 janvier 14
  37. 37. 7 févr. 2012 3/7 key methodological issues not well understood Biopsy is no more a perfect gold standard • Sampling error Bedossa 2003 • Inter-observers variability Rousselet 2005 • Discordance studies Poynard 2004, Halfon 2006 • Prognostic studies Ngo 2006, Vergniol 2011 • Spectrum effect Poynard 2007, Lambert 2008 • Exceeding limits of biopsy Metha 2009 • Biopsy has a gray zone Poynard 2012 37 29 mardi 14 janvier 14
  38. 38. 7 févr. 2012 Review of tests by Gebo, Hepatology 2002 « These panels of tests may have the greatest value in predicting fibrosis or cirrhosis » «  Biochemical tests were best at predicting no or minimal fibrosis, or at predicting advanced fibrosis/ cirrhosis, and were poor at predicting intermediate levels of fibrosis » 38 37 mardi 14 janvier 14
  39. 39. FibroTest/FibroSure has a Gray Zone mardi 14 janvier 14
  40. 40. Biopsy has a Gray Zone mardi 14 janvier 14
  41. 41. mardi 14 janvier 14
  42. 42. 7 févr. 2012 Review of fibrosis tests by Nguyen, Hepatology 2011 42 41 mardi 14 janvier 14
  43. 43. 7 févr. 2012 Liver Biopsy Analysis Has a Low Level of Performance for Diagnosis of Intermediate Stages of Fibrosis The gray anatomy of 27,869 virtual biopsies and 6,500 patients Poynard Clin Gastro Hepatol 2012 Poynard, BMC 2005, J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  44. 44. 7 févr. 2012 The gray zone of liver biopsy: 27,864 virtual biopsies 25 mm Liver Biopsies Area Fibrosis (Log) Poynard Clin Gastro Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  45. 45. 7 févr. 2012 The gray zone of liver biopsy: 27,864 virtual biopsies 25 mm Liver Biopsies Area Fibrosis (Log) Poynard Clin Gastro Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  46. 46. Lower gray zone of FibroTest relative to biopsy Biopsy n=27,864 Lower gray zone F2vsF1 for FibroTest vs Biopsy 58% lower F2vsF1 vs F1vsF0 41% lower F2vsF1 vs F4vsF3. Fibrotest n=6500 Poynard Clin Gastro Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  47. 47. 7 févr. 2012 Biopsy is no more a perfect gold standard FibroTest and Elastography have similar performance 2006: Approval Markers French Health Authorities HCV 2011: Guidelines EASL 2011 mardi 14 janvier 14
  48. 48. 14 janv. 2014 Biomarkers' recommendations at least FibroTest-Elastography in Guidelines APASL EASL Canada AASLD CHC yes yes yes no CHB yes yes yes no NAFLD yes yes - no ALD yes no - no Reference All; Liv Int 2009 J Hepatol 2011/ Hepatology CJG 2012/2012 2012/ 2011/ 2012 2009/2004/2003/2010 mardi 14 janvier 14
  49. 49. 14 janv. 2014 Performances for cirrhosis diagnosis FibroTest Fibrosure Transient elastography AUROC 0.86 (0.71-0.92) 0.94 (0.93-0.95) Applicability >95% 80 % Afdhal, JVH Nov 2013 Chou, Ann Int Med 2013 mardi 14 janvier 14
  50. 50. Benefit/Risk must be evaluated for each change in the formula: It takes time for one stable formula: the example of 360,000 FibroTest (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission mardi 14 janvier 14
  51. 51. FibroTest Global Quality Estimates High Risk False Positive Negative 5/954 (0.52%) High Risk False Positive Negative 38/7494 (0.51%) FibroScan (Roulot et al 2008) >7.1 kPa= 12.6%: False Positives ? Poynard BMC Gastro 2011, Roulot J Hepatol 2008 mardi 14 janvier 14 High Risk False Positive Negative 3349/345,695 (0.97%) High Risk False Positive Negative 491/24,872 (1.97%)
  52. 52. One Test, One formula 360,000 FibroTest for Quality Control Risk of False positive/negative of FibroTest • Tertiary center: 1.97% • HIV co-infection: 1.77% • Sub-Saharan origin: 2.61% (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission mardi 14 janvier 14
  53. 53. 7 févr. 2012 Which Fibrometer for patients with Hepatitis C ? Too many variants = Risk of false positive FibroMeter Variant Year Components FM-1G 2005 PLT, PI, AST, A2M, HA, Urea, Age FM-2G V* 2008 + Gender FM-3G 2008 Switch GGT/HA FM-3G+ (CirrhoMeter) 2009 New formula for cirrhosis FM-HICV 2010 AST, A2M, PI CSF-Index 2011 Combined with LSM SF-Index 2011 Combined with LSM C-Index 2011 Combined with LSM *ONLY one ( FM-2G V) is approved by Haute Autorité de Santé PLT: platelet counts, PI prothrombin index, AST aspartate amino transferase, A2M alpha2 macroglobulin, HA hyaluronic acid mardi 14 janvier 14
  54. 54. 7 févr. 2012 mardi 14 janvier 14
  55. 55. 7 févr. 2012 Biopsy vs Serum marker Main advantages/disadvantages Serum Marker FibroTest Less accurate for intermediate stages No grey zone relatively to biopsy Fibrosis only ActiTest/SteatoTest Delays result proprietary tests 1-48h False positive/hemolysis/ inflammation/Gilbert Yes but 0.97% (3349/345695; 0.94-1.00) Nguyen Hepatology, 2011 Poynard BMC Gastro 2011 mardi 14 janvier 14
  56. 56. 7 févr. 2012 Period 3: 2010----Welcome in a world without perfect Gold Standard mardi 14 janvier 14
  57. 57. 7 févr. 2012 Gold Standard 25 mm Biopsy 0% False Positive False Negative mardi 14 janvier 14
  58. 58. 7 févr. 2012 Truth in the Absence of Gold Standard 25 mm Biopsy 25% False Positive False Negative mardi 14 janvier 14
  59. 59. 7 févr. 2012 Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section. Cirrhosis Advanced fibrosis Area of fibrosis >5.3%: 16.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of advanced fibrosis >16.5%: 0.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of cirrhosis. Poynard J Hepatol 2012 mardi 14 janvier 14
  60. 60. 7 févr. 2012 5-30 mm Biopsy FibroTest FibroScan Truth ALT Poynard J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  61. 61. 7 févr. 2012 Distribution of 1893 subjects according to the 16 possible combinations of the 4 tests' results: presumed advanced fibrosis (present=1) or not (=0) 16 combinations of 4 tests results Number of subjects FibroTest LSM ALT Biopsy Observed Expected by model 0 0 0 0 621 615.5 0 0 0 1 186 191.1 1 1 1 276 277.0 ... 1 Poynard, J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  62. 62. 7 févr. 2012 Performance for Advanced Fibrosis: Sensitivity FibroTest Se LSM Se Biopsie Se 100 100 75 50 68 66 48 63 45 25 0 Reference Biopsy Reference Latent Class The standard cutoffs: 0.48 FibroTest, 8.8 kPa Stiffness Poynard, J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  63. 63. 7 févr. 2012 Performance for Advanced Fibrosis: Specificity FibroTest Sp LSM Sp Biopsy Sp 100 100 93 96 89 85 75 67 50 25 0 Reference Biopsy Reference Latent Class The standard cutoffs: 0.48 FibroTest, 8.8 kPa Stiffness Poynard, J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  64. 64. 7 févr. 2012 Performance for Cirrhosis: Sensitivity FibroTest Se LSM Se Biopsie Se 100 100 75 68 65 51 50 41 39 25 0 Reference Biopsy Reference Latent Class The standard cutoffs: 0.74 FibroTest, 14.5 kPa Stiffness Poynard, J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  65. 65. 7 févr. 2012 Performance for Cirrhosis: Specificity FibroTest Sp 100 95 89 LSM Sp Biopsy Sp 100 93 95 87 75 50 25 0 Reference Biopsy Reference Latent Class The standard cutoffs: for cirrhosis 0.74 for FibroTest, and 14.5 kilo-Pascal for stiffness (LSM) Poynard, J Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  66. 66. mardi 14 janvier 14
  67. 67. Performances for diagnosis of Cirrhosis (HCV, HBV, NAFLD, ALD) of FibroTest, and Elastography: Transient M-XL probes and Share Wave SWE Fibrotest 1 TE-M Fibrotest 2 TE-XL FibroTest 3 n = 322 simultaneous reliable tests 99 100% 97 99 99 97 98 75% 61 64 61 54 47 50% 46 25% 0% Specificity Sensitivity Latent Class Model: Best model for FibroTest with TE-XL or SWE (Likelihood ratio test 5.5, 6.9) Poynard, J Hepatol 2013 mardi 14 janvier 14 7 févr. 2012
  68. 68. 7 févr. 2012 Period 3: 2010----Improving serum biomarker mardi 14 janvier 14
  69. 69. mardi 14 janvier 14
  70. 70. 7 févr. 2012 HCV-GenoFibroTest: Liver injury, Virus Resistance, Host Genes for treatment Response and Tolerance Genotype Viral Load IL28B Viral Resistance ActiTest ITPA HCVGenoFibroTest UGT1A1 FibroTest SteatoTest 70 88 mardi 14 janvier 14
  71. 71. 7 févr. 2012 Period 3: 2010----Combining serum and imaging biomarkers mardi 14 janvier 14
  72. 72. mardi 14 janvier 14
  73. 73. 7 févr. 2012 Elastography • 11 Published studies • n=2,260 • Standardized AUROC • Advanced Fibrosis • 0.89 (0.84-0.95) Friedrich Rust et al Gastroenterology 2008, Poynard et al SJG 2008 73 79 mardi 14 janvier 14
  74. 74. 7 févr. 2012 Oliveri WJG 2008 mardi 14 janvier 14
  75. 75. 7 févr. 2012 Pitfalls of Fibroscan 3.1% Failures and Unreliable results 15.8% mardi 14 janvier 14
  76. 76. 7 févr. 2012 Choice of FibroScan Cutoffs Castera 2005, Ketanneh 2007 Roulot 2008 For F2: 7.1 or 8.8 kPa ? Patients: false negatives ? Low negative predictive value F4 0.73 Healthy volunteers: 7.1 kPa 12.6% fals positives ? F2 0.48 For screening 7.1 kPa ? For patients 8.8 kPa ? No rationale for changing cutoff according to liver disease F2 8.8 kPa F4 14.5 kPa Poynard PlosOne 2008 mardi 14 janvier 14
  77. 77. FibroTest Prevalence ActiTest A la Parisienne Fibrotest First Line If not interpretable Fibroscan 2% If not interpretable Biopsy mardi 14 janvier 14 98% <1%
  78. 78. Elasto-FibroTest FibroTest FibroScan Serum biomarker Imaging biomarker mardi 14 janvier 14 Poynard, CRHG 2012
  79. 79. 7 févr. 2012 Elasto-FibroTest® • 1289 patients with CHC and 604 healthy volunteers • Appropriate methods • Obuchowski measures • Methods without Gold Standard Poynard, CRHG 2012 79 66 mardi 14 janvier 14
  80. 80. 7 févr. 2012 Elasto-FibroTest® 1289 patients with CHC and 604 healthy volunteers •For the diagnosis of cirrhosis Elasto-FibroTest has significantly higher performances than FibroTest or Fibroscan alone. •For the diagnosis of advanced fibrosis (F234) no improvement in performance has been observed vs FibroTest alone, when a method without gold standard was used. Poynard, CRHG 2012 80 67 mardi 14 janvier 14
  81. 81. 7 févr. 2012 Poynard, CRHG 2012 mardi 14 janvier 14
  82. 82. 7 févr. 2012 Period 4: 2014----Simplifier le quotidien des cliniciens mardi 14 janvier 14
  83. 83. 7 Stages Presumed by Biomarkers FibroTest TE F0 F1 0.48 7.1 F2 F3 0.74 9.5 F4.1 0.85 20 F4.2 Varices 0.95 50 F4.3 Decompensated Poynard J Hepatol 2014 mardi 14 janvier 14
  84. 84. Anti-Fibrosis Platform Consultation BioChimie Opérateur BAF Borne Salle Attente L’opérateur du BAF, a directement accès à la base pendant le bilan. FibroScan Base BAF Réseau BAF Chercheur BioPredictive (c) BioPredictive 2012 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission mardi 14 janvier 14 AixPlorer Bio Predictive
  85. 85. hepatoday.com mardi 14 janvier 14
  86. 86. hepatoday.com mardi 14 janvier 14
  87. 87. 7 févr. 2012 Epilogue Universitaire Résultat du QCM mardi 14 janvier 14
  88. 88. 7 févr. 2012 1. La biopsie de 25 mm se trompe moins d’une fois sur 4, pour l’estimation du stade de fibrose : Faux c’est bien 25% «We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly» Bedossa, Hepatology 2003 884 mardi 14 janvier 14
  89. 89. 7 févr. 2012 2. La biopsie a une meilleure performance que le FibroTest pour le diagnostic de fibrose intermédiaire (Stade F2 vs F1) : Faux « Liver Biopsy Analysis Has a Low Level of Performance for Diagnosis of Intermediate Stages of Fibrosis» Poynard, CGH 2012 894 mardi 14 janvier 14
  90. 90. 7 févr. 2012 3. Une Aire sous la courbe ROC doit être supéreure a 0.80 pour un test diagnostique cliniquement interessant Faux « AUROC analysis led to discordant results depending on how the fibrosis stages were grouped together. We recommend the Obuchowski measure...» Poynard, Clin Chem 2007, Lambert, Clin Chem 2008 904 mardi 14 janvier 14
  91. 91. 7 févr. 2012 Epilogue de Recherche Clinique mardi 14 janvier 14
  92. 92. 7 févr. 2012 «Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)» mardi 14 janvier 14
  93. 93. 7 févr. 2012 mardi 14 janvier 14
  94. 94. 7 févr. 2012 mardi 14 janvier 14
  95. 95. 7 févr. 2012 mardi 14 janvier 14
  96. 96. 100% France: 12,000,000 at Risk F0 F1 10% F2 F3 5% F4 0.1% Death 15,000/year mardi 14 janvier 14 Biomarker

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