Peron vhavhedu2015

1. Hépatite Virale A
Hépatite virale E
Jean-Marie Péron
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie
Hô pital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE

2. • Hépatite virale A
– Petites épidémies
– Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire
spécifique
– Population à risque
– Vaccination autour du cas index

3. • Hépatite virale A
– Petites épidémies
– Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire
spécifique
– Population à risque
– Vaccination autour du cas index
• Hépatite virale E
– Cas isolés
– Formes autochtones
– Zoonose
– Forme chroniques
– Manifestations neurologiques
– Traitement spécifique

4. 1947
1965
1973
1989
1983
1990
McCallum
Hépatite A
Hépatite B
Identification VHB
Identification VHA
Identification VHE
Identification VHC
Clonage VHE
Balayan
Reyes
Rizzetto 1977 Identification VHD
Houghton
Feinstone
Blumberg

5. Hépatite Virale A
Epidémiologie
Histoire Naturelle
Jean-Marie Péron
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie
Hô pital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE
QuickTime™ et un
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QuickTime™ et un
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6. Mode de transmission
• Les êtres humains sont les seules hôtes naturels
• Virus stable dans l’environnement pendant des mois
– Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min
– Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée
• Voie féco-orale

7. Mode de transmission
• Endémiques dans les pays en voie de développement
• Contacts interpersonnels, consommation d’eau,
d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par
des matières fécales
• Hygiène précaire
• Dans près de la moitié des cas aucune source d’infection
n’est individualisée

8. Mode de transmission
• Contact avec un patient juste avant les signes cliniques
– Excrétion du virus dans les selles maximale pendant 1
à 2 semaines avant le début des symptômes
– Minimale une semaine après le début de l’ictère
• Virémie pendant la phase prodromale
– L’infection peut être transmise par le sang :
transfusion, usage de drogue

9. QuickTime™ et un
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Pays à haute endémicité
Conditions d’hygiène défavorables
Toute la population exposée dans l’enfance
Infections asymptomatiques, séroprévalence 100%
Epidémies rares

10. QuickTime™ et un
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Pays à endémicité moyenne
Conditions d’hygiène en voie d’amélioration
Incidence déclarée plus haute
Petite épidémies possibles

11. QuickTime™ et un
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Pays à faible endémicité
Taux d’infection bas
Epidémies à source communes (aliments)
Adultes, groupes à risque
Séroprévalence < 20% chez les > 50 ans

12. En France
• Prévalence des IgG dirigés contre le VHA
– Situation radicalement transformée dans les pays
occidentaux depuis 30 ans
– La France était un pays endémique au XXème siècle
– 1977 : 50% des recrues de 20 à 25 ans
– 1997 : 20 %

13. En France
• Groupes à risque
– Risque accru d’exposition
– Risques accru de conséquences
défavorables

14. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
1) Voyageurs se rendant en zone endémique
• Incidence 3 cas/1000
• Impossible de se prémunir complètement contre le
risque (boissons, aliments, serviettes, vaisselle,
sanitaires etc..)
• Risque majeur pour les enfants de personnes
originaires de zones d’endémie
• Petites épidémies possibles au retour

15. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
2) Homosexuels masculins
• Epidémies rapportées
• Comportements à risque :
– Fréquentation de lieux de rencontres sexuels
– Partenaires multiples, partenaires anonymes
– Pratiques oro-anales et digito-anales

16. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
3) Usagers de drogue
• Séroprévalence 50%
• Hygiène précaire, échange de seringues
• Contamination des ustensiles utilisés pour préparer
la drogue
• Contamination de la drogue
• Promiscuité sexuelle
• Epidémies rapportées

17. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
4) Expositions professionnelles
• Travailleurs des stations d’épuration et de
canalisation
• Professionnels de santé
– Facteurs de risque:
» Lavage de mains insuffisant
» Consommation d’aliments ou boissons dans les unités
d’hospitalisation
– Respect des précautions standards est efficace contre la
transmission de l’hépatite A au personnel de santé
– Ne devraient pas être considérés comme un groupe à
risque

18. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
4) Expositions professionnelles
• Personnels de crèches
– Contact interpersonnel
– Jouets, surfaces contaminées
– Suroccupation, surcharge de travail, enfants n’ayant pas
acquis la propreté
• Personnel de la branche alimentaire
• Militaires
– Risque surtout lié au voyages en zone d’endémie
– Surpeuplement, conditions d’hygiène insuffisante

19. Mode de transmission : groupes à risque
Risque accru d’exposition
5) Autres
• Personnes vivant en institutions pour handicapés
– Difficulté d’y respecter les précautions
élémentaires d’hygiène
• Hémophiles/transfusés chroniques
– Risque théorique
• Prisonniers

20. Mode de transmission : risques accru de
conséquences défavorables
1) Maladies hépatiques chroniques
– Risque plus élevé de développer une maladie
sévère
– D’autant plus que âge élevé et cirrhose
2) Immunodéficience
– Formes plus prolongées : pas de formes
chroniques
– Traitement du VIH plus compliqué du fait de
l’hépatite A, perturbations de la fonction hépatique,
vomissements

21. En France
• Hépatite aiguë A
– 1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe)
– Déclaration obligatoire depuis 2005
– 1000 cas par an
– 1/3 des cas en septembre -octobre
– Souvent des cas groupés
– 1/2 < 16 ans
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22. Caractéristiques cliniques
• Le virus n’est pas cytopathogène
• Sévérité variable
– Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans
ictère
• Jamais d’hépatite ou de portage chronique
• Incubation de 2 à 6 semaines
• Phase prodromique :
– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule
– Myalgies, arthralgies
– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement

23. Caractéristiques cliniques
• Le virus n’est pas cytopathogène
• Sévérité variable
– Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans ictère
• Jamais d’hépatite ou de portage chronique
• Incubation de 2 à 6 semaines
• Phase prodromique :
– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule
– Myalgies, arthralgies
– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement
Attention au paracétamol !!!

24. Caractéristiques cliniques
• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère
• Hépatomégalie sensible
• Guérison clinique et biologique en 3 semaines
• Rarement anomalies biologiques > 1 an
• L’asthénie peut persister après la disparition des
signes cliniques et biologiques
• Incapacité de travail en moyenne de 27 jours

25. Caractéristiques biologiques
• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les
ALAT
• Elévation des transaminases avant l’élévation de la
bilirubine
• La bilirubine peut augmenter alors que les
transaminases diminuent
• PA normales ou discrètement élevée
• Neutropénie transitoire, lymphocytose

26. Diagnostic
• L’excrétion virale peut avoir disparue quand
le patient présente l’ictère
• Les IgM apparaissent précocement,
persistent 3 mois
– Sensibilité 100%
• Les IgG persistent indéfiniment, immunité
définitive

27. Complications
• Hépatite fulminante : 1 cas sur 1000 des formes
symptomatiques (1% pour l’hépatite B)
– Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite
fulminante : 4% (survie 50%)
– Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite
fulminante : 35% (survie 22%)
J Bernuau
• Mortalité 0,3%
– 1,8% chez les patients > 50 ans

28. Complications
• Forme cholestatique
– Ictère et prurit prolongé
– Persistance des symptômes plusieurs mois à
années
– Guérison complète
• Forme à rechute
– 5 à 10 % des cas
– Augmentation asymptomatique des transaminases
quelques semaines à quelques mois après la
normalisation de la biologie
– Guérison complète

29. Formes extra-hépatiques
• Syndrome de Guillain-Barré
• Pancréatite aiguë
• Cholécystite
• Anémie
• Insuffisance rénale
• Encéphalite

30. Traitement
• Paracétamol CI
• Abstention de boissons alcoolisées
• Transplantation pour les formes fulminantes
• N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si
prise de paracétamol

31. Prévention
• Mesures d’hygiène simples des mains
– Solution hydroalcoolique = lavage savon contenant 4 % de
chlrorexidine > lavage savon simple
Mbithi JN Appl Environ Microbiol 1993 59; 3463
• Isolement en chambre seule, port de gants pour le
personnel non vacciné
• Vaccination autour du cas index
www.sante.gouv.fr

32. Vaccination
• Depuis 1992
• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)
• 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois
– Séroconversion protectrice dans 90% des cas dès la
première dose
– 95% après la deuxième dose
– Durée de protection > 25 ans
• Vaccin non remboursé :
– 25 euros 1 dose
– Sauf patients atteints de mucoviscidose et
d’hépatopathie chronique
– arrêtés du 26 oct 2011 et du 15 fev 2012

33. Indication de la Vaccination
• Jeunes accueillis dans les établissements et services pour l’enfance
et la jeunesse handicapées
• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie (moyenne
et haute)
• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés
• Personnels de traitement des eaux usées
• Personnels de cuisines des restaurations collectives
• Homosexuels masculins
• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie
• Patients atteints de mucoviscidose
Calendrier vaccinale 2012

34. Vaccination autour d’un cas index
• Transmission autour d’un patient atteint d’hépatite A
aiguë est importante et rapide
• Excrétion dans les selles de fortes quantités de virus
plusieurs jours avant l’ictère jusqu’à une à 2 semaines
• Pas d’AMM pour les immunoglobulines en France
• Vaccination des cas index dans un délai n’excédant
pas 8 à 15 jours après le contage
– Facile à réaliser si cas index dans une famille
– Réduit le risque de cas (4,4 % au lieu de 50%)
Victor JC NEJM 2007

35. Vaccination autour d’un cas index
• Sans examen sérologique au préalable et le plus tôt
possible
– Sérologie préalable recommandé uniquement en
cas d’ATCD d’ictère ou de séjour > 1 an en zone
d’endémie
• De toute personne de l’entourage ou vivant sous le
même toit
• Dans un délai maximum de 14 jours
INVS 2009
www.sante.gouv.fr

36. Conclusion : hépatite A
1. Transmission oro-fécale
2. Petites épidémies
3. Groupes à risque
1. Retour d’un pays endémique
2. Homosexuel masculin
3. Professionnels en crêche
4. Pas d’hépatite chronique
5. Prévention :
1. Mesures d’hygiène simple
2. Vaccin +++
6. Traitement : attention au paracétamol

37. Hépatite Virale E
Epidémiologie
Histoire Naturelle
Jean-Marie Péron
Service d’Hépato-Gastro-Entérologie
Hô pital Purpan
et INSERM U858
TOULOUSE

38. L’hépatite E dans le monde
• 1ère cause d’hépatite aiguë virale
• 20 millions d’infections par le VHE/an
• Epidémie New Delhi 1955-56 : 29 000 cas
symptomatiques
WHO. Viral hepatitis. Oct 28, 2010
Indian J Med Res 1957

39. Nombre de cas diagnostiqués par le CNR
VHE France 2002-2011
Années 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Patients testés 209 155 233 327 583 1012 1700 2150 2549 3429
Nbre de cas 13
(6%)
14 20
(9%)
39 38
(7%)
107 180 206
(10%)
232 266
(8%)
Autochtones 70% 21% 80% 51% 63% 91% 88% 89% 93% 94%

40. Epidémiologie : distribution géographique

41. Epidémiologie : modalités de
transmission (génotype 1 et 2)
• Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les
excréments humains :
– 106
à 108
particules virales/g de selles
• Transmission de personne à personne faible : rareté
des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le
VHA)
• Les aliments ont un rô le secondaire : coquillage et
crudités lavées ou « rafraî chies »

42. Epidémiologie : modalités de
transmission (génotype 1 et 2)
• Transmission verticale materno-foetale
– Foetus contaminé par passage transplacentaire
au cours du troisième trimestre
Morbidité et mortalité sévère
pour l’enfant et la mère
Khuroo et al. J Viral Hepat 2009

43. Epidémiologie : modalités de
transmission (hépatite autochtone)
• Zoonose : réservoir animal
– Porcs (séroprévalence de 90% dans
certains élevages)
– Bovins, caprins, ovins, cervidés
– Rats
– Lapins 1. Asymptomatiques
2. Uniquement génotypes 3 et 4

44. Epidémiologie : modalités de
transmission
• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384
– Etude américaine (Caroline du Nord)
– La prévalence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les
ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)
• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371
– Hépatite aiguëE chez 3 patients de la même famille et un ami ayant
mangé du cerf cru
– Mise en évidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf
– Séquences nucléotidiques identiques
• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007
– Hépatite aiguëE chez un patient
– Mise en évidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de
compagnie

45. Modalités de transmission (Pays du Nord)
Saucisses de foie de Toulouse
44% ARN VHE positives
Mansuy EID 2011
Figatelles corses
58% ARN VHE positives
Colson JID 2010
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46. Modalités de transmission (Pays du
Nord)
• Transfusion
– Angleterre
• Oct 2012 à sept 2013
• 25 000 donneurs de sang, sud-est de l’Angleterre
• Mini pools de 24 donneurs
• 1/2848 donneurs virémiques, 71% séronégatifs
• Transfusion de 62 poches contaminées
– 42% d’infections par le VHE
• Facteurs de risque de transmettre le virus :
– Volume transfusé (PFC, plaquettes)
– Présence d’anticorps chez le donneur
– Charge virale VHE
Hewitt PA Lancet 2014

47. Modalités de transmission (Pays du
Nord)
• Transfusion
– Angleterre
1/2848
80 000 -100 000
Patients infectés par le VHE en 1 an

48. Modalités de transmission (Pays du
Nord)
• Transfusion : donneurs virémiques
– Allemagne
• 1/1240
Vollmer T J Clin Microbiol 2012
– Pays-Bas
• 1/1761
Hogema BM Transfusion 2014
– France
• 1/ 2200
Gallian EID 2014

49. Modalités de transmission (Pays du
Nord)
• Transfusion : donneurs virémiques
– France
• 53 234 donneurs
• 1/ 2200 : 0,045% 90 % séronégatifs
• 59% sous-type 3f, 36% sous-type 3c,
• IgG : 23, 6% chez 861 donneurs
Gallian EID 2014

50. Modalités de transmission (Pays du
Nord)
• Transfusion : donneurs virémiques
Gallian EID 2014
QuickTime™ et un
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0,05
0,1
HEV RNA +
0,072%
0,037%
0,049%
0,018%
0,048%
0,041%
Sud Nord H F > 45 < 45 ans
NS

51. Modalités de transmission (Pays du
Nord)
• Transfusion : donneurs virémiques
Gallian EID 2014
QuickTime™ et un
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0,05
0,1
HEV RNA +
0,072%
0,037%
0,049%
0,018%
0,048%
0,041%
Sud Nord H F > 45 < 45 ans
NS

52. Génotypes 1 et 2 :
- grandes épidémies et cas sporadiques,
- pays en voie de développement,
- mode transmission : eau de boisson
- hépatite d’importation
Génotypes 3 et 4 :
- cas sporadiques,
- Pays industrialisés,
- mode de transmission : ingestion de porc
- hépatite autochtone

53. Adulte
Manifestations cliniques : % ?
Incubation de 40 jours
Phase prodromique de 3 à 7 jours
Phase ictérique de 1 à 2 semaines
Asymptomatique
Pas de forme chronique
chez l’immunocompétent
Hépatites sévères et fulminantes
Mortalité de 0,5 à 4% pop générale
Personnes âgées
Cirrhose

54. Adulte
Manifestations cliniques : 1/10 ?
Incubation de 40 jours
Phase prodromique de 3 à 7 jours
Phase ictérique de 1 à 2 semaines
Asymptomatique : 9/10
Pas de forme chronique
chez l’immunocompétent
Hépatites sévères et fulminantes
Mortalité de 0,5 à 4% pop générale
Personnes âgées
Cirrhose
Prévalence IgG Midi Pyrénées: 53%

55. contamination
semaines0 3 4 7 9
IgG anti-VHE
ALAT
VHE dans les selles
VHE dans le foie
VHE dans le sang

56. contamination
semaines0 3 4 7 9
IgG anti-VHE
ALAT
VHE dans les selles
VHE dans le foie
VHE dans le sang
100% à 3 ans
50 % à 14 ans
Chadha MS J Viral Hepat 1999
Khuroo MS Hepatol Intern 2010

57. Excrétion du VHE
• L’ARN du VHE peut être détecté dans les selles dès la
phase ictérique et persiste habituellement 10 jours à 1
mois
• Administration à un volontaire : disparition de la virémie
16 jours après le début de l’ictère
Chauhan A Lancet 1993
• Virémie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais
décrites Nanda SK Gastroenterology 1995

58. Diagnostic virologique
• Diagnostic direct
– Détection du génome viral par « polymerase chain
reaction »
– Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles
– Détection de l’amplification du génome en temps réel,
principalement dans la région ORF2 du génome la plus
conservée.
MeT Y Pro P X Hel RdRp
5’NCR
ORF 2
ORF 3
An
3’NCRCap
28
7124
51475109
ORF 1
189 bp product
Mansuy J Clin Virol 2009

59. Diagnostic virologique
• Diagnostic indirect : détection des anticorps
– Précoces (IgM) :
• Sensibilité : 82 à 90%
• Spécificité : 99,5 à 100%
Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009
– Tardifs (IgG) :
• Sensibilité variable
Mansuy J Clin Microbiol 2004
• Intérêt de la séroconversion

60. Contexte clinique : hépatite aiguë
Sérum + selles
ARN VHE+ sérologie
CNR VHE et J Izopet
PCR +
Hépatite E quel que soit
les profils sérologiquesPCR -
Sérologie IgG/IgM par technique ELISA
IgG +/IgM+ IgG -/IgM+IgG +/IgM- IgG -/IgM-
Autre cause?Immunité
Ancienne ?
Faux positif?
Refaire le
prélèvement
Prélèvement
retardé?

61. Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodéprimé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

62. Hépatite E dans le sud-ouest :
Epidémiologie
Age moyen suivant le sexe
47,85
57,86
54,78
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
F H H+F
Sexe ou origine de contamination
Age
Proportion Homme/Femme
41
21
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Femmes
Hommes
NS
Mansuy J Clin Virol 2009
62 patients consécutifs de 2003 à 2007

63.  Etude anglaise en 2007 : 12%
 Etude américaine en 2011 sur 318 cas : 3%
Dalton HR et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007
Davern TJ et al. Gastroenterology 2011
Peut être prise à tort pour
une hépatite médicamenteuse
Hépatite E : patients âgés et souvent
asymptomatique

64. Hépatite E dans le sud-ouest
Nombre de patients en fonction des génotypes
1 1 3
50
1
4
3
3f
• Génotypes
– 55 déterminations possibles
– Génotype 3
• sous-type 3f +++

65. Hépatite E dans le sud-ouest
Nombre de patients en fonction des génotypes
1 1 3
50
1
4
3
3f
• Génotypes
– 55 déterminations possibles
– Génotype 3
• sous-type 3f +++
Voyage en Inde
Voyage sud-est asiatique
97% de cas autochtones !!!

66. Observatoire de l’ANGH
C Renou Francophones 2008
12
9
1
10
1
2
1
1
2
1 11
1
1
1
5
11
Guyane = 1 cas
85%
(44/52 cas)
15%
(8/52 cas)
Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

67. Comparaison à l’hépatite A
• 23 patients avec une hépatite E comparés à 23
patients avec une hépatite A
• Age des patients (54.4 ± 16.6 x N pour le VHE vs
24.5 ± 16.6 pour le VHA, p < 0.05)
• Origine ethnique (100% d’européens pour le VHE
vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA)
• Ré cent voyage en dehors de l’Europe (13%
dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p<
0.05).
Péron JM, GCB 2006

68. Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodéprimé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

69. Expérience toulousaine : formes fulminantes
Variables Severe form
(encephalopathy)
Mild form
(no
encephalopathy)
Univariate
analysis
(n = 7) (n = 33)
Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 ΝΣ
Σεξ (Μ/Φ) 5/2 25/8 ΝΣ
Αχτιϖε αλχοηολαβυσε
> 4 0γ/δαψ (Ψεσ/νο)
5/2 6/27 π = 0. 04
Χηρονιχ λιϖερδισεασε (Ψεσ/νο) 6/1 4/29 π < 00005
Λενγη οφ ηοσπιταλισατιον (∆αψσ) 21 ± 18 6±6 π < 0. 0005
∆εατη(Ψεσ/νο) 5/2 0/33 π < 0. 0005
Ασπαρτατετρανσαµ ινασε ΑΣΤ∗
(< 35 ΙΥ/Λ)
3181 ± 1512 1833 ± 1498 π = 0. 037
Αλανινε τρανσαµ ινασε ΑΛΤ∗
(< 45 ΙΥ/Λ)
3239 ± 2003 2498 ± 1855 ΝΣ
Αλκαλινε πηοσπηατασε
(100−280 ΙΥ/Λ)
430 ± 217 650 ± 410 ΝΣ
Γ Τ (11-60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053
Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005
Pro thrombin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005
Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002
Mortalité si ECP : 71%
Péron J Viral Hepat 2007

70. Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodéprimé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

71. 1000
500
250
100
23/08/03
28/08/03
01/09/03
25/09/03
22/10/03
18/11/03
24/11/03
18/12/03
26/01/04
05/02/04
11/05/04
25/05/04
28/07/04
29/12/03
0
AST
ALT
G-GT
Autologus
bone marrow
transplantation
IU
02/09/04
Chemotherapy
HEV RNAHEV RNAHEV RNA
HEV RNA
HEV RNAHEV RNA
HEV RNA
negative
Péron JM J Gastroenterol Hepatol 2006
10 mois

72. Patients
• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,
• 33 cas d’hépatite aiguëE (854 transplantations au total)
– Cytolyse hépatique
– PCR VHE + dans le sérum ou les selles
• 27 patients ont un suivi > 6 mois
• Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus
Kamar NEJM 2008

73. Résultats : présentation clinique
• Pas de symptô mes : 17/27 (63%)
• Asthénie, arthralgies, myalgies
• 1 ictère
• Pas de fièvre
• Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic
• Cytolyse 2 X N
• Examen clinique normal
• Echographie hépatique normale

74. Résultats : évolution
• Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6
mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)
• Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une
élévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)
Hépatite aiguë résolutive
Hépatite E chronique

75. Résultats : évolution des paramètres
virologiques
• Hépatite chronique : n = 16
– Tous virémiques > 6 mois
– 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96)
– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés
du foie
– Sérologie anti-VHE
• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)
• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac
chez 43,75% des patients
• Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion

76. Résultats : évolution de l’histologie chez les
patients avec une hépatite chronique
-Augmentation du score de fibrose
- Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)
-3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des
complications de la cirrhose
Kamar Am J Transplant 2008

77. Résultats : évolution de l’histologie chez les
patients avec une hépatite chronique
Gérolami NEJM 2008
Haagsma Liver Transplant 2008
Haagsma Liver Transplant 2009
Pischke Liver Transplantation 2009

78. Hepatitis E virus in solid organs recipients
Kamar et al., Gastroenterology 2011
 Multicenter study: 17 centers in Europe and 1 in USA
 85 solid-organ-transplant patients
 Toulouse (n= 52);
 Groningen (The Netherlands, n=5);
 Montpellier (n= 4);
 Hannover (Germany, n=3);
 Lyon (Edouard Herriot n=3);
 Lille (n=3); Nice (n=2);
 Necker (n=2); Saint Antoine (n=2);
 Pitié Salpétrière (n=2);
 Royal Cornwall Hospital (UK, n=1);
 Sioux Falls (USA, n=1);
 Saint Luc Hospital (Belgium, n=1);
 Limoges ( n=1); Dijon ( n=1);
 Lyon Nord Croix Rousse ( n=1);
 Paul Brousse (n=1).
 Kidney (n= 47);
 Liver (n=26);
 Liver-kidney (n= 2);
 Kidney-pancreas (n=6);
 Islet (n=1);
 Heart (n=2);
 Lung (n=1);

79. Hepatitis E virus in solid organs recipients Predictive
factors for chronic hepatitis
Variables
At diagnosis
OR CI95% P
Platelet count (/mm3)
Cyclosporin A / Tacrolimus
1.02
1.87
1.001–1.1
1.49–1.97
0.04
0.004
Multivariate analysis
Kamar et al., Gastroenterology 2011

80. 29 cleared the virus within the 6
Months after diagnosis:
Acute hepatitis E (34.1%)
85 pts with a FU > 6 months
56 evolved to chronic hepatitis
(> 6 months):
Chronic hepatitis E (65.9%)
18 were cleared of the virus after
immunosuppressant dose reduction
(32.1%)
Kamar et al., Gastroenterology 2011

81. Traitement de l’hépatite E chronique :
ribavirine (3 mois)
Kamar N Gastroenterol 2010
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
66% SVR

82. Original Article
Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in
Transplant Recipients
Nassim Kamar, M.D., Ph.D., Jacques Izopet, Pharm.D., Ph.D., Simona Tripon, M.D.,
Michael Bismuth, M.D., Sophie Hillaire, M.D., Jérôme Dumortier, M.D., Ph.D., Sylvie
Radenne, M.D., Audrey Coilly, M.D., Valérie Garrigue, M.D., Louis D'Alteroche, M.D.,
Matthias Buchler, M.D., Ph.D., Lionel Couzi, M.D., Ph.D., Pascal Lebray, M.D.,
Sebastien Dharancy, M.D., Ph.D., Anne Minello, M.D., Maryvonne Hourmant, M.D.,
Ph.D., Anne-Marie Roque-Afonso, M.D., Ph.D., Florence Abravanel, Pharm.D., Ph.D.,
Stanislas Pol, M.D., Ph.D., Lionel Rostaing, M.D., Ph.D., and Vincent Mallet, M.D.,
Ph.D.
N Engl J Med
Volume 370(12):1111-1120
March 20, 2014

83. • 59 patients
– 37 transplantés rénaux
– 10 transplantés hépatiques
– 5 transplantés cardiaques, 5 pancréas, 2 transplantés pulmonaires
• Début de la ribavirine 9 mois (1-82) après le diagnostic de l’hépatite E
• Dose médiane 600 mg/j (29-1200)
• Durée médiane de traitement 3 mois (1-18)
Original Article
Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in
Transplant Recipients

84. QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
90%
78%

85. 0
2 0 0
4 0 0
6 0 0
8 0 0
1 0 0 0
1 2 0 0
1 4 0 0
T0+8
T0+13 T0+20 T0+28 T0+35 T0+45 T0+52 T0+59 T0+65 T0+72 T0+98
t0+146
T0+205 T0+321 T0+430 T0+706
T0+1105
T e m p s ( T 0 + j o u r s )
Valeurs des transaminases (ui/l)
T G O
T G P
HEV Blood - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - -Allogreffe
J9 J115
IgG : - - - - +
IgM : - - - - +
PCR : + + + + -
Mme D 40 ans
Leucémie aiguë myéloblastique
Hépatite E chez des patients traités pour des
hémopathies malignes
Tavitian J Clin Virol 2010

86. Hépatite E aiguëchez les patients VIH + : USA
• 1985-2009 data des patients infectés par le VIH (Vétérans)
• ALAT > 5N
• Sérums prélevés et congelés lors de l’élévation des transaminases
• Sérologie : IgM , IgG (Diagnostics Systems, Nizhniy Novgorod, Russia)
et PCR VHE
• 4410 patients infectés par le VIH, 458 (10%) avaient une élévation du
taux d’ALAT
• Sérum disponible chez 42%
Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

87. Hépatite E aiguëchez les patients VIH + : USA
• ALAT médiane 440 (322-812), taux de CD4 médian 436 (239-627)
• Taux plasmatique médian HIV RNA 13,581 (762-71, 586)
• 28% des participants étaient sous traitement anti-viral
• L’infection par le HEV était responsable de 4 % des élévations des
transaminases
• Aucune infection chronique
Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

88. Dalton NEJM 2009
- Taux de CD4 < 200
- Sérologie : pas fiable
- Biopsie hépatique : cirrhose
Hépatite E chronique chez le patient
infecté par le VIH
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
HEV PCR + 24 mois

89. Colson J Clin Virol 2009
-CD4 cell count < 200 cells
-Serological testing unreliable
-Liver stiffness 9 kPa (significant fibrosis)
HEV PCR + 12 months
Hépatite E chronique chez le patient infecté par le VIH

90. HEV plasma VL
HEV stool VL
CD4
ALT
July-07
Aug-07
Sept-07
Dec-08
Jan-09
Feb-09
Mar-09
Apr-09
May-09
Jun-09
Jul-09
Aug-09
Sept-09
Oct-09
Nov-09
Dec-09
Jan-10
Feb-10
Mar-10
Apr-10
May-10
Jun-10
Jul-10
Aug-10
Sept-10
Oct-10
Nov-10
Dec-10
Jan-11
1.0E+00
1.0E+01
1.0E+02
1.0E+03
1.0E+04
1.0E+05
1.0E+06
1.0E+07
1.0E+08
0
50
100
150
200
250
300
350
135µg/week Peg α-interferon
135µg/week Peg α-interferon + 1000mg/day Ribavirin
135µg/week Peg α-interferon + 500mg/day Ribavirin
ALT(IU/L)andCD4count(cells/mm3
)
HEVViralLoad(GEq/ml)
Hépatite E et SIDA : traitement d’une forme
chronique
Dalton et al Ann Intern Med 2011

91. Hépatite E et thrombopénie
• 3 patients
• Génotype 3f
• Thrombopénie < 10 000
• Plaquettes normalisées à J12
Fourquet E J Clin Virol 2010

92. Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodéprimé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

93. Hépatite E et formes neurologiques
• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique
• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)
• Complications neurologiques : 5,5%
– 4 cas de polyradiculonévrite inflammatoire
– Une plexoradiculite brachiale bilatérale
– Une encéphalite
– Une ataxie et myopathie des ceintures
Kamar N Emerg Infect Dis 2011

94. Hépatite E et formes neurologiques
• Etude rétrospective française, patients
immunocompétents, 2006-2013
• 14 patients
– 6 mononeuropathies multiples ou
polyneuropathies
– 3 syndromes de Parsonage Turner
– 3 méningoradiculites
– 2 syndromes de Guillain Barré
Perrin et al. JFHOD 2014

95. Hépatite E et formes neurologiques
• Syndrome de Parsonage et Turner
– Royal Cornwall hospital UK, Radboud University
Nijmegen MC, Pays Bas
– 10 % : 5/47 patients
• Syndrome de Guillain Barré
– Royal Cornwall hospital UK, Radboud University
Nijmegen MC, Pays Bas
– 5% : 10/201 patients
Van den Berg B Neurology 2014
Van Eijk JJ Neurology 2014

96. Hépatite E et formes neurologiques
• Mécanisme immunomédié :
– Parsonage et Turner
– Guillain Barré
– Risque de séquelles +++
• Mécanisme direct
– Mononeuropathies
– Méningites
– Pas de séquelles

97. Hépatite E autochtone
• Epidémiologie
• Hépatites fulminantes
• Formes chroniques chez l’immunodéprimé
• Formes neurologiques
• Vaccination, traitement

98. Perspectives : vaccination
QuickTime™ et un
décompresseur
sont requis pour visionner cette image.
- GSK, 3 doses, 0, 1 et 6 mois
- 1794 sujets,
- 898 dans le groupe vacciné
- 896 dans le groupe placébo
- Efficacité de 95,5% Shresta MP NEJM 2007

99. Perspectives : vaccination
- Vaccin GSK abandonné
- Vaccin chinois en production
- Etude randomisée
- 3 doses
- 56302 vaccinés
- 56302 placébo
- Suivi de 12 mois, 15 hépatite E dans le groupe contrôle, 0
dans le groupe vacciné
- Efficacité de 100% (95% CI 72.1-100.0)
- Pas d’EI
Basnyat B Lancet 2011
Zhu F-C Lancet 2010

100. Perspectives :
traitement de l’hépatite aiguë E
• Premier patient,génotype 3
– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,
insuffisance rénale
– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction
rénale pendant 3 mois
– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10,
2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois.
• Deuxième patient, génotype 3
– Cirrhose alcoolique
– Ribavirine 1 g/j pendant la durée de la virémie
– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,
négative à M1
Péron JM J Hepatol 2011

101. Perspectives :
traitement de l’hépatite aiguë E
• Premier patient,génotype 3
– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,
insuffisance rénale
– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction rénale
pendant 3 mois
– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log
supplémentaires à J17, négative à 1 mois.
• Deuxième patient, génotype 3
– Cirrhose alcoolique
– Ribavirine 1 g/j
– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,
négative à M1
Péron JM J Hepatol 2011
Cohorte française
Traitement de l’hépatite aiguë E
Formes graves TP > 50%
Hépatite aiguë sur cirrhose
Hépatite aiguë au cours d’une chimiothérapie

102. Perspectives :
traitement de l’hépatite aiguë E
• 4 patients génotype 1
– Hépatite aiguë E sur cirrhose
– Ribavirine 200 à 600 mg/j
– 12 (3-8 semaines)
Goyal R Antivir ther 2012

103. Conclusion (1)
L’hépatite E en France :
1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3)
2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est
potentiellement grave (formes fulminantes)
3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du
virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les
patients immunodéprimés
4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez
des patients immunodéprimés. Le traitement de référence est
la ribavirine
5. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible
(probable?)

104. Conclusion (2)
Quand devez vous penser à l’hépatite E en France :
1. En première intention devant toute hépatite aiguë
2. Surtout chez un homme > 50 ans
3. En cas de suspicion « d’hépatite
médicamenteuse »
4. En cas de cytolyse associée à des signes
neurologiques
5. Cytolyse même minime chez un patient
immunodéprimé

105. Service d’Hépato-Gastro-Entérologie
Hôpital Purpan
JM Péron
C Bureau
JP Vinel
Service d’Anatomo-Pathologie
Hôpital Purpan
J Selves
Service de Néphrologie et
Transplantation
Hôpital Rangueil
N Kamar
L Rostaing
Laboratoire de Virologie
Hôpital Purpan
JM Mansuy
J Izopet
F Abravanel
VHE hotline : 05 61 77 25 27
Peron.jm@chu-toulouse.fr