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Peron vhavhe du 2012

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Peron vhavhe du 2012

  1. 1. Hépatite Virale A Hépatite virale E Jean-Marie Péron Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE
  2. 2. <ul><li>Hépatite virale A </li></ul><ul><ul><li>Petites épidémies </li></ul></ul><ul><ul><li>Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire spécifique </li></ul></ul><ul><ul><li>Population à risque </li></ul></ul><ul><ul><li>Vaccination autour du cas index </li></ul></ul>
  3. 3. <ul><li>Hépatite virale A </li></ul><ul><ul><li>Petites épidémies </li></ul></ul><ul><ul><li>Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire spécifique </li></ul></ul><ul><ul><li>Population à risque </li></ul></ul><ul><ul><li>Vaccination autour du cas index </li></ul></ul><ul><li>Hépatite virale E </li></ul><ul><ul><li>Cas isolés </li></ul></ul><ul><ul><li>Formes autochtones </li></ul></ul><ul><ul><li>Zoonose </li></ul></ul><ul><ul><li>Forme chroniques </li></ul></ul><ul><ul><li>Manifestations neurologiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Traitement spécifique </li></ul></ul>
  4. 4. 1947 1965 1973 1989 1983 1990 McCallum Hépatite A Hépatite B Identification VHB Identification VHA Identification VHE Identification VHC Clonage VHE Balayan Reyes Rizzetto 1977 Identification VHD Houghton Feinstone Blumberg
  5. 5. Hépatite Virale A Epidémiologie Histoire Naturelle Jean-Marie Péron Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE
  6. 6. Mode de transmission <ul><li>Les êtres humains sont les seules hôtes naturels </li></ul><ul><li>Virus stable dans l’environnement pendant des mois </li></ul><ul><ul><li>Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min </li></ul></ul><ul><ul><li>Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée </li></ul></ul><ul><li>Voie féco-orale </li></ul>
  7. 7. Mode de transmission <ul><li>Endémiques dans les pays en voie de développement </li></ul><ul><li>Contacts interpersonnels, consommation d’eau, d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par des matières fécales </li></ul><ul><li>Hygiène précaire </li></ul><ul><li>Dans près de la moitié des cas aucune source d’infection n’est individualisée </li></ul>
  8. 8. Mode de transmission <ul><li>Contact avec un patient juste avant les signes cliniques </li></ul><ul><ul><li>Excrétion du virus dans les selles maximale pendant 1 à 2 semaines avant le début des sympt ômes </li></ul></ul><ul><ul><li>Minimale une semaine après le début de l’ictère </li></ul></ul><ul><li>Virémie pendant la phase prodromale </li></ul><ul><ul><li>L’infection peut être transmise par le sang : transfusion, usage de drogue </li></ul></ul>
  9. 9. Pays à haute endémicité Conditions d’hygiène défavorables Toute la population exposée dans l’enfance Infections asymptomatiques, séroprévalence 100% Epidémies rares
  10. 10. Pays à endémicité moyenne Conditions d’hygiène en voie d’amélioration Incidence déclarée plus haute Petite épidémies possibles
  11. 11. Pays à faible endémicité Taux d’infection bas Epidémies à source communes (aliments) Adultes, groupes à risque Séroprévalence < 20% chez les > 50 ans
  12. 12. En France <ul><li>Prévalence des IgG dirigés contre le VHA </li></ul><ul><ul><li>Situation radicalement transformée dans les pays occidentaux depuis 30 ans </li></ul></ul><ul><ul><li>La France était un pays endémique au XXème siècle </li></ul></ul><ul><ul><li>1977 : 50% des recrues de 20 à 25 ans </li></ul></ul><ul><ul><li>1997 : 20 % </li></ul></ul>
  13. 13. En France <ul><li>Groupes à risque </li></ul><ul><ul><li>Risque accru d’exposition </li></ul></ul><ul><ul><li>Risques accru de conséquences défavorables </li></ul></ul>
  14. 14. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>1) Voyageurs se rendant en zone endémique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incidence 3 cas/1000 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Impossible de se prémunir complètement contre le risque (boissons, aliments, serviettes, vaisselle, sanitaires etc..) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Risque majeur pour les enfants de personnes originaires de zones d’endémie </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Petites épidémies possibles au retour </li></ul></ul></ul>
  15. 15. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>2) Homosexuels masculins </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Epidémies rapportées </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Comportements à risque : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Fréquentation de lieux de rencontres sexuels </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Partenaires multiples, partenaires anonymes </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Pratiques oro-anales et digito-anales </li></ul></ul></ul></ul>
  16. 16. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>3) Usagers de drogue </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Séroprévalence 50% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hygiène précaire, échange de seringues </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contamination des ustensiles utilisés pour préparer la drogue </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contaminantion de la drogue </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Promiscuité sexuelle </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Epidémies rapportées </li></ul></ul></ul>
  17. 17. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>4) Expositions professionnelles </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Travailleurs des stations d’épuration et de canalisation </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Professionnels de santé </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Facteurs de risque: </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Lavage de mains insuffisant </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Consommation d’aliments ou boissons dans les unités d’hospitalisation </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Respect des précautions standards est efficace contre la transmission de l’hépatite A au personnel de santé </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ne devraient pas être considérés comme un groupe à risque </li></ul></ul></ul></ul>
  18. 18. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>4) Expositions professionnelles </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Personnels de crèches </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Contact interpersonnel </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Jouets, surfaces contaminées </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Suroccupation, surcharge de travail, enfants n’ayant pas acquis la propreté </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Personnel de la branche alimentaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Militaires </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Risque surtout lié au voyages en zone d’endémie </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Surpeuplement, conditions d’hygiène insuffisante </li></ul></ul></ul></ul>
  19. 19. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>5) Autres </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Personnes vivant en institutions pour handicapés </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Difficulté d’y respecter les précautions élémentaires d’hygiène </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hémophiles/transfusés chroniques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Risque théorique </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prisonniers </li></ul></ul></ul>
  20. 20. Mode de transmission : groupes à risque Risque accru d’exposition <ul><ul><li>5) Autres </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Empreintes digitales dans les aéroports Jacobs J J Travel Med 2008 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lavage de main après avoir été aux toilettes : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>37% à 61% </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>8% avec du savon </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>2% > 10 sec Drankiewicz D Am J Infect Control 2003 Guinan ME Am J Infect Conytrol 1997 </li></ul></ul></ul></ul>
  21. 21. Mode de transmission : risques accru de conséquences défavorables <ul><ul><li>Maladies hépatiques chroniques </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Risque plus élevé de développer une maladie sévère </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>D’autant plus que âge élevé et cirrhose </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Immunodéficience </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Formes plus prolongées : pas de formes chroniques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Traitement du VIH plus compliqué du fait de l’hépatite A, perturbations de la fonction hépatique, vomissements </li></ul></ul></ul>
  22. 22. En France <ul><li>Hépatite aigu ë A </li></ul><ul><ul><li>1/4 des hépatites virales aigu ës (US, Europe) </li></ul></ul><ul><ul><li>Déclaration obligatoire depuis 2005 </li></ul></ul><ul><ul><li>1000 cas par ans </li></ul></ul><ul><ul><li>1/3 des cas en septembre -octobre </li></ul></ul><ul><ul><li>Souvent des cas groupés </li></ul></ul><ul><ul><li>1/2 < 16 ans </li></ul></ul>
  23. 23. Caractéristiques cliniques <ul><li>Le virus n’est pas cytopathogène </li></ul><ul><li>Sévérité variable </li></ul><ul><ul><li>Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans ictère </li></ul></ul><ul><li>Jamais d’hépatite ou de portage chronique </li></ul><ul><li>Incubation de 2 à 6 semaines </li></ul><ul><li>Phase prodromique : </li></ul><ul><ul><li>Asthénie, malaise, céphalées, fébricule </li></ul></ul><ul><ul><li>Myalgies, arthralgies </li></ul></ul><ul><ul><li>Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement </li></ul></ul>
  24. 24. Caractéristiques cliniques <ul><li>Douleurs de l’hypochondre droit, ictère </li></ul><ul><li>Hépatomégalie sensible </li></ul><ul><li>Guérison clinique et biologique en 3 semaines </li></ul><ul><li>Rarement anomalies biologiques > 1 an </li></ul><ul><li>L’asthénie peut persister après la disparition des signes cliniques et biologiques </li></ul><ul><li>Incapacité de travail en moyenne de 27 jours </li></ul>
  25. 25. Caractéristiques biologiques <ul><li>Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les ALAT </li></ul><ul><li>Elévation des transaminases avant l’élévation de la bilirubine </li></ul><ul><li>La bilirubine peut augmenter alors que les transaminases diminuent </li></ul><ul><li>PA normales ou discrètement élevée </li></ul><ul><li>Neutropénie transitoire, lymphocytose </li></ul>
  26. 26. Diagnostic <ul><li>L’excrétion virale peut avoir disparue quand le patient présente l’ictère </li></ul><ul><li>Les IgM apparaissent précocement, persistent 3 mois </li></ul><ul><ul><li>Sensibilité 100% </li></ul></ul><ul><li>Les IgG persistent indéfiniment, immunité définitive </li></ul>
  27. 27. Complications <ul><li>Hépatite fulminante : 1 cas sur 1000 des formes symptomatiques (1% pour l’hépatite B) </li></ul><ul><ul><li>Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite fulminante : 4% (survie 50%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite fulminante : 35% (survie 22%) </li></ul></ul><ul><ul><li>J Bernuau </li></ul></ul><ul><li>Mortalité 0,3% </li></ul><ul><ul><li>1,8% chez les patients > 50 ans </li></ul></ul>
  28. 28. Complications <ul><li>Forme cholestatique </li></ul><ul><ul><li>Ictère et prurit prolongé </li></ul></ul><ul><ul><li>Persistance des sympt ômes plusieurs mois à années </li></ul></ul><ul><ul><li>Guérison complète </li></ul></ul><ul><li>Forme à rechute </li></ul><ul><ul><li>5 à 10 % des cas </li></ul></ul><ul><ul><li>Augmentation asymptomatique des transaminases quelques semaines à quelques mois après la normalisation de la biologie </li></ul></ul><ul><ul><li>Guérison complète </li></ul></ul>
  29. 29. Formes extra-hépatiques <ul><li>Syndrome de Guillain-Barré </li></ul><ul><li>Pancréatite aigu ë </li></ul><ul><li>Cholécysite </li></ul><ul><li>Anémie </li></ul><ul><li>Insuffisance rénale </li></ul><ul><li>Encéphalite </li></ul>
  30. 30. Traitement <ul><li>Paracétamol CI </li></ul><ul><li>Abstention de boissons alcoolisées </li></ul><ul><li>Transplantation pour les formes fulminantes </li></ul><ul><li>N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si prise de paracétamol </li></ul>
  31. 31. Prévention <ul><li>Lavage des mains </li></ul><ul><li>Mesures d’hygiène simples </li></ul><ul><li>Isolement en chambre seule, port de gants pour le personnel non vacciné </li></ul><ul><li>Vaccination autour du cas index </li></ul>
  32. 32. Vaccination <ul><li>Depuis 1992 </li></ul><ul><li>Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK) </li></ul><ul><li>2 injections IM séparées de 6 à 12 mois </li></ul><ul><ul><li>Séroconversion protectrice dans 90% des cas dès la première dose </li></ul></ul><ul><ul><li>95% après la deuxième dose </li></ul></ul><ul><ul><li>Durée de protection > 25 ans </li></ul></ul><ul><li>Vaccin non remboursé </li></ul>
  33. 33. Indication de la Vaccination <ul><li>Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie </li></ul><ul><li>Personnels des crèches , établissements d’enfants handicapés </li></ul><ul><li>Personnels de traitement des eaux usées </li></ul><ul><li>Personnels de cuisines des restaurations collectives </li></ul><ul><li>Homosexuels masculins </li></ul><ul><li>Patients porteurs d’une maladie chronique du foie </li></ul>Calendrier vaccinale 2008
  34. 34. Indication de la Vaccination <ul><li>Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie </li></ul><ul><li>Personnels des crèches , établissements d’enfants handicapés </li></ul><ul><li>Personnels de traitement des eaux usées </li></ul><ul><li>Personnels de cuisines des restaurations collectives </li></ul><ul><li>Homosexuels masculins </li></ul><ul><li>Patients porteurs d’une maladie chronique du foie </li></ul>Calendrier vaccinale 2008
  35. 35. Indication de la Vaccination <ul><li>Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie </li></ul><ul><li>Personnels des crèches , établissements d’enfants handicapés </li></ul><ul><li>Personnels de traitement des eaux usées </li></ul><ul><li>Personnels de cuisines des restaurations collectives </li></ul><ul><li>Homosexuels masculins </li></ul><ul><li>Patients porteurs d’une maladie chronique du foie </li></ul>Calendrier vaccinale 2008 <ul><li>Toxicomanes par voie intra-veineuse </li></ul><ul><li>Professions de santés </li></ul><ul><li>Hémophiles ? </li></ul>
  36. 36. Vaccination autour d’un cas index <ul><li>Transmission autour d’un patient atteint d’hépatite A aigu ë est importante et rapide </li></ul><ul><li>Excrétion dans les selles de fortes quantités de virus plusieurs jours avant l’ictère jusqu’à une à 2 semaines </li></ul><ul><li>Pas d’AMM pour les immunoglobulines en France </li></ul><ul><li>Vaccination des cas index dans un délai n’excédant pas 8 à 15 jours après le contage </li></ul><ul><ul><li>Facile à réaliser si cas index dans une famille </li></ul></ul><ul><ul><li>Réduit le risque de cas (4,4 % au lieu de 50%) Victor JC NEJM 2007 </li></ul></ul><ul><li>Sérologie préalable pas indispensable mais recommandé? </li></ul>
  37. 37. Hépatite Virale E Epidémiologie Histoire Naturelle Jean-Marie Péron Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital Purpan et INSERM U858 TOULOUSE
  38. 38. L’hépatite E dans le monde <ul><li>1ère cause d’hépatite aigu ë virale </li></ul><ul><li>1/3 de la population mondiale </li></ul>WHO. Viral hepatitis. Oct 28, 2010
  39. 39. Epidémiologie : distribution géographique
  40. 40. <ul><li>Génotypes 1 et 2 : </li></ul><ul><li>grandes épidémies et cas sporadiques, </li></ul><ul><li>pays en voie de développement, </li></ul><ul><li>hépatite d’importation </li></ul><ul><li>Génotypes 3 et 4 : </li></ul><ul><li>cas sporadiques, </li></ul><ul><li>Pays industrialisés, </li></ul><ul><li>hépatite autocht one </li></ul>
  41. 41. Epidémiologie : modalités de transmission <ul><li>Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains </li></ul><ul><ul><li>10 6 à 10 8 particules virales/g de selles </li></ul></ul><ul><li>Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA) </li></ul><ul><li>Les aliments ont un rôle secondaire : coquillage et crudités lavées ou « rafraîchies » </li></ul>
  42. 42. Epidémiologie : modalités de transmission <ul><li>Transmission verticale materno-foetale </li></ul><ul><ul><li>Foetus contaminé par passage transplacentaire au cours du troisième trimestre </li></ul></ul>Morbidité et mortalité sévère pour l’enfant et la mère Khuroo et al. J Viral Hepat 2009
  43. 43. Epidémiologie : modalités de transmission (hépatite autochtone) <ul><li>Zoonose : réservoir animal </li></ul><ul><ul><li>Porcs (séroprévalence de 90% dans certains élevages) </li></ul></ul><ul><ul><li>Bovins, caprins, ovins, cervidés </li></ul></ul><ul><ul><li>Rats </li></ul></ul><ul><ul><li>Lapins </li></ul></ul><ul><li>Asymptomatiques </li></ul><ul><li>Uniquement génotypes 3 et 4 </li></ul>
  44. 44. Epidémiologie : modalités de transmission <ul><li>Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384 </li></ul><ul><ul><li>Etude américaine (Caroline du Nord) </li></ul></ul><ul><ul><li>La prévalence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les ouvriers en contact avec des porcs ( 10,9% vs 2,4%) </li></ul></ul><ul><li>Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371 </li></ul><ul><ul><li>Hépatite aiguë E chez 3 patients de la même famille et un ami ayant mangé du cerf cru </li></ul></ul><ul><ul><li>Mise en évidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf </li></ul></ul><ul><ul><li>Séquences nucléotidiques identiques </li></ul></ul><ul><li>Renou et al. Emerg Infect Dis 2007 </li></ul><ul><ul><li>Hépatite aigu ë E chez un patient </li></ul></ul><ul><ul><li>Mise en évidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de compagnie </li></ul></ul>
  45. 45. Epidémiologie : modalités de transmission <ul><li>Colson P et al. J Infect Dis 2010 </li></ul><ul><ul><li>Ingestion de figatelli </li></ul></ul><ul><li>Bouquet J et al. Emerg Infect Dis 2011 ; 11 : 2018. </li></ul><ul><ul><li>Analyse phylogénétique </li></ul></ul><ul><ul><li>106 patients français atteints d’hépatite E sur 18 mois </li></ul></ul><ul><ul><li>43 foies de porcs provenant d’abattoirs </li></ul></ul><ul><ul><li>Proportions </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>73,8 % de sous types 3f </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>13,4 % de sous types 3c </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>4,7 % de sous types 3e </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>> 99% de similarité entre certaines séquences virales provenant des porcs et retrouvées chez les patients </li></ul></ul>Identique porc/humains
  46. 46. <ul><li>Génotypes 1 et 2 : </li></ul><ul><li>grandes épidémies et cas sporadiques, </li></ul><ul><li>pays en voie de développement, </li></ul><ul><li>mode transmission : eau de boisson </li></ul><ul><li>hépatite d’importation </li></ul><ul><li>Génotypes 3 et 4 : </li></ul><ul><li>cas sporadiques, </li></ul><ul><li>Pays industrialisés, </li></ul><ul><li>mode de transmission : ingestion de porc </li></ul><ul><li>hépatite autocht one </li></ul>
  47. 47. Adolescents et adultes jeunes Manifestations cliniques : 1/3 Incubation de 40 jours Phase prodromique de 3 à 7 jours Phase ictérique de 1 à 2 semaines Asymptomatique : 2/3 Pas de formes chroniques Hépatites sévères et fulminantes Mortalité de 0,5 à 4% pop générale 10 à 42% femmes enceintes Hépatite E d’importation Génotypes 1, 2
  48. 48. contamination semaines 0 3 4 7 9 IgG anti-VHE ALAT VHE dans les selles VHE dans le foie VHE dans le sang
  49. 49. Excrétion du VHE <ul><li>L’ARN du VHE peut être détecté dans les selles dès la phase ictérique et persiste habituellement 10 jours à 1 mois </li></ul><ul><li>Administration à un volontaire : disparition de la virémie 16 jours après le début de l’ictère Chauhan A Lancet 1993 </li></ul><ul><li>Virémie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais décrites Nanda SK Gastroenterology 1995 </li></ul>
  50. 50. Diagnostic virologique <ul><li>Diagnostic direct </li></ul><ul><ul><li>Détection du génome viral par « polymerase chain reaction » </li></ul></ul><ul><ul><li>Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles </li></ul></ul><ul><ul><li>Détection de l’amplification du génome en temps réel, principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée. </li></ul></ul>Mansuy J Clin Virol 2009 MeT Y Pro P X Hel RdRp 5’NCR ORF 2 ORF 3 An 3’NCR Cap 28 7124 5147 5109 ORF 1 189 bp product
  51. 51. Diagnostic virologique <ul><li>Diagnostic direct : détection des antigènes </li></ul><ul><ul><li>Kit ELISA : un peu plus précoce que Ac </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas utilisé en routine </li></ul></ul><ul><li>Diagnostic indirect : détection des anticorps </li></ul><ul><ul><li>Précoces (IgM) : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sensibilité : 82 à 90% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Spécificité : 99,5 à 100% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Tardifs (IgG) : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sensibilité variable </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mansuy J Clin Microbiol 2004 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Intér êt de la séroconversion </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>IgA : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pas utilisé en routine peu sensibles pour génotype 3 </li></ul></ul></ul>
  52. 52. Contexte clinique : hépatite aigu ë Sérum + selles ARN VHE+ sérologie CNR VHE et J Izopet PCR + Hépatite E quel que soit les profils sérologiques PCR - Sérologie IgG/IgM par technique ELISA IgG +/IgM+ IgG -/IgM+ IgG +/IgM- IgG -/IgM- Autre cause? Immunité Ancienne ? Faux positif Refaire le prélèvement Faux positif ? Prélèvement retardé?
  53. 53. Hépatite E autochtone <ul><li>Epidémiologie </li></ul><ul><li>Hépatites fulminantes </li></ul><ul><li>Formes chroniques chez l’immunodéprimé </li></ul><ul><li>Formes neurologiques </li></ul><ul><li>Vaccination, traitement </li></ul>
  54. 54. Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie NS Mansuy J Clin Virol 2009 62 patients consécutifs de 2003 à 2007
  55. 55. Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie <ul><li>Transmission </li></ul><ul><ul><li>Consommation de boissons ou d’aliments particuliers : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>1 cas : consommation régulière d’eau d’une rivière </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>3 cas : consommation de gibier/sanglier </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Contact directs ou indirects avec animaux (6 cas) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>4 cas : contacts directs réguliers (Chevaux, lapins, chiens, chats) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>1 cas : nettoyage de poulailler </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>1 cas : contacts réguliers avec du fumier </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Voyages (hors Europe) : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>2 cas : Inde, Sud-Est asiatique </li></ul></ul></ul>97% de cas autochtones !!!
  56. 56. Hépatite E dans le sud-ouest <ul><li>Génotypes </li></ul><ul><ul><li>55 déterminations possibles </li></ul></ul><ul><ul><li>Génotype 3 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>sous-type 3f +++ </li></ul></ul></ul>
  57. 57. Hépatite E dans le sud-ouest <ul><li>Génotypes </li></ul><ul><ul><li>55 déterminations possibles </li></ul></ul><ul><ul><li>Génotype 3 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>sous-type 3f +++ </li></ul></ul></ul>Voyage en Inde Voyage sud-est asiatique
  58. 58. Prévalence des IgG anti-VHE dans notre région <ul><li>Chez les donneurs de sang </li></ul><ul><ul><li>Prévalence de 16,64 % </li></ul></ul><ul><li>Mansuy JM J Med Virol 2008 </li></ul><ul><li>Chez les transplantés </li></ul><ul><ul><li>Prévalence de 13,5 % </li></ul></ul><ul><ul><li>14,5% chez les patients transplantés du rein </li></ul></ul><ul><ul><li>10,4% chez les patients transplantés du foie </li></ul></ul><ul><li>Chez les patients avec cirrhose </li></ul><ul><ul><li>Prévalence de 20 % </li></ul></ul>
  59. 59. Observatoire de l’ANGH C Renou Francophones 2008 12 9 1 10 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 1 5 1 1 Guyane = 1 cas 85% (44/52 cas) 15% (8/52 cas) Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008
  60. 60. Comparaison à l’hépatite A <ul><li>23 patients avec une hépatite E comparés à 23 patients avec une hépatite A </li></ul><ul><li>Age des patients ( 54.4  16.6 x N pour le VHE vs 24.5  16.6 pour le VHA, p < 0.05) </li></ul><ul><li>Origine ethnique (100% d’européens pour le VHE vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA) </li></ul><ul><li>Récent voyage en dehors de l’Europe ( 13% dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p< 0.05). </li></ul>Péron JM, GCB 2006
  61. 61. Anatomo-Pathologie <ul><li>Forme cholestatique : 60% </li></ul><ul><ul><li>Cholangite et prolifération cholangiolaire </li></ul></ul><ul><ul><li>Infiltrat polymorphe des espaces portes et des lobules </li></ul></ul><ul><li>Forme classique : 40% </li></ul><ul><ul><li>Nécrose hépatocytaire focale, ballonisation </li></ul></ul><ul><ul><li>Corps acidophiles, infiltrat inflammatoire lobulaire et portal </li></ul></ul>Péron JM Virchows Archiv 2007
  62. 62. Hépatite E autochtone <ul><li>Epidémiologie </li></ul><ul><li>Hépatites fulminantes </li></ul><ul><li>Formes chroniques chez l’immunodéprimé </li></ul><ul><li>Formes neurologiques </li></ul><ul><li>Vaccination, traitement </li></ul>
  63. 63. Expérience toulousaine : formes fulminantes Mortalité si ECP : 71% Péron J Viral Hepat 2007
  64. 64. Hépatite aigu ë E au cours des hépatopathies chroniques <ul><li>Jan 2008 à dec 2010 </li></ul><ul><li>Région toulousaine </li></ul><ul><li>35 cas d’hépatite E </li></ul><ul><li>Patients immunocompétents </li></ul>Péron JM et al J Hepatol 2011
  65. 65. Hépatite aigu ë E au cours des hépatopathies chroniques <ul><li>Jan 2008 à dec 2010 </li></ul><ul><li>Région toulousaine </li></ul><ul><li>35 cas d’hépatite E </li></ul><ul><li>Patients immunocompétents </li></ul>8 cas de cirrhose et 1 fibrose sévère (25%) Péron JM et al J Hepatol 2011
  66. 66. Hépatite aigu ë E au cours des hépatopathies chroniques <ul><li>9 cas d’hépatopathie chronique </li></ul><ul><li>7 hommes </li></ul><ul><li>Age médian 47 ans (36-79) </li></ul><ul><li>Tous autochtones </li></ul><ul><li>Génotypes : 3f 3 patients, 3c 1 patient </li></ul><ul><li>Ascite chez 4 patients, ECP chez 2 patients </li></ul><ul><li>Bilirubine médiane 127  mol/l (29,6-704,4) </li></ul><ul><li>3 patients DCD (33%) </li></ul>Péron JM et al J Hepatol 2011
  67. 67. Hépatite E autochtone <ul><li>Epidémiologie </li></ul><ul><li>Hépatites fulminantes </li></ul><ul><li>Formes chroniques chez l’immunodéprimé </li></ul><ul><li>Formes neurologiques </li></ul><ul><li>Vaccination, traitement </li></ul>
  68. 68. 1000 500 250 100 23/08/03 28/08/03 01/09/03 25/09/03 22/10/03 18/11/03 24/11/03 18/12/03 26/01/04 05/02/04 11/05/04 25/05/04 28/07/04 29/12/03 0 AST ALT G-GT Autologus bone marrow transplantation IU 02/09/04 Chemotherapy HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA HEV RNA negative Péron JM J Gastroenterol Hepatol 2006 10 mois
  69. 69. Patients <ul><li>Entre 01/01/2004 et 31/12/2008, </li></ul><ul><li>33 cas d’hépatite aigu ë E (854 transplantations au total) </li></ul><ul><ul><li>Cytolyse hépatique </li></ul></ul><ul><ul><li>PCR VHE + dans le sérum ou les selles </li></ul></ul><ul><li>27 patients ont un suivi > 6 mois </li></ul><ul><li>Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus </li></ul>Kamar NEJM 2008
  70. 70. Résultats : présentation clinique <ul><li>Pas de sympt ômes : 17/27 (63%) </li></ul><ul><li>Asthénie, arthralgies, myalgies </li></ul><ul><li>1 ictère </li></ul><ul><li>Pas de fièvre </li></ul><ul><li>Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic </li></ul><ul><li>Cytolyse 2 X N </li></ul><ul><li>Examen clinique normal </li></ul><ul><li>Echographie hépatique normale </li></ul>
  71. 71. Résultats : évolution <ul><li>Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56) </li></ul><ul><li>Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une élévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96) </li></ul>Hépatite aigu ë résolutive Hépatite E chronique
  72. 72. Résultats : évolution des paramètres virologiques <ul><li>Hépatite résolutive : n = 11 </li></ul><ul><ul><li>Virémie négative à 1 mois (n=7) ou 3 mois (n=4) </li></ul></ul><ul><ul><li>Sérologie anti-VHE </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgG + au diagnostic : 2 patients (18%) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgG + à 6 mois 5 patients (45,5% de séroconversion) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pas d’Ac chez 36,5% des patients </li></ul></ul></ul>
  73. 73. Résultats : évolution des paramètres virologiques <ul><li>Hépatite chronique : n = 16 </li></ul><ul><ul><li>Tous virémiques > 6 mois </li></ul></ul><ul><ul><li>12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96) </li></ul></ul><ul><ul><li>4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés du foie </li></ul></ul><ul><ul><li>Sérologie anti-VHE </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgG + au diagnostic : 4 patients (25%) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac chez 43,75% des patients </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion </li></ul></ul></ul>
  74. 74. Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique <ul><li>Augmentation du score de fibrose </li></ul><ul><ul><li>Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3) </li></ul></ul><ul><li>3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose </li></ul>Kamar Am J Transplant 2008
  75. 75. Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique Gérolami NEJM 2008 Haagsma Liver Transplant 2008 Haagsma Liver Transplant 2009 Pischke Liver Transplantation 2009
  76. 76. Traitement de l’hépatite E chronique : interféron-  <ul><li>3 patients </li></ul><ul><li>Peg-interféron-  2a 135 ug/semaine </li></ul><ul><li>3 mois </li></ul><ul><li>1 rejet aig u </li></ul><ul><li>RVS 2/3 </li></ul>Kamar CID 2010
  77. 77. Traitement de l’hépatite E chronique : interféron-  Kamar CID 2010
  78. 78. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine Kamar N Gastroenterol 2010
  79. 79. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine Kamar N Gastroenterol 2010 66% SVR
  80. 80. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine Kamar N Gastroenterol 2010
  81. 81. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine Kamar N Gastroenterol 2010 - EPO chez 5 patients dès le premier mois - Transfusion chez 2 patients
  82. 82. Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine Mallet V Ann Intern Med 2010 - 2 patients - Pas de récidive à l’arr êt ( 2 et 3 mois de suivi)
  83. 83. Hépatite E chez des patients traités pour des hémopathies malignes <ul><li>Depuis 2003, tous les patients suivis en hématologie et présentant une cytolyse inexpliquée </li></ul><ul><li>Recherche du VHE dans le sang et les selles par PCR et sérologie (Abbott HEV EIA, Laboratoire Abbott, Rungis, France). </li></ul><ul><li>Hépatite E diagnostiquée chez 6 d’entre eux </li></ul><ul><li>(Age médian : 46.5 ans). </li></ul><ul><li>- 1 lymphome anaplasique à grandes cellules </li></ul><ul><li>- 2 leucémies aiguës myéloïdes </li></ul><ul><li>- 2 lymphomes du manteau </li></ul><ul><li>- 1 myélome multiple </li></ul>Tavitian J Clin Virol 2010
  84. 84. <ul><li>1 seul patient avait un ictère, 5 asymptomatiques </li></ul><ul><li>Elévation majeure des transaminases chez tous les patients : ASAT 504 UI/L (110-2309), ALAT 672 UI/L (261-4273). </li></ul><ul><li>Ac dirigés contre le VHE n’étaient présents que chez 2/6 patients. </li></ul><ul><li>Virémie persistante au delà de 6 mois chez 3 patients (186, 270, 360 jours) mais clairance virale à terme chez tous les patients </li></ul><ul><li>Virus identique chez 2 patients, témoignant d’une transmission nosocomiale. </li></ul>Tavitian J Clin Virol 2010
  85. 85. Hépatite E et SIDA <ul><li>Plusieurs case reports isolés , rare cas d’hépatite chronique ou de cirrhose </li></ul><ul><ul><li>Dalton et al. Ann Intern Med 2011 </li></ul></ul><ul><ul><li>Jagjit Singh et al J Infect 2011 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cirrhose post hépatitique E , guérison après 24 mois d’interféron </li></ul></ul></ul><ul><li>Kenfak-Foguenaet al. Emerg Infect Dis 2011 </li></ul><ul><ul><li>735 patients HIV+ avec cytolyse sans VHB ou VHC </li></ul></ul><ul><ul><li>2,6 % de séroprévalence VHE, PCR + chez 1/19 patient </li></ul></ul><ul><ul><li>CD4 < 34, PCR - quand CD4 > 83 </li></ul></ul><ul><ul><li>54 patients HEV neg, et CD4 < 150 : 1 PCR + HEV </li></ul></ul><ul><li>Kaba et al. J Med Virol 2011 </li></ul><ul><ul><li>1 patient sur 184, CD4 < 50, IgG neg </li></ul></ul>
  86. 86. Hépatite E et thrombopénie <ul><li>3 patients </li></ul><ul><li>Génotype 3f </li></ul><ul><li>Thrombopénie < 10 000 </li></ul><ul><li>Plaquettes normalisées à J12 </li></ul>Fourquet E J Clin Virol 2010
  87. 87. Hépatite E autochtone <ul><li>Epidémiologie </li></ul><ul><li>Hépatites fulminantes </li></ul><ul><li>Formes chroniques chez l’immunodéprimé </li></ul><ul><li>Formes neurologiques </li></ul><ul><li>Vaccination, traitement </li></ul>
  88. 88. Hépatite E et formes neurologiques <ul><li>126 patients avec une hépatite E aigu ë ou chronique </li></ul><ul><li>2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK) </li></ul><ul><li>Complications neurologiques : 5,5% </li></ul><ul><li>3 cas de polyradiculonévrite inflammatoire </li></ul><ul><li>Un syndrome de Guillain Barré </li></ul><ul><li>Une plexoradiculite brachiale bilatérale </li></ul><ul><li>Une encéphalite </li></ul><ul><li>Une ataxie et myopathie des ceintures </li></ul>Kamar N Emerg Infect Dis 2011
  89. 89. Hépatite E et formes neurologiques <ul><li>126 patients avec une hépatite E aigu ë ou chronique </li></ul><ul><li>2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK) </li></ul><ul><li>Complications neurologiques : 5,5% </li></ul><ul><li>1 cas de polyradiculonévrite inflammatoire </li></ul><ul><li>Un syndrome de Guillain Barré </li></ul><ul><li>Une plexoradiculite brachiale bilatérale </li></ul><ul><li>Une encéphalite </li></ul><ul><li>Une ataxie et myopathie des ceintures </li></ul>Kamar N Emerg Infect Dis 2011 Immunocompétent
  90. 90. Hépatite E et formes neurologiques <ul><li>126 patients avec une hépatite E aigu ë ou chronique </li></ul><ul><li>2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK) </li></ul><ul><li>Complications neurologiques : 5,5% </li></ul><ul><li>2 cas de polyradiculonévrite inflammatoire </li></ul><ul><li>Un syndrome de Guillain Barré </li></ul><ul><li>Une plexoradiculite brachiale bilatérale </li></ul><ul><li>Une encéphalite </li></ul><ul><li>Une ataxie et myopathie des ceintures </li></ul>Kamar N Emerg Infect Dis 2011 Transplantés
  91. 91. Hépatite E et formes neurologiques <ul><li>VHE détecté dans le LCR des 4 patients immunodéprimés </li></ul><ul><li>Quasiespèces retrouvées dans le LCR d’un des patients </li></ul>Kamar N Emerg Infect Dis 2011 Transplantés
  92. 92. Hépatite E et formes neurologiques <ul><li>Régression complète des sympt ômes </li></ul><ul><ul><li>L’encéphalite </li></ul></ul><ul><ul><li>1 polyradiculonévrite </li></ul></ul><ul><ul><li>Le Guillain Barré </li></ul></ul><ul><li>Amélioration, mais persistance d’un déficit </li></ul><ul><ul><li>2 polyradiculonévrites </li></ul></ul><ul><ul><li>La plexoradiculite brachiale bilatérale </li></ul></ul><ul><li>Décès </li></ul><ul><ul><li>L’ataxie et myopathie des ceintures </li></ul></ul>Kamar N Emerg Infect Dis 2011
  93. 93. Hépatite E autochtone <ul><li>Epidémiologie </li></ul><ul><li>Hépatites fulminantes </li></ul><ul><li>Formes chroniques chez l’immunodéprimé </li></ul><ul><li>Formes neurologiques </li></ul><ul><li>Vaccination, traitement </li></ul>
  94. 94. Perspectives : vaccination <ul><li>GSK, 3 doses, 0, 1 et 6 mois </li></ul><ul><li>1794 sujets, </li></ul><ul><ul><li>898 dans le groupe vacciné </li></ul></ul><ul><ul><li>896 dans le groupe placébo </li></ul></ul><ul><li>- Efficacité de 95,5% </li></ul>Shresta MP NEJM 2007
  95. 95. Perspectives : vaccination <ul><li>- Vaccin GSK abandonné </li></ul><ul><li>Vaccin chinois en production </li></ul><ul><ul><li>Etude randomisée </li></ul></ul><ul><ul><li>3 doses </li></ul></ul><ul><ul><li>56302 vaccinés </li></ul></ul><ul><ul><li>56302 placébo </li></ul></ul><ul><ul><li>Suivi de 12 mois, 15 hépatite E dans le groupe contr ôle, 0 dans le groupe vacciné </li></ul></ul><ul><ul><li>Efficacité de 100% (95% CI 72.1-100.0) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas d’EI </li></ul></ul>Basnyat B Lancet 2011 Zhu F-C Lancet 2010
  96. 96. Perspectives : traitement de l’hépatite aigu ë E <ul><li>Premier patient </li></ul><ul><ul><li>Hépatite aigu ë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée, insuffisance rénale </li></ul></ul><ul><ul><li>Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction rénale pendant 3 mois </li></ul></ul><ul><ul><li>Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois. </li></ul></ul><ul><li>Deuxième patient </li></ul><ul><ul><li>Cirrhose alcoolique </li></ul></ul><ul><ul><li>Ribavirine 1 g/j </li></ul></ul><ul><ul><li>Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6, négative à M1 </li></ul></ul>Péron JM J Hepatol 2011
  97. 97. Conclusion (1) <ul><li>L’hépatite E en France : </li></ul><ul><li>Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3) </li></ul><ul><li>Survient chez des personnes d’ âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes) </li></ul><ul><li>Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés </li></ul><ul><li>Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés. Le traitement de référence est la ribavirine </li></ul><ul><li>Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible (probable?) </li></ul>
  98. 98. Conclusion (2) <ul><li>Quand devez vous penser à l’hépatite E en France : </li></ul><ul><li>En première intention devant toute hépatite aigu ë </li></ul><ul><li>Surtout chez un homme > 50 ans </li></ul><ul><li>En cas de suspicion « d’hépatite médicamenteuse » </li></ul><ul><li>En cas de cytolyse associée à des signes neurologiques </li></ul><ul><li>Cytolyse même minime chez un patient immunodéprimé </li></ul>
  99. 99. Service d’Hépato-Gastro-Entérologie H ôpital Purpan JM Péron C Bureau JP Vinel Service d’Anatomo-Pathologie H ôpital Purpan J Selves Service de Néphrologie et Transplantation H ôpital Rangueil N Kamar L Rostaing Laboratoire de Virologie H ôpital Purpan JM Mansuy J Izopet F Abravanel VHE hotline : 05 61 77 25 27 [email_address]
  100. 100. Hépatite E chez des patients infectés par le VIH-1 <ul><li>6 cas d’hépatite E aiguë ont été diagnostiqués chez 5 hommes et 1 femme. </li></ul><ul><li>Pic des transaminases (ALAT) de 349 UI/l (55-813 UI/l) et TP moyen de 87% (56-100%) </li></ul><ul><li>Taux moyen de lymphocytes T CD4+ de 166/mm 3 (77-246). </li></ul><ul><li>Cinq patients recevaient un traitement antirétroviral. </li></ul><ul><li>La détection des anticorps anti-VHE de type IgG était positive chez seulement 2 des six patients. </li></ul><ul><li>Il s’agissait dans tous les cas d’hépatite E autochtone. </li></ul><ul><li>Consommation de viande de porc et de saucisse de foie de porc fumée dans respectivement 1 et 2 cas </li></ul><ul><li>2 formes chroniques </li></ul>Colson P AFEF 2009

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