Debray hépatite virale b et c du16

Hépatite B et C chez l’enfant :
Histoire naturelle et Traitement
Dominique Debray
Hépatologie Pédiatrique
Hôpital Necker
Janvier 2016

Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Virus de l’Hépatite B
2

Virus de l’Hépatite B
En France chez l’enfant:
Enfants nés et/ou
adoptés de l’étranger
3

Hépatite B chez l’enfant
Transmission
• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant
- Exceptionnellement: Hépatite aiguë B pendant la grossesse
(3ème
trimestre)
-Le plus souvent: Mère Ag HBs +
Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de
transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)
•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..
•INTRA-FAMILIALE
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +
20% si mère est Ag Hbe -
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +
20% si mère est Ag Hbe -
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +
2% si sujet est Ag Hbe -
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +
2% si sujet est Ag Hbe -
4

Hépatite chronique Hépatite aigue
90%
90%
10% 10%
Transmission mère-
enfant (verticale)
Autres mode de
transmission
Elisofon, 2006
Chang 2008
Hépatite B : risques pour l’enfant
5

 Hépatite aiguë rarement symtomatique
 cytolyse de découverte fortuite ou dépistage
 Ictère rarement
 Hépatite fulminante
 Manifestations extra hépatiques
 Acrodermatite de Gianotti-Crosti
(rare)
Hépatite B: présentation clinique
6

Hépatite B : risques pour l’enfantHépatite B chez l’enfant

Durand et al., J Pediatr 2001
1986- 2000
IHA grave NRS < 1 anIHA grave NRS < 1 an

Hépatite aigue B : incidence , USA
1990-2004

 Hépatite chronique
 Le plus souvent asymptomatique
 Manifestations extra hépatiques
- Rénales : Glomérulonéphrite EM
Polyarthrite noueuse
 Risques :
- Cirrhose
- HEPATOCARCINOME
- Surinfection Delta
Hépatite B : présentation clinique
10

Hépatite B : risques pour l’enfantHépatite chronique B chez l’enfant

Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBe
ADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Tolérance
« immune tolerant »
Active
« immune
clearance »
Inactive
« inactive
carrier »
Réactivation
ALAT N
AgHBe+
ADN+
Peu/pas de fibrose
Hépatite chronique B : 3 phases chronologiques
12

Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBe
ADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Réactivation
ALAT augmentées
ADN faible
HCA +-Fibrose
Fibrose
Hépatite chronique B : phases de la maladie
13
Tolérance
Active
« immune
clearance »
Inactive
« inactive
carrier »

Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBe
ADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Réactivation
Ac Hbe+
ADN (PCR) faible
ALAT N
Séquelles: fibrose,
cirrhose
Hépatite chronique B : phases de la maladie
14
Tolérance
Active
« immune
clearance »
Inactive
« inactive
carrier »

Enfant: Histoire naturelle
Asian (n=75)
Other ethnic groups
Marx G , J Infect Dis 2002
Canada, 174 enfants Ag HBs+, AgHBe+
Age au diag: moy 2 ans
Génotype A ou D
15

Japon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ansJapon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ans
85% génotype C85% génotype C
Immuno tolerant Immune clearance inactive
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2016
16
53
AgHBe+
53
AgHBe +
94 Ac Hbe +(46%)
(2 AgHBs -)
102
AgHBe+
95
(90 AgHBe+)
8
Ac antiHBe+
Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)
Hépatite chronique B: Histoire naturelleHépatite chronique B: Histoire naturelle
Kamutsu et al. JPGN 2014
3 HCC
(13, 15 et 21 ans)

17% : négativation
AgHBs (adulte)
Etude longitudinale sur 29 ans
Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006
Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs
Principalement contamination
horizontale
( délai 5.2 + 4 a)
Régression
cirrhose
(adulte)
Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6
17

Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Etude histologique
chez 292 enfants
Ag HBs+ avec > ALAT
Bortolotti F et al, J Pediatr1986
Active
Modérée
(43%)
Persistante
(34%)
Active
Sévèr
e
(13%)
Cirrhose
Lobulaire
3%
Cirrhose
CHC
4% 2%
Etude longitudinale sur 29ans
chez 99 enfants AgHBs+
Bortolotti F et al, Hepatology 2006
Transmission « horizontale »
18

2016
19
Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Pokorska-Śpiewak M, et al. World J Gastroenterol 2015; 21(: 12141

• 665 enfants 8 CHC (1,2%)
• le plus jeune : 3 ans
• Cirrhose inconstante: 5/8
• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)
• sur cirrhose
• 11 et 12,5 ans
• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)
• sur cirrhose
• 9 et 16 ans
Bicêtre
Wen 2004
Bortolotti 1998
Hépatite chronique B : risque de CHC
20
• 136 CHC
• 96 avec cirrhose; 39 sans cirrhose
• 82 AgHBe -
Taiwan

Hépatite chronique B : particularités enfant
Transmission verticale
Majorité des enfants
Phase prolongée:10 à 30 ans
Asymptomatique
Séroconversion e 60 - 95%
- Taux annuel de 25-30%
Pic d’ALT pdt 6 à 12mois
suivant la séroconversion
Clearance de l’AgHBs rare
 Cirrhose chez l’enfant: < 7%
 HCC chez l’enfant: < 1,5 %
2016
21

Qui, Quand, Comment
?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 22
Hépatite chronique B : traitement de l’enfant

interféron
Faut-il traiter ?
Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
23
Clearance de l’Ag HBe

Faut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Untreated
IFN or lamivudine
24

Clearance de l’Ag HBs
Faut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Untreated
IFN or lamivudine
25

Faut-il traiter ?
Komatsu et al , JPGN 2014Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Japon, 192 enfants (1980-2012)
78% transmission verticale
85% génotype C
N=149
N=43
26

Justification chez l’enfant ?
• Hâter l’arrêt de la replication virale dans
les formes les plus graves
• Tenir compte du génotype ?
• Quel traitement proposé ?
Faut-il traiter ?
27

Comment traiter en 2016 en France ????Comment traiter en 2016 en France ????
Faut il traiter?
2016
28

Comment traiter en 2016 en France ?
29
Sokal E et al; J Hepatol 2013

Recommandations actuelles chez l’enfant
Jonas MM et al , Hepatology 2010
30
Sokal et al. J Hepatol 2013
ESPGHAN Guidelines

 Enquête familiale et vaccination de l’entourage
 Dépistage du CHC : AFP + Echo /6- 12 mois
 Vacciner contre l’hépatite A
Quelque soit la décision ……
2016
31

 Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs
 Vaccination universelle
 Vaccination de l’entourage familial
Le meilleur traitement est la prévention
de la contamination par le virus B
Traitement de l’hépatite B
2016
32

Virus de l’Hépatite C
33

Gerner P et al. J Infect 2006
0,8% (16 / 2000) HCV +
0,05% (1/16) ARN +
2000 enfants: 0.5 -18 a
Etats-UnisEtats-Unis
Alter MJ et al. N Engl J Med 1999
5000 pts: 6-19A
0,3% HCV +
0,07% ARN +
AllemagneAllemagne
``
Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant

Transfusion
Parentérale
Verticale mère-enfant
Intra familiale
Autre
Hépatite C chez l’enfant
Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie
Bortolotti F e al. J Hepatol 2007
< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004
Modes de transmission
Transmission quasi exclusivement VERTICALE
PERINATALE
35

Transmission PERINATALE du VHC
Risque faible :
 3% globalement
 ≈ 0% si ARN –
 ≈ 5% si ARN+ (HIV-)
Co-infection HIV
- +
Allaitement
maternel
- + - +
Césarienne
Gibb et al; Lancet 2000
36
Seules les mères
virémiques (ARN +)
exposent leur enfant
à une contamination

Evolution du profil
sérologique des NN non
infectés de mère HCV+
Transmission PERINATALE : Diagnostic
Gibb DM et al, Lancet 2000
37
 Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA)
Hépatite chronique quais toujours asymptomatique
Dépistage : Sérologie après 18 mois +++
ARN viral après 1 mois

Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique
Evolution
114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans
ARN VHC ALAT ENFANTS
< 0 N 20 (17%)
> 0 N 36 (31%)
> 0 1-2 x N 42 (37%)
> 0 > 2 x N 16 (14%)
Transmission PERINATALE du VHC
38
94 ARN
VHC +

Clairance spontanée du virus chez 332 enfants
selon le génotype viral
Bortolotti 2008
Clairance spontanée du virus C
30%
504 enfants
(périnatale et post transfusionnelle)
7,5%

40
Pokorska-Śpiewak M, et al. World J Gastroenterol 2015; 21: 12141
Hépatite chronique C: risque de cirrhose faible

Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)
121 enfants (94 mère-enfant)
Âge moyen: 10 ans
IMC > 95%: 1 sur 4
ALAT normale: 1 sur 3
Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)
0-1 2-4
4.7 / 18 114 enf 7 enf
11-16 ans
tous obèses

Evolution comparée enfants-adultes
Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005
Modes de contamination
Adultes:
-Toxicomanie 52%
-Piercing, tattoos 12%
-Transfusion 33%
Enfants:
-Transfusion 48%
-Mère-enfant 48%
-? 1 cas
Hépatite chronique C de l’enfant
2016
42

43
•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas avant
l’âge de 2-3 ans
Ne parler d’ hépatite chronique
qu’après l’âge de 2-3 ans
Conclusion
• Cirrhose < 2 % dans l’enfance
• CHC: 2 cas (cirrhose)
Maladie peu sévère sur le plan histologique

Mack CL, et al. JPGN 2012
•Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3
Faut-il traiter ?
44

Mack CL, et al, JPGN 2012
Faut-il traiter ?
45
Peg IFN+ribaverin/ Evènements indésirables
56

Abdel-Hady M, et al, 2014
Faut-il traiter ?
46
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3)
résultats à 2 ans
84% transmission verticale;
76%
52%
(n=60)
13%

Faut-il traiter ?
47
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin
Evènements indésirables
76%

Faut-il traiter ?
48
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin
Croissance staturo-pondérale

• « There is no clear indication for antiviral therapy in the
majority of children with HCV infection ».
Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012
• « Treatment cannot be recommended as standard of care
until more effective treatment options will become
available for genotype 1 patients ».
Wirth S. World J Gastroenterol 2012
• « Detailed indications and guidelines are needed,
preferably tailored to the characteristics of each
subgroup of pediatric patients infected with HCV.
Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011
2016
49
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus
de l‘Hépatite C ?
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus
de l‘Hépatite C ?

*Mère: anti VHC +, ARN VHC+
*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m
*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT
Sérologie + Sérologie +
ARN <0 ARN >0
ALAT: N ALAT variable
Guérison? Hépatite chronique
ARN VHC à recontôler ALAT / an
à 3 ans
.
50
En pratique …Transmission périnatale du virus C

Virémie persistante
Transaminases normales Transaminases augmentées
ALAT > 3N
> 3 ans
Ne pas traiter
Rechercher autre
cause de cytolyse
Co-infection
VHB ou VIH
Génotype Ia
> 3 ans
ALAT Fluctuante
ALAT < 3N
Biopsie non indispensable, Fibroscan?
Génotype 1,4,6
> 7 ans
Génotype 2,3
> 5 ans
TRAITEMENT ?
Envisager
biopsie de foie
Hépatite Chronique C.. en 2012
51
Mais …

Mais quel traitement chez l’enfant en 2016 ?
2016
52

Dans tous les cas….
2016
53

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Notes de l'éditeur