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Liver                            Bone                  Adipose                  TissueSkeletal muscle
Diurnal Rhythm of GH+100%VARIA   0TION-100%     12 midnight   6am   12 noon   6pm   12 midn
GH - Secreción Pulsatil l    ________ Regular Fed Day       ______Fasting Day l    Pulsos son regulados por GHRH, Ghreli...
EJERCICIO                      SUEÑO                   HIPOGLICEMIA                       (+)               (-)           ...
LOS AZUCARES  PASAN MASRAPIDAMENTE ALA CIRCULACION    QUE LAS   PROTEINAS
Blood concentrations of ghrelin are lowest shortly afterconsumption of a meal, then rise during the fast just prior tothe ...
Núcleo	  Para	  Ventricular	     Área	  Hipotalámica	  Lateral	  Hipotálamo	  VentroMedial	                               ...
GHRELINA                         PRODUCIDA EN                ESTOMAGO, CEREBRO                (HIPOTALAMO), INTESTINO Y   ...
Receptors for ghrelin have been found on NPY neurones in the hypothalamic arcuatenucleus, a major brain area involved in t...
α2-­‐AR,	  α2-­‐adrenergic	  receptor;	  β3-­‐AR,	  β3-­‐adrenergic	  receptor;	  AC,	  adenyl	  cyclase;	  ACh,	  acetylc...
β3-Adrenergic Receptor  White Adipose Tissue
Response to Leptin therapy in Congenitalleptin deficiency
HIPOTALAMO            NPY           CRH                           HIPOFISIS                          POMC                 ...
ADIPOCITO   INSULINA                OB                                     LEPTINA                                      Ob...
HIPOTALAMO        GHRH                           SRIF             TRH   TESTOSTRONACORTISOL AG. GRASOS                 ?  ...
­ GH ↑ metabolismo de lípidos      ↑ energía                     Adipocito                   Trigliceridos               ...
­ GH ↓ metabolismo de CHO                                                            MAS                                 ...
Focal Adhesion Kinase               cytoskeletal reorganization,                cell migration, chemotaxis,              m...
[A]   GH           GH GH                     GH GHGH                  GH              GH                                  ...
[A]              [B]      GH                     GH                     GH                          GH             P      ...
calcium release-activated Ca2+                                              importin a/b and RanGDPInterferonGamma Activat...
INYECCION DE ARGMide la capacidad de la pituitaria para secretar GH
Panhipopituitarismo: deficiencia de las hormonas de la hipofisisanteriorNo hay aumento de GH en respuesta a la hipoglicemi...
Miércoles 6 de Febrero, 2007
PROTEINAS                     CORPORALESDegradación                                            ReutilizaciónProteica      ...
" ASOCIADO A  PROTEINA G" ESTIMULA LA  FORMACION DE  AMPc" EXPRESADO EN  LA PITUITARIA
MEMBRANA                      Ca++/CaM                                 PK         P   GH                        AMPcGHRH  ...
HIPOTALAMO     Nucleo                                      Area Periventricular     Arcuato                GHRH     SRIF  ...
GHRH                                      SRIF       Receptor                                                             ...
Adenilato                    CREB = Cyclic AMP Responsive         ciclasa                            Element Binding prote...
L-­‐692,429	  	  FIG.	  3.	  Fluorescent	  raFo	  imaging	  showing	  the	  effect	  of	  L-­‐692,429	  on	  cytoplasmic	  ...
Spiroindanos	  
MK-­‐0677	  •  Su	  receptor	  actúa	  vía	  proteina-­‐G,	  acFvando	  a	     la	  PLC	  
Pituitary specific transcription factor 1
Potential mechanisms mediating the antitumorigenic actions of GHRH antagonists (GHRH-                                     ...
(phosphatase and tensin homolog deleted onchromosome 10)
PI3K                                 Phosphatase                                 and tensin homologue                     ...
•  EL DOMINIO KINASA   DEL RECEPTOR   (IGF1-R) COMPARTE   84% DE HOMOLOGIA   CON EL DE LA   INSULINA•  EL IGF-1 SE PUEDE  ...
Figure 3 Potential insulin/IGF-1 signaling pathways in the pancreatic [beta]-cell                                         ...
EXPRESION DE LOS RECEPTORESLA DENSIDAD DE LOS RECEPTORES AL IGF-I REVELA UN  PATRON ESPECIFICO DE LOS TEJIDOS A LO LARGO D...
BIOENSAYOS(IGF)"  MEDIDA DE LAINCORPORACIONDE SO435 EN ELCARTILAGOPELVICO DEPOLLO CONSUERO"  DOSIFICACIONESDE LA BINDINGPR...
IGFBP-related proteins   Acid Labile Subunit
IGFBP-1EXTIENDE LA VIDA MEDIA DE LOS IGF´s
Platelet-derived Growth Factor
phosphoinositide-dependent protein kinasePhosphoinositide-3-kinase                            Serum and glucocorticoid-ind...
Fig.1. IGF signaling is sufficient and required for anterior development in Xenopusembryos. (A) Secondary head-like struct...
Figura 6. IGF-I y "miogénesis" durante la hipertrofia compensatoria. Grandes cargas conllevan a la proliferación,diferenci...
Hormona de crecimiento
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Hormona de crecimiento

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  1. 1. Liver Bone Adipose TissueSkeletal muscle
  2. 2. Diurnal Rhythm of GH+100%VARIA 0TION-100% 12 midnight 6am 12 noon 6pm 12 midn
  3. 3. GH - Secreción Pulsatil l  ________ Regular Fed Day ______Fasting Day l  Pulsos son regulados por GHRH, Ghrelina y Somatostatina l  Feedback por IGF-l, Leptina y la GH misma l  Hartman ML, Veldhuis JD, Thorner MO. Hormone Research 40: 37-47 1993.
  4. 4. EJERCICIO SUEÑO HIPOGLICEMIA (+) (-) (-) HIPOTALAMO SOMATOSTATINA GHRH (-) (+) PITUITARIA (+) GHRELINA GH HIGADO IGF´sESTIMULA LA BLOQUEA LA ENTRADA AUMENTA LA DE GLUCOSA EN SINTESIS DE GLUCONEOGENESIS EL TEJIDO ADIPOSO PROTEINAS
  5. 5. LOS AZUCARES PASAN MASRAPIDAMENTE ALA CIRCULACION QUE LAS PROTEINAS
  6. 6. Blood concentrations of ghrelin are lowest shortly afterconsumption of a meal, then rise during the fast just prior tothe next meal. The figure shows this pattern based on assaysof plasma ghrelin in 10 humans during the course of a day.
  7. 7. Núcleo  Para  Ventricular   Área  Hipotalámica  Lateral  Hipotálamo  VentroMedial   Locus  Coeruleus   Núcleo  Motor  Dorsal    del  Nervio  Vago   Núcleo  Tracto  Solitario  
  8. 8. GHRELINA PRODUCIDA EN ESTOMAGO, CEREBRO (HIPOTALAMO), INTESTINO Y PANCREAS VIA OREXIGENICA (ESTIMULADORA DEL APETITO) DEL NUCLEO ARCUATO Neuropeptide Y (NPY) and Agouti-Related Protein (AGRP)Insulin LEPTINA PRODUCIDA EN TEJIDO ADIPOSO VIA ANOREXIGENICA Pro-opiomelanocortina (POMC) y Cocaine- and Amphetamine Regulated Transcript (CART) 5HT NUCLEO VENTROMEDIAL = CENTRO DE LA SACIEDAD
  9. 9. Receptors for ghrelin have been found on NPY neurones in the hypothalamic arcuatenucleus, a major brain area involved in the control of appetite. The NPY neurones arepotent stimulators of appetite and upon activation by ghrelin they inhibit the POMCneurones by releasing the inhibitory neurotransmitter GABA which inhibits the releaseof alpha MSH, an inhibitor of appetite. Ghrelin also activates the release of AgRPwhich is an antagonist of the alpha MSH receptors MC3 and MC4, blocking alphaMSH from activating its receptor and inhibiting appetite
  10. 10. α2-­‐AR,  α2-­‐adrenergic  receptor;  β3-­‐AR,  β3-­‐adrenergic  receptor;  AC,  adenyl  cyclase;  ACh,  acetylcholine;  cAMP,  cyclic  AMP;  Ca++,  calcium  ions;  DAG,  diacylglycerol;  DMV,  dorsal  motor  nucleus  of  the  vagus  nerve;  FFA,  free  faBy  acids;  Gi,  inhibitory  G  protein;  GK,  glucokinase;  GLP-­‐1,  glucagon-­‐like  pepFde  1;  GLP-­‐1R,  GLP-­‐1  receptor;  Glu-­‐6-­‐PO4,  glucose-­‐6-­‐phosphate;  Glut4,  glucose  transporter  4;  +  HSL,  hormone-­‐sensiFve  lipase;  IML,  intermediolateral  cell  column;  IP3,  inositol  triphosphate;  K  ,  potassium  ions;  KATP,  ATP-­‐dependent  potassium  channel;  LC,  locus  coeruleus;  LHA,  lateral  hypothalamic  area;  LPL,  lipoprotein  lipase;  M1  and  M3,  muscarinic  receptors;  MARCKS,  myristoylated  alanine-­‐rich  protein  kinase  C  substrate;  Na+,  sodium  ions;  NE,  norepinephrine;  PIP2,  phosphaFdylinositol  pyrophosphate;  PKA,  protein  kinase  A;  PKC,  protein  kinase  C;  PLC,  phospholipase  C;  PVN,  paraventricular  nucleus;  SNS,  sympatheFc  nervous  system;  SS5R,  somatostaFn  receptor  type  5;  SUR,  sufonylurea  receptor;  TG,  triglyceride;  VCa,  voltage-­‐gated  calcium  channel;  VMH,  ventromedial  hypothalamus.  
  11. 11. β3-Adrenergic Receptor White Adipose Tissue
  12. 12. Response to Leptin therapy in Congenitalleptin deficiency
  13. 13. HIPOTALAMO NPY CRH HIPOFISIS POMC ACTH ADRENALES GLUCAGON AUMENTO DE GC INHIBICION DE CAPTACIONGLUCONEOGENESIS DE GLUCOSA POR TEJIDOS PERIFERICOS PROTEOLISIS EN TEJIDOS AUMENTO DE LIPOLISISPERIFERICOS (SUMINISTRO ADIPOCITARIA, PERO EN DE SUSTRATOS FORMA CRONICA GLUCONEOGENICOS)
  14. 14. ADIPOCITO INSULINA OB LEPTINA Ob-R STAT3ENDOCANABINOIDES Signal transducer & activator of transcriptionANANDAMIDE2-ARACHIDONYL GLYCEROL
  15. 15. HIPOTALAMO GHRH SRIF TRH TESTOSTRONACORTISOL AG. GRASOS ? HIPOFISIS PRL GH GHS HIGADO IGF TEJIDOS PERIFERICOS
  16. 16. ­ GH ↑ metabolismo de lípidos ↑ energía Adipocito Trigliceridos Ac. grasosGH R Acetatos CoA Acetil CoA Ciclo de Krebs
  17. 17. ­ GH ↓ metabolismo de CHO MAS IMPORTANTE ESTE SUMINISTRO Glicogeno Glucosa 6-PO4 Ac. Grasos Glucosa Glut Glucosa Acetatos CoA Glucosa 6-PO4 Ac. Piruvico Acetil CoA Ciclo de CO2 + ácido Krebs láctico + Energía
  18. 18. Focal Adhesion Kinase cytoskeletal reorganization, cell migration, chemotaxis, mitogenesis, and/or prevention of apoptosis and gene transcription.Suppressorof cytokine signalling Gamma- interferon- activated sequence (GAS)-like element (GLE)
  19. 19. [A] GH GH GH GH GHGH GH GH P P P Unión de P [B] GH ⇒ JAK2 TYK2 y fosforilación fosforilación por JAK2 dimeriza- [C] [D] ción; JAK2/ TYK2 activación = receptor monomero = TYK2 = JAKJAK = Janus-associated kinaseTYK2 = Tyrosine kinase 2
  20. 20. [A] [B] GH GH GH GH P P P P STAT STAT P STAT P STAT P STAT P P P P P STAT P STAT P STAT P P P STAT PP P P STAT STAT STAT P STAT P P STAT [C] dimer formation STAT STAT P STAT P P Stat dimero STAT P NUCLEO = receptor monomero [D] = TYK2 translocación = JAK [E] EFECTOS P IGF-1 release (liver) = STAT P lipolysis (adipose) a.a. uptake (muscle) Signal transducer & activator of transcription
  21. 21. calcium release-activated Ca2+ importin a/b and RanGDPInterferonGamma ActivatedSequence
  22. 22. INYECCION DE ARGMide la capacidad de la pituitaria para secretar GH
  23. 23. Panhipopituitarismo: deficiencia de las hormonas de la hipofisisanteriorNo hay aumento de GH en respuesta a la hipoglicemiaInyecciones de GH tres veces por semana Tratmiento con GH
  24. 24. Miércoles 6 de Febrero, 2007
  25. 25. PROTEINAS CORPORALESDegradación ReutilizaciónProteica CRECIMIENTO para nueva(20-35 g/día síntesisde N) proteica (15-25 g/día AMINOACIDOS de N) Alimentación AA con equilibrio ENERG/PROT CATABOLISMO (5-7 g/día N)
  26. 26. " ASOCIADO A PROTEINA G" ESTIMULA LA FORMACION DE AMPc" EXPRESADO EN LA PITUITARIA
  27. 27. MEMBRANA Ca++/CaM PK P GH AMPcGHRH RSRIF R AMP ATP
  28. 28. HIPOTALAMO Nucleo Area Periventricular Arcuato GHRH SRIF Arriba del quiasma optico ↑cAMP ↓cAMP Células Somatotrofas secretan GHFeedbacknegativo Feedback GH unida positivo a GHBP Feedback JAK negativo Higado IGF-1  huesos y músculo
  29. 29. GHRH SRIF Receptor α2 receptor β1 or β2 Gs Gi β αs β αi β β β γ γ γ γ GTP GTP αiCELULAS αs GTP GTPSIMATOTROFAS ⊕  Adenilato Adenilato Adenilato cyclasa ciclasa Activa cyclasa inactiva inactiva ATP AMPc
  30. 30. Adenilato CREB = Cyclic AMP Responsive ciclasa Element Binding protein ACTIVA ATP AMP ciclico É Proteina Kinasa A Activa GH secretion HO CREB ATP PO CREB NUCLEO PO OP PO PO OP OP Sintesis de GHAumento de la transcripción del gen de la GH
  31. 31. L-­‐692,429    FIG.  3.  Fluorescent  raFo  imaging  showing  the  effect  of  L-­‐692,429  on  cytoplasmic  free  Ca21  in  a  rat  somatotroph.  Images  of  a  somatotroph  at  340  nm  and  380  nm  are  shown  as  a  funcFon  of  Fme  aUer  addiFon  of  L-­‐692,429.  The  concentraFon  of  L-­‐692,429  selected  was  33-­‐fold  theEC50  for  GH  release,  and  the  free  intracellular  Ca21  increased  from  approximately  100  to  780  nM  (29).  [Reprinted  with  permission  from  R.  G.  Smith  et  al.:  Science  260:1640–1643  (29).  ©  1993  American  AssociaFon  for  the  Advancement  of  Science.]  
  32. 32. Spiroindanos  
  33. 33. MK-­‐0677  •  Su  receptor  actúa  vía  proteina-­‐G,  acFvando  a   la  PLC  
  34. 34. Pituitary specific transcription factor 1
  35. 35. Potential mechanisms mediating the antitumorigenic actions of GHRH antagonists (GHRH- Ant). Kineman R D PNAS 2000;97:532-534©2000 by The National Academy of Sciences
  36. 36. (phosphatase and tensin homolog deleted onchromosome 10)
  37. 37. PI3K Phosphatase and tensin homologue eukaryotic translationTarget Of initiation factor 4E binding proteinRapamycin eukaryotic translation initiation factor 4E
  38. 38. •  EL DOMINIO KINASA DEL RECEPTOR (IGF1-R) COMPARTE 84% DE HOMOLOGIA CON EL DE LA INSULINA•  EL IGF-1 SE PUEDE UNIR AL RECEPTOR DE LA INSULINA Y VICEVERSA (PERO CON MUCHO MENOS AFINIDAD)
  39. 39. Figure 3 Potential insulin/IGF-1 signaling pathways in the pancreatic [beta]-cell sarco-endoplasmic reticulum calcium ATPase hepatocyte nuclear factorBiochemical Society Transactions Biochem. Soc. Trans. (2002) 30, 317-322
  40. 40. EXPRESION DE LOS RECEPTORESLA DENSIDAD DE LOS RECEPTORES AL IGF-I REVELA UN PATRON ESPECIFICO DE LOS TEJIDOS A LO LARGO DEL DESARROLLO
  41. 41. BIOENSAYOS(IGF)"  MEDIDA DE LAINCORPORACIONDE SO435 EN ELCARTILAGOPELVICO DEPOLLO CONSUERO"  DOSIFICACIONESDE LA BINDINGPROTEIN DEL IGF-I
  42. 42. IGFBP-related proteins Acid Labile Subunit
  43. 43. IGFBP-1EXTIENDE LA VIDA MEDIA DE LOS IGF´s
  44. 44. Platelet-derived Growth Factor
  45. 45. phosphoinositide-dependent protein kinasePhosphoinositide-3-kinase Serum and glucocorticoid-inducible kinase (SGK)
  46. 46. Fig.1. IGF signaling is sufficient and required for anterior development in Xenopusembryos. (A) Secondary head-like structure induced after microinjection of400 pg IGF2 mRNA into one ventral blastomere at the 4-cell stage. cg,secondary cement gland; ey, ectopic eye. (B) Uninjected 3-day tadpole.(C) Embryo injected with 500 pg dominant negative IGF type 1 receptor(DNIGF) mRNA per animal blastomere at the 4-8 cell stage showing reduction ofcement gland and eye structures. (From Pera et al. (2001) Dev. Cell)
  47. 47. Figura 6. IGF-I y "miogénesis" durante la hipertrofia compensatoria. Grandes cargas conllevan a la proliferación,diferenciación, y fusión de las células "satélite". La IGF-I se ha demostrado que estimula estos procesos miogénicosen los músculos esqueléticos. Se ha postulado que la IGF-I y/o la isoforma IGF-I factor de crecimiento mecánico sensiblea la sobrecarga (mechano growth factor, MGF), es producida y liberada por las miofibras en respuesta a una carga mayoro estiramiento. La mayor concentración local de IGF-I (MGF) estimularía entonces los procesos miogénicos necesarios paradirigir la respuesta de la hipertrofia.

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