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Dislipidemia

  1. 1. PRESENTADO A: Dr. Luís Fernando Bloise Nelsabeth González 2009-0732 Samanta Sosa 2009-0941 Veronique Laporte 2009-0715
  2. 2. LIPOPROTEÍNAS • Complejos macromoleculares encargados del transporte de lípidos • Proteínas específicas en la superficie (apoproteínas) • Partículas esféricas con lípidos hidrofóbicos en el centro (colesterol esterificado y triglicéridos), rodeados por capa externa de lípidos polares (colesterol libre y fosfolípidos)
  3. 3. CLASIFICACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS • Quilomicrones • VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) • IDL (lipoproteínas de densidad intermedia) • LDL (lipoproteínas de baja densidad) • HDL (lipoproteínas de alta densidad) De acuerdo a contenido de apoproteínas: • LpB  LpA-I • LpB:E  LpA-I:A-II • LpB:CIII
  4. 4. DEFINICIÓN DE DISLIPIDEMIAS: CRITERIO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO • Alteración en las concentraciones de lípidos plasmáticos (colesterol y/o triglicéridos) que se asocia a un riesgo para la salud. • Aumentan el riesgo de aterosclerosis, especialmente de cardiopatía isquémica. • Riesgo exponencialmente asociado al aumento del colesterol de LDL e inversamente proporcional al nivel plasmático de colesterol de HDL. • TG pl. > 1000 mg/dl: riesgo de pancreatitis.
  5. 5. DISLIPIDEMIAS: CLASIFICACIÓN ▫ Dislipidemias primarias (Defectos genéticos). ▫ Dislipidemias secundarias (Patologías o factores ambientales) ▫ Dislipidemias mixtas (En muchas ocasiones los defectos genéticos requieren de la presencia de factores secundarios para lograr la expresión clínica de la enfermedad)
  6. 6. CLASIFICACIÓN PATOGÉNICA DE LASCLASIFICACIÓN PATOGÉNICA DE LAS DISLIPIDEMIASDISLIPIDEMIAS PRIMARIAS O GENETICAS SECUNDARIAS • Hipercolesterolemia familiar • Hipercolesterolemia poligénica • Hiperlipidemia familiar combinada • Hipertrigliceridemia familiar • Hiperquilomicronemia familiar • Déficit de HDL Secundarias: • Enfermedades: Diabetes, obesidad hipotiroidismo, nefropatías, colestasis, disglobulinemias. • Dieta inadecuada • Alcoholismo • Tabaco • Fármacos: tiazidas, β- bloqueadores, estrógenos, andrógenos, corticoides
  7. 7. ATEROECLERÓSIS • Origen multifactorial. • Dependencia genética. • Suele agravarse con el estilo de vida. • Alteración en la capa intima de una arteria originada como respuesta inflamatoria y reparativa ante la agresión persistente sobre la pared arterial
  8. 8. FACTORES DE RIESGO • Dislipidemia • HTA • Tabaquismo • Diabetes
  9. 9. EVOLUCIÓN DE LA ATEROESCLEROSIS ESTRIA GRASA PLACA FIBROSA PLACA GRAVE O COMPLICADA
  10. 10. Evento desencadenante de Ateroesclerosis DISFUNCION ENDOTELIAL Aumento del tono vascular, activación plaquetaria, inflamación, trombogénesis, entrada de monocitos- macrófagos y LT a la intima Aumento del tono vascular, activación plaquetaria, inflamación, trombogénesis, entrada de monocitos- macrófagos y LT a la intima FUNCIONES DEL ENDOTELIO FUNCIONES DEL ENDOTELIO Producción De Vasodilatadores Vasoconstrictores, Protrombóticas Y Antitrombóticas Y Factores De Crecimiento Producción De Vasodilatadores Vasoconstrictores, Protrombóticas Y Antitrombóticas Y Factores De Crecimiento Estrés oxidativo Estrés oxidativo
  11. 11. ESTRÍA GRASA • Depósito subendotelial de numerosos macrófagos cargados de colesterol
  12. 12. PLACA FIBROSA ZONA CENTRAL ZONA PERIFERICA • Material lipídico • Restos celulares • Cristales de colesterol • Fibrina • Macrófagos cargados de colesterol • Colágeno • Células musculares lisas sintéticas
  13. 13. CLASIFICACIÓN
  14. 14. PLACA ESTABLE • El centro representa menos del 30% de la placa y la periferia es una capa gruesa con células musculares lisas sintéticas y colágeno.
  15. 15. PLACA VULNERABLE • El centro representa mas del 30% de la placa y la periferia es una capa delgada con pocas células musculares lisas sintéticas y colágeno.
  16. 16. PLACA INESTABLE • Zona débil en la periferia HOMBRO Macrófagos • Tiende a fisurarse y romperse haciendo contacto con elementos de la sangre y generando un cuadro trombótico
  17. 17. PATOGENIA • Se caracteriza por el engrosamiento de la pared arterial que comienza con la acumulación de lípidos que son fagocitados por los macrófagos seguido de la migración y proliferación de c. musculares lisas y síntesis del tejido conectivo
  18. 18. EN LA CAPA INTIMA MONOCITOS Fagocitan lípidos MACROFAGOS Células Espumosas MacrófagosMacrófagos Lípidos (LDL)Lípidos (LDL) MODIFICADOSMODIFICADOS PORPOR LDL oxidadasLDL oxidadas FAGOCITADASFAGOCITADAS PORPOR SubendotelioSubendotelio Radicales Libres de O2 Radicales Libres de O2 Receptores Basurero Receptores Basurero
  19. 19. ESTABILIDAD DE LA PLACA Depende de: • La actividad de las células musculares lisas sintéticas VS • Actividad de los macrófagos • Células musculares lisasCélulas musculares lisas sintéticas producen:sintéticas producen: Colágeno, elastina, glucoaminoglucanos, fibronectina, vitronectina, laminina • Los macrófagos sintetizan:Los macrófagos sintetizan: Metaloproteinasa, colagenasa, estromielisina
  20. 20. ACCIÓN DE LAS ESTATINAS Actúan sobre las placas vulnerables e inestables transformándolas en estables • Disminuyendo el contenido lipídico de la placa • Disminuyendo la cantidad de LDL oxidada en el subendotelio • Disminuyendo la actividad de los macrófagos
  21. 21. RESPUESTA METABOLICA AL EJERCICIO • El incremento en el gasto energético genera una respuesta hormonal contraregulatoria caracterizada por: • Aumento en la liberación de catecolaminas por la medula adrenal y las terminales sinápticas del sistema simpático • Aumento en la liberación hipofisaria de ACTH lo que incluye una mayor producción de cortisol en la corteza adrenal • Aumento en la secreción hipofisaria de hormona de crecimiento Los principales tejidos blancos de estas hormonas son músculo, hígado y tejido adiposo
  22. 22. MÚSCULO • Se activa la enzima glucógeno fosforilasa llevando a la degradación del glucógeno muscular hasta glucosa-6-fosfato (G6P) que ingresa a la vía glucolítica anaeróbica generando lactato.
  23. 23. HÍGADO • Se activa la enzima fosforilasa que degrada el glucógeno hepático hasta glucosa 6-fosfatasa, esta enzima libera G6P y permite que salga al torrente circulatorio para ser empleado por el músculo que se está ejercitando.
  24. 24. TEJIDO ADIPOSO • La respuesta contraregulatoria activa a la enzima lipasa adipolítica que hidroliza los trigliceridos hasta glicerol y ácidos grasos libres (AGL)
  25. 25. MECANISMO DE ACCIÓN DEL EJERCICIO SOBRE LÍPIDOS • Aumento de la actividad de la enzima lipoproteinlipasa extrahepática (LPL-1) • de QM, VLDL y lipoproteínas transportadoras de TG. • de los triglicéridos plasmáticos, incremento de colesterol de HDL2 • Mayor uso de los lípidos como fuente energética durante el ejercicio. • La disponibilidad de sustratos para hacer triglicéridos en el hígado • Reducción de la actividad de la Proteína de Transferencia de Esteres de Colesterol (CETP)
  26. 26. BENEFICIOS DEL EJERCICIO • Aumento de los niveles de colesterol de alta densidad. • Disminución en los niveles de triglicéridos • Disminución del colesterol total sobre todo a expensas del colesterol VLDL
  27. 27. LÍPIDOS EN LA ALIMENTACIÓN • El factor de la alimentación que mas influye en el perfil de lípidos y el riesgo cardiovascular global es la composición de ácidos grasos en la dieta.
  28. 28. FIBRATOS
  29. 29. • Aparicion en 1967 • Se han desarrollado 6. Son llamados derivados del acido ariloxibutirico o derivado del ácido fíbrico. • Hay dos que no se encuentran disponibles para uso clínico que son el clofibrato y etofibrato
  30. 30. • Hay cuatro que si lo estan : ▫ Gemfibrozil ▫ Fenofibrato ▫ Bezafibrato ▫ Ciprofibrato Mecanismo de acción: Los fibratos actua como ligando de una familia de receptores nucleares llamados PPAR-alfa
  31. 31. • Estos son factores tranzcricionales que regulan la expresion de varios genes relacionados con el metab olismo de lipidos, incluyendo: ▫ Gen de Apo CIII: apoproteina que inhibe la lipoproteinlipasa, y retrasa la hidrolisis de los trigliceridos plasmaticos. ▫ Gen de LPL-1: Es una enzima encargada de hidrolizar los trigliceridos que se encuentran en las VLDL y los Quilomicrones.
  32. 32. • Gen de Apo A1: Apoproteina presente en la HDL, es indispensable para su funcion. • Gen de SR-B1: Media la captacion selectiva de eteres dentro del higado y organos Esterologenicos. • Gen de ABC-A1: proteina que permite a las celulas perifericas expresar su exceso de colesterol en la membrana, para que los HLD puedan captarlos, esterificarlos y llevarlos al higado.
  33. 33. • Gen de FABP: Es necesaria para que las celulas puedan captar los acidos grasos y luego oxidarlos. • Gen de Acetil COA carboxilasa • Gen de prteina C Reactiva
  34. 34. Metabolismo y efectos adversos • El fenofibrato tiene una vida media de 20 horAS Y EL gemfibrozil 1 hora. • Todo los fibratos se elimian por via renal, por lo que en una falla renal esta contraindicado su uso. • Ya los efectos mas frecuentes son: ▫ Gastrointestinales ▫ Dolor abdominal ▫ Naucea ▫ vomitos
  35. 35. • Pueden ser litogenicos biliares, por aumentar la excresion de colesterol en la bilis. • Esta contraindicada en px con antecedentes o factores de riezgo para litiasis biliar.
  36. 36. EZETIMIBA
  37. 37. Es un farmaco hipolipemiante denominado inhibidores de la absorcion de colesterol, ha demostrado gran reduccion del colesteron LDL tanto en monoterapia como combinado.
  38. 38. Mecanismo de acción La ezetimiba se liga a la proteina de transporte NPC1L1 localizada en el borde en cepillo de la membrana der las celulas eoiteliales del intestino delgado , bloqueando las acciones del colesterol de origen diertario y biliar. Presente en la lu intestinal en un 54%, sin afectar la absorcion de trigliceridos y de vitaminas liposolubles.
  39. 39. • Esta se administra por via oral. • Su vida media es de 22 horas. • Puede adminsitrarse diario en dosis unicas. • La mayor parte del medicamento, permanece en la luz intestianl, en un 95% • Su eliminacion es por via fecal
  40. 40. Eficacia • El efecto optimo de la ezetimiba es en monoterapia. • Se logra en una dosis fija de 10 mg, disminuyendo el CLDL en un 15-20%. Con pocos cambios en: El colesterol, HLD y sin cambios en los niveles de trigliceridos plasmaticos. • Adicinalmente la docis de 10 mg ha demostrado reducir el contenido de colesterol de los quilomicrones en un 70%
  41. 41. INDICACIONES • Esta puede prescribirse como tratammiento hipolipemiante en monoterapia o terapia combinada. • Px que pueden recibir tratamiento con Ezetimiba en monoterapia son: • Px que no alcanzan la meta de CLDL para su categoria de riesgo con cambios terapeuticos en el estilo de vida y que no toleran la estatina.
  42. 42. • Px con sitoterolemia. • Esto es una enfermedad genetica con transmicion receciva a utosomica. Que se caracteriza por hiperabsorcion y excrecion reducida de los esteroles vegetales principales: sistoteroly campesterol. Acumulandose en sangre y tejidos produciondo desarrollo de ateroesclerosis prematurra y eventos cardiovasculares tempranos.
  43. 43. Presentación • La Ezetimiba se presenta en tabletas de 10 mg y comprimidos de 10 mg ( Ezetrol). • Coadministr4acion de Ezetimiba y otros hipolipemiantes. • Esta se puede coadministrar con estatina y fibratos.
  44. 44. Indicaciones • La adicción de ezetimiba a la terapia con estatina, se considera en: • Px que apesar de estar recibiendo estatina y cambios terapeuticos en el estilo de vida y no alcanzan las metas de CLDL para su categoria de riesgo • Px con hipercolesterolemia familiar heterocigotica.
  45. 45. Acido nicotínico de Liberación Extendida
  46. 46. • Este es un medicamento hipolipemiante, apareció en el 1954, junto con el colestipol. • Existen varios terminos para denominar dicha presentación, se encuentran: ▫ Ácido nicotinico de liberación controlada. ▫ Ácido nicotinico de acción prolongada. ▫ Ácido nicotinico de liberación retardada. ▫ Ácido nicotinico de liberación intermadia o extendida: Actualmente cuenta con la aprobación de la FDA
  47. 47. Mecanismo de acción 1. Inhibiendo la enzima lipasa adipolítica 2. Inhibiendo la esterificación de ácidos grasos en el hígado. 3. Incrementando la actividad de la enzima Lipoproteín Lipasa (LPL-1)
  48. 48. Eficacia • Niaspan ofrece el siguiente impacto sobre el perfil de lípidos: • Reducción de Trigliceridos hasta un 40% • Reducción de CLDLhasta un 15% • Incremento del cHDL hasta un 30%
  49. 49. Otros efectos beneficiosos del Niaspan sobre el metabolismo lipoprotéico son: • Reducción de Lp(a) hasta un 30% • Reducción de Apo B hasta un 20% • Cambios del patrón e LDL : 50-60% de los px con LDL pequeñas y densas cambian a grandes y boyantes.
  50. 50. Efectos Adversos • El efecto más fecuente del ácido nicotinico son los episodios de enrrogecimiento facial, mediados por un incremento en la produccion de prostaglandinas, este es tancitorio.
  51. 51. Indicaciones • Pacientes con dislipidemia combinada y predominio de trigliceridos. • Pacientes con síndrome metabólico y dislipidemia aterogénica. • Paciente con diabetes tipo 2 en control glucémico bueno o aceptable pero con dislipidemia a terogénica (hipertrigliceridemia, cHDL bajo y LDL pequeñas y densas.
  52. 52. Contraindicaciones • Gota • Daño hepático previo • Enfermedad acido peptica activa • Alcoholismo • Sangrado arterial
  53. 53. Inhibidores de HMG CoA reductasa (estatinas)
  54. 54. Actualmene son los farmacos de primera elección en los px con hipercolesterolemia aislada o dislipidemia combinada
  55. 55. • Dentro de estos inhibidores están disponibles actualmente son: • Rosuvastatina • Atorvastatina • Simvastatina • Lovastatina • Fluvastatina XL
  56. 56. • Estos inhibidores se parecen en estructua química, ya que todos tienen analogi estructuaral con el radical Beta- hidroxi-beta metil glutaril (Hmg) • Tambien se parecen en su mecanismo de acción • Todas actuan inhibien en forma competitiva a la enzima clave de la síntesis intracelular de colesterol denominada HMG CoA reductasa.
  57. 57. Diferencia • Se diferencian fundamentalmente en su eficacia y potencia
  58. 58. EZETIMIBA Y SIMVASTATINA • La combinación de fármacos hipolipemiantes adicional a los cambios del estilo de vida surge como una opción terapéutica útil y razonable.
  59. 59. COLESTEROL LDL: ENTRE MAS BAJO MEJOR • La reducción de riesgo vascular es directamente proporcional a la reducción en el cLDL y que no hay un limite o umbral por debajo del cual reducir el cLDL no rinde beneficio. • La relación entre colesterol (cLDL) y morbimortalidad cardiovascular es lineal: a mayor descenso de cLDL mayor descenso en el riesgo.
  60. 60. VENTAJAS DE LA TERAPIA COMBINADA EN DISLIPIDEMIAS • La terapia combinada hipolipemiante ofrece sobre la monoterapia las sigtes ventajas: 1-SINERGISMO FARMACOLOGICO Al combinar 2 medicamentos de familias diferentes, que tienen mecanismo de acción distintos, puede obtenerse un efecto sinérgico, que supera a la suma de los efectos individuales de los medicamentos utilizados.
  61. 61. CONT 2- prevencion de efectos adversos dependientes de la dosis Cuando se titula hasta la dosis máxima una estatina, existen incrementos pequeños pero significativos en las concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas y en el riesgo de toxicidad muscular.
  62. 62. cont. 3- Menor tiempo y menor numero de ajustes para alcanzar la meta.
  63. 63. CONT Alternativas de combinacion de hipolipemiantes • Para reducir el colest LDL es posible realizar terapia combinada en comprimidos separados o en un solo comprimido. ESTATINA Y EZETIMIBA:
  64. 64. EZETIMIBA Posee características que lo hacen muy propicio para combinar con estatinas. Tiene un excelente perfil de seguridad, tiene un mecanismo de acción intraluminal que se acompaña de una muy baja exposición sistémica al medicamento y tiene un esquema posologico de dosis única diaria.
  65. 65. MECANISMO DE ACCION DE LA COMBINACION Ezetimiba inhibe la absorción activa del colesterol dietario en el borde en cepillo de la mucosa intestinal. En consecuencia, los quilomicrones tienen menos colesterol, y cuando sus remanenentes son captados por el hígado, aportan menos sustrato para incorporación de colesterol a las VLDL recién sintetizados. Cuando el hígado deja de recibir colesterol exógeno, una respuesta fisiológica compensatoria hace que aumente la síntesis hepática de colesterol, lo cual podría atenuar la efectividad de ezetimiba en monoterapia.
  66. 66. cont • Sin embargo cuando se coadministra una estatina con ezetimiba, la estatina bloquea la producción hepática de colesterol y se produce un bloqueo residual: • ezetimiba impide la absorción del colesterol dietario y la estatina impide la síntesis endógena de colesterol.
  67. 67. INDICACION DE LA COMBINACION • EZETIMIBA Y ESTATINA Px con hipercolesterolemia recién diagnosticada que requiere un reducción de cLDL mayor o igual a 50% para alcanzar la meta de su categoría de riesgo. • Px con hipercolesterolemia que no alcanza la meta de cLDL de su categoría de riesgo con monoterapia de estatina a minima eficaz. • Px con dislipidemia combinada que no alcanza la meta de cLDL de su categoría de riesgo con monoterapia de estatina a dosis minima eficaz.
  68. 68. EFECTOS ADVERSOS DE LA COMBINACION EZETIMIBA MAS ESTATINA • No se documentaron casos de incrementos en la enzimas hepáticas, miopatía o rabdomiolisis en ningún paciente. • Se pueden establecer 4 razones que justifican el uso de un tratamiento más integrado para corregir los desordenes lipidicos a través de una terapia combinada de hipolipemiantes
  69. 69. PRESENTACION, INDICACIONES Y DOSIS • En el primer trimestre del 2008 la FDA aprobó la primera combinación de dosis fijas de simvastatina y niacina de liberación extendida (Simcor). La combinación viene en tabletas de 500, 750 o 1000 mg de niacina de liberación extendida mas 20mg de simvastatina. Esta indicado en:
  70. 70. cont • Px con dislipidemia mixta y niveles de cLDL, colesterol no HDL, CHDL y triglicéridos fuera de meta a pesar de la monoterapia con estatinas (simvastatina, lovastatina, atorvastatin) o niacina. • Px de alto riesgo cardiovascular y dislipidemia mixta que a pesar de haber alcanzado la meta en colesterol LDL con estatinas no han alcanzado la meta de colesterol no HDL.
  71. 71. DISLIPIDEMIAS Y DIABETES MELLITUS • La diabetes tipo 2 es una condición que otorga un riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica 2 veces superior al de la población general en mujeres. • También el pronostico post-infarto a corto y largo plazo es mucho peor pacientes con DM2.
  72. 72. ALTERACIONES LIPIDICAS EN LOS PX CON DM2 • Existen 4 alteraciones frecuentes en los px con DM2: 1- Los px con DM2 generalmente tienen niveles de colesterol LDL por encima de las metas y adicionalmente presentan alteraciones en las características físico-quimicas de LDL
  73. 73. CONT 2- los px con DM2 tienen un colesterol de cHDL en promedio 10 a 15% mas bajo que los px sin DM2. 3- Las lipoproteinemias remanentes y los quilomicrones son mas ricas en colesterol y por tanto mas aterogenicas. 3- la trigliceridemia de ayuno de los px con DM2 es a menudo mayor que el de la población general. Las proteínas encargadas de transportar primordialmente triglicéridos de origen exógeno y endógeno son los quilomicrones y las VLDL.
  74. 74. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LAS DISLIPIDEMIAS EN EL PACIENTE CON DM2 • En toda consulta de 1ra vez a un px con DM2, se le debe realizar un perfil lipídico. • Una vez conocida la categoría de riesgo, se evalua si el px se encuentra en la meta de cLDL que le corresponde (<130mg/dl para R. intermedio, <100mg/dl para R. alto, <70mg/dl para R. muy alto. • Si el px no se encuentra en la meta hay que iniciar monoterapia con estatina o terapia combinada (ezetimiba y simvastatina) escogiendo aquella que le brinde un % de reducción tal que lo lleve a su meta de cLDL.
  75. 75. EFICACIA GLOBAL DE LAS ESTATINAS • Por cada 38mg/dl que se reduzca el cLDL empleando estatinas, se disminuye: • El riesgo de morir en 12% • El riesgo de morir de infarto en 18% • El riesgo de infartarse 23% • El riesgo de requerir una revascularización coronaria en 24%
  76. 76. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DE LAS ESTATINAS • El afecto adverso mas temido de la terapia con estatinas, es la rabdomiolisis, es bastante infrecuente pero puede potencializarse cuando las estatinas se coadministran con ciertos medicamento que incrementan las concentraciones de estatinas en el plasma: • Ciclosporina A • Mibefradil • Antimicóticos azolicos • Inhibidores de proteasa de HIV
  77. 77. CONT • Macrolidos • Nefazodone • Gemfibrozil

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