DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL). Envejecimiento Cognitivo Normal o Síndrome Pre-Demencial?

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Mayo 2011

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  • Prevalence varies between 3% and 19% Incidence per 1000 per year: 8-58 Conversion to dementia after 2 yrs: 11-33% Conversion to dementia after 5 yrs: >50% RETRASAR LA INCIDENCIA=PREVENCION If onset of AD can be delayed by 2 yrs,  prevalence by >20% by 5 yrs,  prevalence by 50%
  • 1. Envejecimiento cognitivo “normal” es conceptualmente diferente de DCL. 2. DCL es conceptualmente similar a demencia.
  • Areas comprometidas con la edad: Codificacion de nueva informacion Velocidad del proceso de informacion Razonamiento inductivo Memoria de trabajo Preservan a pesar de la edad Memoria semantica (conocimientos y vocabulario) Memoria autobiografica remota Procesos de memoria automatica
  • Cual es el rendimiento de la memoria durante el periodo pre-clinico de EA? ESTUDIO: Examinar el recuerdo retrasado uno y dos anhos previos a la conversion en pacientes quienes subsecuentemente desarrollaron EA.
  • Logical Memory Test of the Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (immediate and delayed)
  • FUNCIONES EJECUTIVAS: mWCST (modified Wisconsin Card Sort Test-errores perseverativos), Fluencia letras (FAS), Trail Making Test Part A y B. MEMORIA SEMANTICA: Fluencia categorial (AFV), test de denominacion de Boston (30 item) MEMORIA EPISODICA: CVLT recognition, CVLT Long delay Free Recall, CVLT Long Delay Cued Recall.
  • Porcentaje positivo de imagenes PIB-PET en normales: 30%, en MCI: 60% y en EA: 90%
  • PROGRESION EN EA: Area para los trials de tratamiento en DCL Area de seguimiento longitudinal en el DCL Area para evaluacion de las estrategias preventivas en DCL (es decir en fase pre-sintomatica) Area para la evaluacion de los origenes de la enfermedad de Alzheimer.
  • Short Test of Mental Status (STMS)
  • Esta basado en la teoria de la consolidacion de la memoria (Squire LR, Stark CEL, Clark RE. 2004. The Medial Temporal Lobe. Annu Rev Neorosci 27: 279–306 ) el cual plantea que el Lobulo temporal medial (LTM) se encarga de la codificacion y recuerdo de eventos recientes; mientras que la memoria semantica es independiente del hipocampo y del LTM y esta consolidada en los circuitos neocorticales (Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ. 2004. New circuits for old memories: the role of the neocortex in consolidation. Neuron 44: 101–108)
  • No hay diferencias estadisticas entre los tres grupos de estudio (Control, DCL-a y EA leve) respecto a anhos de educacion. De la misma manera, no hay diferencia significativa en la proporcion de mujeres/varones. La distribucion por nivel de educacion fue similar a la muestra del estudio de prevalencia de demencia en el cercado de Lima [La evaluación de los 1 532 sujetos según años de educación reveló que 269 (17,5%) eran iletrados, 312 (20,4%) tuvieron entre 1 a 3 años de educación, 417 (27,2%) entre 4 a 7 años de educación y 534 (34,9%) habían tenido más de 8 años de educación]. La edad refleja una diferencia estadisticamente significativa entre el grupo control y pacientes con EA (p<0.001), por lo que para evitar esta diferencia, los individuos menores de 65 anhos de edad del grupo control fueron excluidos en el analisis de discriminacion entre el grupo control y el grupo con EA. El puntaje promedio del T@M resulto estadisticamente significativo entre todos los grupos (p<0.001).
  • No hay diferencias estadisticas entre los tres grupos de estudio (Control, DCL-a y EA leve) respecto a anhos de educacion. De la misma manera, no hay diferencia significativa en la proporcion de muejeres/varones. La distribucion por nivel de educacion fue similar a la muestra del estudio de prevalencia de demencia en el cercado de Lima [La evaluación de los 1 532 sujetos según años de educación reveló que 269 (17,5%) eran iletrados, 312 (20,4%) tuvieron entre 1 a 3 años de educación, 417 (27,2%) entre 4 a 7 años de educación y 534 (34,9%) habían tenido más de 8 años de educación]. La edad refleja una diferencia estadisticamente significativa entre el grupo control y pacientes con EA (p<0.001), por lo que para evitar esta diferencia, los individuos menores de 65 anhos de edad del grupo control fueron excluidos en el analisis de discriminacion entre el grupo control y el grupo con EA. El puntaje promedio del T@M resulto estadisticamente significativo entre todos los grupos (p<0.001).
  • El area bajo la curva de T@M para discriminar entre controles y DCL-a fue 1, lo cual quiere decir que todos los sujetos clasificados como DCL-a por el T@M , tambien fueron clasificados como DCL-a segun el gold-standard (evaluacion neuropsicologica). Un punto de corte de 36 fue el punto de corte optimo para discriminar entre controles y DCL-a (S y E de 1). El area bajo la curva de MMSE para discriminar entre controles y DCL-a fue 0.651. Es decir, MMSE tuvo pobre sensibilidad y especificidad para detectar DCL-a.
  • Mientras que el area bajo la curva de MMSE para discriminar entre controles y DCL-a fue 0.651, el area bajo la curva de MMSE para discriminar entre controles y EA leve fue 0.91. Tambien el area bajo la curva de T@M para discriminar entre controles y EA Leve fue 1. El punto de corte de 28 tiene una sensibilidad de 0.99 y una especificidad de 1 para detectar EA leve. De la misma manera, un punto de corte de 28 discrimina entre DCL-a y EA leve con una area bajo la curva de 0.93 (sensibilidad:0.91 y especificidad:0.78).
  • En el analisis de regresion logistica, y siendo T@M la variable independiente y ajustando para edad, sexo y nivel de educacion no hubo efecto confusor de ellos (edad, sexo y nivel de educacion) para el diagnostico clinico de EA leve. Sin embargo, si se encontro influencia de la educacion en el analisis de regresion de logistica del T@M entre controles y DCL-a, por lo que se requirio de un nuevo analisis de discriminacion entre los controles y DCL-a tomando en cuenta 2 grupos de nivel de educacion (grupo 0: 0 a 8 anhos de educacion y grupo 1:9 a 25 anhos de educacion). Para el grupo 0 de educacion un puntaje de 36 en el T@M nos dio un punto de corte optimo con una sensibilidad de 0.93 y especificidad de 0.81. Para el grupo 1 de educacion un puntaje de 37 en el T@M nos dio un punto de corte optimo con una sensibilidad de 0.92 y especificidad de 0.87.
  • Memoria episodica: memoria de evocacion libre+memoria de evocacion con pistas. El subtest mas sensitivo para discriminar entre controles y DCLa fue el subtest de memoria de evocacion libre (item 31 y 32:AUC >0.9 y el item 33 con un AUC de 0.84). Tambien el item de memoria semantica y el item de memoria de evocacion con pistas mostro alta discriminacion entre controles y EA con un AUC por encima de 0.70. No hubo diferencia significativa en los items de memoria semantica entre DCLa y EA leve con un AUC por debajo de 0.60. El puntaje en el subtest de memoria semantica fue 13.6 en el grupo DCL a y 8.4 en EA leve.
  • Memoria episodica: memoria de evocacion libre+memoria de evocacion con pistas. El subtest mas sensitivo para discriminar entre controles y DCLa fue el subtest de memoria de evocacion libre (item 31 y 32:AUC >0.9 y el item 33 con un AUC de 0.84). Tambien el item de memoria semantica y el item de memoria de evocacion con pistas mostro alta discriminacion entre controles y EA con un AUC por encima de 0.70. No hubo diferencia significativa en los items de memoria semantica entre DCLa y EA leve con un AUC por debajo de 0.60. El puntaje en el subtest de memoria semantica fue 13.6 en el grupo DCL a y 8.4 en EA leve.
  • COMPARACIONES CON OTROS TESTS DE CRIBADO: Los tests de memoria episodica , como los test de memoria logica los tests de recuerdo de listas de palabras han demostrado ser tests muy sensibles para distinguir EA, pero no logran discriminar entre DCL-a y EA leve. De hecho, en este estudio, los resultados del MMSE fueron capaces de discriminar EA, pero no fueron utiles para discriminat entre DCL-a y controles. Otros tests como el MoCA son sensibles para evaluar DCL-a y EA leve, pero requiere 10 a 12 minutos y requiere cierto juicio clinico y neuropsicologico. Su utilidad en poblaciones de cuidado primario no ha sido estudiado. Muy por el contrario el T@M ha demostrado buena sensibilidad y especificidad como test de cribado para DCL-a y EA leve en poblaciones de cuidado primario. LIMITACIONES DEL T@M: Al igual que otros tests de cribado, el T@M no debe ser usado aisladamente para el proposito diagnostico de demencia. Puede sugerir el diagnostico, pero requiere otros test clinicos y neuropsicologicos para confirmar la existencia de demencia. Memoria visual, lenguaje funciones ejecutivas y otras funciones neuropsicologicas relevantes relacionadas al proceso de EA no son evaluadas por T@M. Es un test creado para DCL-a y EA de caracteristicas tipicas; pero sus propiedades discriminativas no han sido estudiados en DCL multi-dominio o EA de presentacion atipica, como variantes frontales o variante posterior.
  • Se evidencia variables tasas de progresion de TCL amnesico hacia EA entre los estudios, que puede ser explicado en parte por la heterogenea forma de reclutacion: Poblacion a estudiar: Variabilidad en el compromiso: cercano al normal vs demencia. Multiples paises, lenguas, y variabilidad cultural. Tasa de portadores de APOE 4. Procedimientos de enrrolamiento: Implementacion de criterios: pequenas diferencias pueden resultar en inclusion de sujetos normales. 3. Los pacientes con TCL pueden mostrar una mayor “toma de conciencia” de , o baja tolerabilidad para los eventos adversos, por lo tanto elevada tasa de descontinuacion en los ensayos.
  • DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL). Envejecimiento Cognitivo Normal o Síndrome Pre-Demencial?

    1. 1. Envejecimiento cognitivo normal o síndrome pre-demencial? Nilton Custodio DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL)
    2. 2. Agenda <ul><li>“ Envejecimiento cognitivo” y DCL: Conceptos actuales </li></ul><ul><li>Características neuropsicológicas de “envejecimiento” y DCL </li></ul><ul><li>Factores de progresión en DCL y riesgo de desarrollar EA </li></ul><ul><li>Diagnostico clínico y herramientas adaptadas en DCL </li></ul><ul><li>Estrategias preventivas y pautas sintomáticas en DCL </li></ul>
    3. 3. Agenda <ul><li>“ Envejecimiento cognitivo” y DCL: Conceptos actuales </li></ul><ul><li>Características neuropsicológicas de “envejecimiento” y DCL </li></ul><ul><li>Factores de progresión en DCL y riesgo de desarrollar EA </li></ul><ul><li>Diagnostico clínico y herramientas adaptadas en DCL </li></ul><ul><li>Estrategias preventivas y pautas sintomáticas en DCL </li></ul>
    4. 4. Envejecimiento cognitivo es diferente de DCL Funcionalidad Tiempo “ Envejecimiento ideal” DCL “ Envejecimiento esperado” Demencia
    5. 5. Diversos términos, un solo interés: Prevención Término Año Olvidos senescentes benignos 1962 Demencia cuestionable 1982 Compromiso de memoria asociado a edad (CMAE) 1986 Desorden cognitivo menor 1992 Prodromo de demencia posible 1992 Declinacion cognitiva asociada a edad (DCAE) 1994 Compromiso cognitivo no demente (CCND) 1995 Deterioro cognitivo leve (DCL) 1999 Declinacion cognitiva relacionada a edad (DCRE) 2000 Desorden neurocognitvo menor (DNcM) 2010
    6. 6. Deterioro Cognitivo Leve: Definición Petersen RC et al. Arch Neurol 1999;56:303-308 Criterios Diagnósticos: 1. Queja cognitiva subjetiva, corroborada por un informante. 2. Función anormal para edad en uno o más dominios cognitivos. 3. Evidencia de declinación en uno o más dominios cognitivos. 4. Esencialmente normalidad de actividades funcionales. 5. Ausencia de demencia.
    7. 7. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No
    8. 8. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No
    9. 9. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194 Deterioro Cognitivo Leve Memoria Comprometida? DCL Amnésico DCL No Amnésico Sólo compromiso Memoria Sólo compromiso dominio cognitivo No-Memoria DCL Amnésico dominio único DCL Amnésico dominio múltiple DCL No-Amnésico dominio único DCL No-Amnésico dominio múltiple Si Si Si No No No
    10. 10. Deterioro Cognitivo Leve: Sub-tipos DCL Amnésico DCL No Amnésico Dominio Único Dominio Único Dominio Múltiple Dominio Múltiple Degenerativa Vascular Psiquiátrica Condiciones Médicas CLASIFICACIÓN CLÍNICA E T I O L O G ĺ A EA EA DFT DcL TCV TCV Depres Depres Petersen RC. J Intern Med 2004;256:183-194
    11. 11. El continuum de la enfermedad de Alzheimer EA Pre-clínico Demencia tipo EA DCLa debido a EA
    12. 12. Agenda <ul><li>“ Envejecimiento cognitivo” y DCL: Conceptos actuales </li></ul><ul><li>Características neuropsicológicas de “envejecimiento” y DCL </li></ul><ul><li>Factores de progresión en DCL y riesgo de desarrollar EA </li></ul><ul><li>Diagnostico clínico y herramientas adaptadas en DCL </li></ul><ul><li>Estrategias preventivas y pautas sintomáticas en DCL </li></ul>
    13. 13. Declinación cognitiva en DCL y EA inicial 30 20 10 0 110 95 85 75 105 100 90 80 16 10 6 0 14 12 8 4 2 16 10 6 0 14 12 8 4 2 18 Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR MMSE Full Scale IQ Logical Memory II Visual Reproductions II Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR Control 0 DCL 0.5 EA 0.5 EA 1 CDR Petersen RC, et al. Arch Neurol 1999;56:303-308
    14. 14. Declinación cognitiva relacionada a edad Bondi MW, et al . J Int Neuropsychol Soc 2003;9:783-795 VELOCIDAD PROCESO DE INFORMACIÓN RAZONAMIENTO INDUCTIVO * *
    15. 15. Declinación cognitiva relacionada a edad Bondi MW, et al . J Int Neuropsychol Soc 2003;9:783-795 Codificación de nueva información y Recuerdo * *
    16. 16. Declinación cognitiva relacionada a edad Bondi MW, et al . J Int Neuropsychol Soc 2003;9:783-795 Memoria Semántica
    17. 17. Declinación cognitiva en EA <ul><li>Aprendizaje y memoria </li></ul><ul><li>Funciones Ejecutivas/Atención </li></ul><ul><li>Lenguaje y memoria semántica </li></ul><ul><li>Habilidades viso-espaciales/constructivas </li></ul>
    18. 18. Declinación de memoria en EA pre-clínico Lange KL, et al . J Int Neuropsychol Soc 2002;8:943-955 Años de conversión Años de conversión California Verbal Learning Test Puntaje promedio Trial 1-5 Puntaje promedio Recuerdo retrasado
    19. 19. Declinación de memoria en EA pre-clínico Lange KL, et al . J Int Neuropsychol Soc 2002;8:943-955 Años de conversión Años de conversión WMS-R Logical Memory Test Puntaje promedio Recuerdo inmediato Puntaje promedio Recuerdo retrasado
    20. 20. Declinación cognitiva en EA pre-clínico Mikes L, et al . Neuropsychology 2007;21:696-705
    21. 21. <ul><li>La declinación de la memoria episódica puede preceder el inicio de EA por varios años, y puede servir como un marcador para el inicio inminente de demencia. </li></ul><ul><li>Memoria episódica, memoria semántica y funciones ejecutivas preceden en años el diagnostico de demencia. </li></ul><ul><li>Estos cambios cognitivos caracterizan el estadio pre-clínico de la EA, frecuentemente representado como DCL. </li></ul>Declinación cognitiva en EA pre-clínico
    22. 22. El continuum de la enfermedad de Alzheimer EA Pre-clínico Demencia tipo EA DCLa debido a EA
    23. 23. Agenda <ul><li>“ Envejecimiento cognitivo” y DCL: Conceptos actuales </li></ul><ul><li>Características neuropsicológicas de “envejecimiento” y DCL </li></ul><ul><li>Factores de progresión en DCL y riesgo de desarrollar EA </li></ul><ul><li>Diagnostico clínico y herramientas adaptadas en DCL </li></ul><ul><li>Estrategias preventivas y pautas sintomáticas en DCL </li></ul>
    24. 24. Progresión de enfermedades Neurodegenerativas Función Neurológica Progresión de la Enfermedad Presintomático Prodrómico Enfermedad Clínica Acumulación de la Patología Volumen Regional Cerebral Hipometabolismo Función Cerebral Específica Terapias modificadoras De la Enfermedad
    25. 25. <ul><li>Portador APOE4 </li></ul><ul><li>Hipocampo atrófico en IRM </li></ul><ul><li>Niveles elevados de Tau y disminuidos de β A en LCR </li></ul><ul><li>Hipometabolismo temporo-parietal en FDG-PET </li></ul><ul><li>Imagen positiva de amiloide en PET </li></ul>Predictores de Progresión: Potenciales Candidatos en DCL Petersen RC. Continuum Lifelong Learning Neurol 2007;13:15-38
    26. 26. Predictores de Progresión: Portador APOE4 en DCL Petersen RC, et al. N Engl J Med 2005;352:2379-2388
    27. 27. Volumen de hipocampo: Predicción a 4 años en progresión de DCL a EA De Leon MJ. Lancet 1989;2:672-673 De Leon MJ. Am J Neuroradiol 1993;14:897-906 Exactitud 90% Sensibilidad 91% Especificidad 89%
    28. 28. Medición longitudinal Corteza Entorrinal: Predicción a 6 años en progresión de Normal a DCL Exactitud 89% Sensibilidad 91% Especificidad 85% Rusinek H, et al. Radiology 2003;229:691-696
    29. 29. Metabolismo de hipocampo Predicción a 6 años en progresión de Normal a DCL Exactitud 76% Sensibilidad 82% Especificidad 79% Mosconi L, et al. Neurobiol Aging 2008;29:676-692
    30. 30. Biomarcadores de demencia en LCR: Dinámica de formación de amiloide EDAD 10 20 30 40 50 60 70 80 EA molecular EA patológico EA clínico ßA soluble Oligómeros ßA PN ONF Síntomas
    31. 31. Dinámica de formación de amiloide: Elevación proteina Tau/disminución ßA en LCR EDAD 10 20 30 40 50 60 70 80 EA molecular EA patológico EA clínico ßA soluble Oligómeros ßA PN ONF Síntomas Con el depósito de placas maduras, ßA soluble cae a niveles inferiores. ßA diminuido y Tau elevado en LCR: CLAVES en EA .
    32. 32. β A-40 y β A-42 plasmáticos y en LCR en controles, DCL y EA Plasma LCR β A-40 LCR β A-40 Plasma β A-42 Plasma β A-42 LCR β A-40 β A-42 N DCL EA N DCL EA p < 0,01 Sonnen JA, et al. Lancet Neurol 2008;7:704-714
    33. 33. Asociación entre biomarcadores-LCR y EA incipiente en pacientes con DCL: Estudio de seguimiento Hansson O, et al. Lancet Neurol 2006;5:228-234
    34. 34. Biomarcadores LCR e IRM contribuyen independientemente al diagnóstico de EA Schoonenboom NS, et al. Neurobiol Aging 2008;29:669-675 a: β A-42 ≤ 494 pg/mL, Tau > 54 pg/mL b: β A-42 ≥ 413 pg/mL LCR pacientes y controles ATM ≥ 1.5 ATM < 1.5 EA (n=61) LCR Anormal a 22 30 LCR Normal b 6 3 Control (n=32) LCR Anormal a 1 3 LCR Normal b 1 27
    35. 35. Biomarcadores LCR y Atrofia Temporal Medial predicen demencia en DCL Bouwman FH, et al. Neurobiol Aging 2007;28:1070-1074 β A-42 anormal: < 495 pg/mL Tau anormal: > 356 pg/mL LCR anormal: β a-42 y Tau anormal IRM anormal: ATM ≥ 1.5 LCR e IRM Estable Progresivo Total LCR e IRM normal 14 (70%) 6 (30%) 20 LCR o IRM anormal 11 (48%) 12 (52%) 23 LCR e IRM anormal 1 (6%) 15 (94%) 16 Total 26 33 59
    36. 36. Alteración del metabolismo glucosa en FDG-PET
    37. 37. Predictores de Progresión: Imágenes de Amiloide en EA
    38. 38. Predictores de Progresión: Imágenes de Amiloide en EA <ul><li>En EA, el PIB se depositó en: </li></ul><ul><ul><li>corteza de asociación frontal y temporo-parietal </li></ul></ul><ul><ul><li>núcleo caudado </li></ul></ul><ul><ul><li>corteza del cíngulo anterior y posterior </li></ul></ul>
    39. 39. Predictores de Progresión: Imágenes de Amiloide en DCL
    40. 40. En DCL, Los criterios clínicos pierden su valor? Anormal DCLp Normal Tiempo DCLt Pre-sintomático Demencia ß-A 42 LCR Imágenes Amiloide FDG PET Volumen hipocampo IRM Tau LCR Performance Cognitivo Funcionalidad (AVD)
    41. 41. Agenda <ul><li>“ Envejecimiento cognitivo” y DCL: Conceptos actuales </li></ul><ul><li>Características neuropsicológicas de “envejecimiento” y DCL </li></ul><ul><li>Factores de progresión en DCL y riesgo de desarrollar EA </li></ul><ul><li>Diagnostico clínico y herramientas adaptadas en DCL </li></ul><ul><li>Estrategias preventivas y pautas sintomáticas en DCL </li></ul>
    42. 42. Cribado en Deterioro Cognitivo Leve
    43. 43. Utilidad de pruebas de cribado en DCL Lonie JA, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:902-915 Test DCL (n) MMSE DCL (DS) Grupos Sensibilidad Especificidad Punto corte ACE 36 27.7 (1.5) DCL vs CN 0.84 1.00 82/100 CAMCOG 82 25.8 (2.8) (CV) 29.4 (3.5)(noCV) DCL-CV vs DCL-noCV 0.92 0.72 79.5 MoCA 94 27.0 (1.8) DCL vs CN 0.90 0.87 26/30 CERAD 60 27.5 (1.8) DCL vs CN DCL vs EA 0.81 0.80 0.72 0.81 85.1/100
    44. 44. Utilidad de pruebas de cribado en DCL Lonie JA, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24:902-915 Test DCL (n) DCL MMSE (DS) Grupos Sensibilidad Especificidad Punto corte [email_address] 50 25.1 (2.4) DCL vs CN DCL vs EA 0.96 0.87 0.79 0.82 37/50 STMS 129 26.3 (2.2) DCL/EA vs CN NA NA NA ADAScog 135 26.4 (2.6) DCL vs CN 0.73 0.89 6/70 Fluencia Verbal 69 27.3 (1.9) DCL vs CN 0.54 0.88 < 17
    45. 45. Test de alteración de memoria (T@M)
    46. 46. <ul><li>Memoria Inmediata. </li></ul><ul><li>Memoria de orientación en el tiempo. </li></ul><ul><li>Memoria remota semántica. </li></ul><ul><li>Memoria de evocación libre. </li></ul><ul><li>Memoria de evocación con pistas. </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M)
    47. 47. <ul><li>Le he dicho una fruta, cuál era? 0 – 1 (Si 0, repetirla) </li></ul><ul><li>Le he dicho una herramienta, cuál era? 0 – 1 (Si 0, repetirla) </li></ul><ul><li>Le he dicho un animal , cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla) </li></ul><ul><li>Le he dicho un instrumento musical, cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla) </li></ul><ul><li>Le he dicho un color, cuál? 0 – 1 (Si 0, repetirla) </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria Inmediata cereza (R) hacha (R) elefante (R) piano (R) verde (R) “ Después le pediré que recuerde estas palabras”
    48. 48. <ul><li>6. Cuántos gatos había? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta) </li></ul><ul><li>7. De qué color eran? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta) </li></ul><ul><li>8. Qué se comieron? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta) </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria Inmediata 9. Cómo se llamaba el niño? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta) 10. Con qué jugaba? 0 – 1 (Si 0, decir respuesta correcta) Treinta gatos grises se comieron todos los quesos (R) Un niño llamado Luis jugaba con su bicicleta (R) “ Después le pediré que recuerde estas frases”
    49. 49. <ul><li>11. Día de la semana 0 – 1 </li></ul><ul><li>12. Mes del año 0 – 1 </li></ul><ul><li>13. Día del mes 0 – 1 </li></ul><ul><li>14. Año 0 – 1 </li></ul><ul><li>15. Estación 0 – 1 </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria de orientación en el tiempo
    50. 50. <ul><li>16. Cuál es su fecha de nacimiento? 0 – 1 </li></ul><ul><li>17. Cómo se llama la persona que arregla autos? 0 – 1 </li></ul><ul><li>18. Cómo se llama el anterior presidente del gobierno? 0 – 1 </li></ul><ul><li>19. Cuál es el último día del año? 0 – 1 </li></ul><ul><li>20. Cuántos días tiene un año que no sea bisiesto? 0 – 1 </li></ul><ul><li>21. Cuántos gramos hay en un cuarto de kilo? 0 – 1 </li></ul><ul><li>22. Cuál es el octavo mes del año? 0 – 1 </li></ul><ul><li>23. Qué día se celebra la navidad? 0 – 1 </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria remota semántica
    51. 51. <ul><li>24. Si el reloj marca 11 en punto, en qué número se sitúa </li></ul><ul><li>la aguja larga? 0 – 1 </li></ul><ul><li>25. Qué estación del año empieza en Abril después </li></ul><ul><li>del verano? 0 – 1 </li></ul><ul><li>26.Qué animal bíblico engañó a Eva con una manzana? 0 – 1 </li></ul><ul><li>27. De qué fruta se obtiene el pisco? 0 – 1 </li></ul><ul><li>28. A partir de qué fruto se obtiene el chocolate? 0 – 1 </li></ul><ul><li>29. Cuánto es el triple de 1? 0 – 1 </li></ul><ul><li>30. Cuántas horas hay en dos días? 0 – 1 </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria remota semántica
    52. 52. <ul><li>31. De las palabras que dije al principio , cuáles podría recordar? </li></ul><ul><li>0 - 1 - 2 - 3 - 4 - 5 </li></ul><ul><li>32. Se acuerda de la frase de los gatos ? </li></ul><ul><li>(un punto por idea: 30 – grises – quesos) </li></ul><ul><li>0 - 1 - 2 - 3 </li></ul><ul><li>33. Se acuerda de la frase del niño ? </li></ul><ul><li>(un punto por idea: Luis – bicicleta) </li></ul><ul><li> 0 - 1 - 2 </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria de evocación libre
    53. 53. <ul><li>34. Le dije una fruta, cuál era? 0 – 1 </li></ul><ul><li>35. Le dije una herramienta, cuál era? 0 – 1 </li></ul><ul><li>36. Le dije un animal , cuál era? 0 – 1 </li></ul><ul><li>37. Un instrumento musical, cuál? 0 – 1 </li></ul><ul><li>38. Le dije un color, cuál? 0 – 1 </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria de evocación con pistas
    54. 54. <ul><li>Se acuerda de la frase de los gatos ? </li></ul><ul><li>39. Cuántos gatos había? 0 – 1 </li></ul><ul><li>40. De qué color eran? 0 – 1 </li></ul><ul><li>41. Qué comían? 0 – 1 </li></ul><ul><li>Se acuerda de la frase del niño ? </li></ul><ul><li>42. Cómo se llamaba? 0 – 1 </li></ul><ul><li>43. Con qué estaba jugando? 0 – 1 </li></ul>Test de alteración de memoria (T@M) Memoria de evocación con pistas
    55. 55. Test de alteración de memoria (T@M) Normas de puntuación [email_address] 50 40 Memoria inmediata 10 8 Orientación en tiempo 5 4 Memoria semántica 15 14 Evocación libre 10 6 Evocación con pistas 10 7
    56. 56. Validación de T@M-Perú: Variables demográficas * p< 0.005 Control (180) DCL-a (45) EA GDS 4 (60) EA GDS 5 (30) Edad (años) 69.9 (6.8) 71.1 (5.9) 74.1 (6.4) 74.4 (6.3) Sexo (% Femenino) 61.6% 66.6% 63.3% 63.3% Años de educación 6.9 (3.8) 6.5 (4.6) 6.4 (3.9) 6.2 (3.5) MMSE 28.9 (1.8) 26.8 (2.3) 20.8 (3.3) 16.7 (2.9) T@M (puntaje total)* 44.9 (2.9) 30.2 (3.1) 21.2 (3.9) 9.8 (2.7) T@M (codificación)* 8.7 (0.9) 6.5 (1.6) 6.9 (1.3) 3.4 (1.7) T@M (orientacion)* 4.7 (0.3) 3.7 (0.9) 3.3 (1.2) 0.9 (0.8) T@M (semantica)* 13.7 (1.2) 12.3 (1.6) 7.8 (2.1) 3.7 (2.9) T@M (recuerdo libre)* 8.5 (2.4) 1.3 (1.1) 1.1 (0.8) 0.7 (0.4) T@M (recuerdo con pistas)* 9.3 (1.1) 5.7 (1.9) 2.1 (1.8) 1.0 (0.9)
    57. 57. Validación de T@M-Perú: Variables demográficas * p< 0.005 Control (180) DCL-a (45) EA GDS 4 (60) EA GDS 5 (30) Edad (años) 69.9 (6.8) 71.1 (5.9) 74.1 (6.4) 74.4 (6.3) Sexo (% Femenino) 61.6% 66.6% 63.3% 63.3% Años de educación 6.9 (3.8) 6.5 (4.6) 6.4 (3.9) 6.2 (3.5) MMSE 28.9 (1.8) 26.8 (2.3) 20.8 (3.3) 16.7 (2.9) T@M (puntaje total)* 44.9 (2.9) 30.2 (3.1) 21.2 (3.9) 9.8 (2.7) T@M (codificación)* 8.7 (0.9) 6.5 (1.6) 6.9 (1.3) 3.4 (1.7) T@M (orientacion)* 4.7 (0.3) 3.7 (0.9) 3.3 (1.2) 0.9 (0.8) T@M (semantica)* 13.7 (1.2) 12.3 (1.6) 7.8 (2.1) 3.7 (2.9) T@M (recuerdo libre)* 8.5 (2.4) 1.3 (1.1) 1.1 (0.8) 0.7 (0.4) T@M (recuerdo con pistas)* 9.3 (1.1) 5.7 (1.9) 2.1 (1.8) 1.0 (0.9)
    58. 58. <ul><li>Sujetos controles: 4’ 37’’ (DS: 64.2”) </li></ul><ul><li>Deterioro cognitivo leve amnésico: 5’ 14’’ (DS: 43.4”) </li></ul><ul><li>Enfermedad de Alzheimer leve: 6’ 20’’ (DS:73.4”) </li></ul>Validación de T@M-Perú: Tiempos para su administración
    59. 59. Validación de T@M-Perú: ROC comparativas entre T@M y MMSE en DCL-a vs Cn 38 ; S:100 E:93.10 36 ; S:100 E:100 35 ; S:96 E:100 0.044 [email_address] MMSE
    60. 60. Validación de T@M-Perú: ROC comparativas entre T@M y MMSE en EA leve vs Cn [email_address] MMSE 25 ; S:96 E:100 32 ; S:100 E:94.83 28 ; S:99 E:100 0.052
    61. 61. Validación de T@M-Perú: Puntos de corte para DCL a y EA leve Influencia de la edad, sexo y nivel de educacion? Sensibilidad Especificidad Controles vs DCL amnésico ≤ 36 1.0 1.0 Controles vs EA leve ≤ 28 0.99 1.0
    62. 62. Validación de T@M-Perú: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio Control DCL-a EA leve EA moderada
    63. 63. Validación de T@M-Perú: Memoria episódica y semántica en los grupos de estudio Control DCL-a EA leve EA moderada
    64. 64. <ul><li>Es breve, fácil de administrar y puntuar. </li></ul><ul><li>El T@M discrimina entre individuos sanos, pacientes con DCL-a y EA. </li></ul><ul><li>El puntaje de memoria episódica es útil para distinguir entre individuos sanos, pacientes con DCL-a y EA. . </li></ul><ul><li>La memoria semántica está preservada en pacientes con DCL-a, pero permite discriminar entre DCL-a y EA. </li></ul>Validación de T@M-Perú: Conclusiones
    65. 65. Agenda <ul><li>“ Envejecimiento cognitivo” y DCL: Conceptos actuales </li></ul><ul><li>Características neuropsicológicas de “envejecimiento” y DCL </li></ul><ul><li>Factores de progresión en DCL y riesgo de desarrollar EA </li></ul><ul><li>Diagnostico clínico y herramientas adaptadas en DCL </li></ul><ul><li>Estrategias preventivas y pautas sintomáticas en DCL </li></ul>
    66. 66. El tratamiento de DCL no es únicamente sintomático Anormal Cognitivamente Normal Normal DCL Demencia Estructura Cerebral Memoria Funcionalidad Clínica ß Amiloide Tau Injuria y Disfunción Neuronal Estadios Clinicos EA Mutación Genética y Factores de riesgo Agregación ß-A y Fosforilación Tau seguido de Placas y Tangles Daño Oxidativo e Inflamatorio Diagnostico Clínico EA DefinitIivo en autopsia Muerte Celular Preventivo Sintomático Modificador Nacimiento 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
    67. 67. Intervenciones no farmacológicas en demencia y DCL <ul><li>Evidencia de beneficios, pero necesitamos..… </li></ul><ul><ul><li>Replicación de los estudios </li></ul></ul><ul><ul><li>Diseños apropiados para RCT </li></ul></ul><ul><ul><li>Tamaño de muestra aceptable </li></ul></ul>
    68. 68. Bases del tratamiento para el clínico <ul><li>Diseño de los ensayos para el tratamiento de DCL: </li></ul><ul><ul><li>Enfocados en el tratamiento de DCL amnésico. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomático: Diseñados para detectar una mejoría en la cognición. </li></ul></ul><ul><ul><li>Progresión a EA: Diseñados para enlentecer la declinación cognitiva y retrasar la conversión a EA. </li></ul></ul><ul><li>Resultados de los ensayos del tratamiento en DCL </li></ul>
    69. 69. Ensayos clínicos para el tratamiento en DCL <ul><li>Tratamiento sintomático: </li></ul><ul><ul><li>Donepezilo (Salloway et al, 2004) </li></ul></ul><ul><li>Ensayos para retrasar la progresión de DCL a EA: </li></ul><ul><ul><li>ADCS Donepezilo/Vit E (Petersen et al, 2005) </li></ul></ul><ul><ul><li>Rofecoxib (Thal et al, 2005) </li></ul></ul><ul><ul><li>Galantamina INT-11/INT-18 (Winblad et al, 2008) </li></ul></ul><ul><ul><li>Rivastigmina InDDEX (Feldman et al, 2007) </li></ul></ul>
    70. 71. Translating dementia research into practice Raschetti et al. PLoS 2007;4:e338 Meta-análisis IChE
    71. 72. Ensayos clínicos para el tratamiento en DCL Raschetti R, et al. Plos Med 2007;11:1818-1828 Agente n Duración Evaluación principal Resultados Donepezilo 269 24 ss Sintomas Negativo Donep/vit E 769 3 años EA Parc. Positivo Rofecoxib 1200 2-3 años EA Negativo Galantamina 995 1062 2 años 2 años CDR1 CDR1 Negativo Negativo Rivastigmina 1018 3-4 años EA Negativo
    72. 73. Ensayos clínicos en DCL: Lecciones aprendidas Andrade Ch, Radhakrishnan R. Indian J Psychiatry 2009;51:12-25 Ensayo Brazo Conversión Tasa anual ADCS Placebo 28% 16% Donepezilo 25% 13% Vitamina E 30% 16% Rofecoxib Placebo 11% 5% Rofecoxib 15% 6%
    73. 74. Ensayos clínicos en DCL: Lecciones aprendidas Raschetti R, et al. Plos Med 2007;11:1818-1828 DCL EA MMSE variación -0.7 -3.8 ADAScog variación 0.5 7.0 CGIC variación 0.4 0.9 CGIC (% empeoramiento) 45% 80% CDRsum (% empeoramiento) 40% 70%
    74. 75. Lu PH, et al. Neurology 2009;72:2115-2121 Donepezilo retrasa la progresión a EA en sujetos con DCL y síntomas depresivos
    75. 76. Shanks M, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2439-2446 Donepezilo retrasa la progresión a EA en sujetos con DCL portadores de APOE 4
    76. 77. Ferri S, et al. Pharmacogenet Genom 2009;19:635-646 Rivastigmina retrasa la progresión a EA en mujeres con TCL y genotipo wild BuChE
    77. 78. Consideraciones en el tratamiento del DCL <ul><li>Discusión con paciente y su familia: </li></ul><ul><ul><li>Naturaleza evolutiva de DCL. </li></ul></ul><ul><ul><li>10-15% por año, riesgo de progresar a EA. </li></ul></ul><ul><ul><li>Planificar su futuro. </li></ul></ul><ul><ul><li>Discutir el inicio de IChE </li></ul></ul><ul><li>Modificación de estilos de vida: </li></ul><ul><ul><li>Control de factores de riesgo vascular (PA, Diabetes, Dislipidemia) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tratamiento de condiciones concomitantes (depresión, vit B12, HsTs) </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduccion en el uso de drogas anti-colinergicas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Regla diaria de los 30 minutos por cada actividad. </li></ul></ul>
    78. 80. Nilton Custodio [email_address] www.neuroconsultas.com Twitter.com/neuroconsultas n euroconsultas.blogspot.com neuroconsultas

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