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胡颖红:神经重症与应激性溃疡

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胡颖红:神经重症与应激性溃疡

  1. 1. 神经重症与应激性溃疡 浙江大学医学院附属第二医院 脑重症医学科 胡颖红
  2. 2. 主要内容神经危重症中的胃肠道粘膜损害:文献告诉我们了什么?预防和治疗应激性溃疡出血:我们如何选择?
  3. 3. 应激性溃疡机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理障碍等应激状态下发生的食管、胃或十二指肠等部位急性糜烂或溃疡,临床主要表现为上消化道出血,少数可并发穿孔占上消化道出血15%~30%急性胃粘膜病变、应激性胃糜烂、急性应激性出血、应激相关性胃粘膜损伤……
  4. 4. 应激性溃疡
  5. 5. 应激性溃疡
  6. 6. 应激性溃疡
  7. 7. 应激性溃疡出血
  8. 8. 出血性应激性溃疡的内镜特点 基底洁净 血管透见 血痂覆盖 活动性出血
  9. 9. 应激性溃疡和神经危重症应激性溃疡已被大量文献证实在危重症患者中的发生率明显增加,在神经危重症的研究也日益增多
  10. 10. 应激性溃疡的历史1841 Carl Rokitansky首先提出应激性溃疡的神经基础机制 Handbuch der pathologischen Anatomie,vol 3. Braunmueller und Seidel: Wien;1842 p. 197.1932 经典著作:H. Cushing. Peptic ulcer and theinterbrain. Surg Obst,1932, 55: 1-34.文章定义Cushing溃疡-升高的ICP伴随的胃溃疡事实上的称谓:Rokitansky-Cushing syndrome目前提出的机制:迷走神经刺激胆碱能神经元,直接刺激胃壁细胞的M3受体,激活了第二信使,刺激IP3/Ca2+而激活H+/K+ ATP泵,导致胃酸分泌的增加,最终导致胃粘膜的侵蚀
  11. 11. 应激性溃疡病因Quenot JP, et al. When should stress ulcer prophylaxis be used in theICU? Curr Opin Crit Care. 2009;
  12. 12. 颅内高压是脑损害的共同表现。合并有 一个或是更多的上述高危因素则更容易 导致胃溃疡的发生 TBI的患者的溃疡发生率和颅脑损伤的严 重程度相关,而是否有别的高危因素无 关Kamada T, et al.Gastrointestinal bleeding following head injury: a clinicalstudy of 433 cases. J Trauma. 1977;17(1):44–7.
  13. 13. 分类应激性溃疡:重伤、危重病、心理应激……Cushing溃疡:颅脑疾患Curling溃疡:重度烧伤药物性溃疡:NSAIDs、酒精……
  14. 14. 柯兴溃疡(Cushing`s ulcer)神经内、外科 重症监护病房 急诊病房即神经源性溃疡,是神经内、外科常见并发症,发生率高随着病情的加重而呈增高趋势以严重脑部疾病或颅脑外伤,如脑血管意外、脑肿瘤、脑创伤、颅脑手术后等为基础以胃酸分泌增多为主要生化特征
  15. 15. 烧伤溃疡(Curling ulcer)烧伤整形科 重症监护病房 急诊病房由于大面积烧伤后及烧伤恢复期间出现的出血,发病急、发病率高、发现晚、愈合慢重度烧伤患者,83.5%发生急性胃粘膜损伤,72小时之内有63%发生十二指肠粘膜损伤约1/3在预防治疗之前就发展为溃疡,约50%发生出血,危及生命约70%继发脓毒血症(G-)
  16. 16. 缺血性溃疡(Ischemic ulcer)重症监护病房 胸外科 骨科 急诊病房由败血症、外伤、休克或其他重症引发胃粘膜缺血,粘膜、毛细血管通透性升高,最后导致粘膜损伤、溃疡形成而出血因应激性溃疡大出血发生突然且多无自觉症状,故严重骨伤伴有休克、严重感染、胸腹部损伤者应高度警惕
  17. 17. 药物及酒精引起的溃疡酒精及非甾体抗炎药物(解热镇痛药物、皮质醛固酮类药物)治疗期间导致消化道粘膜损伤可引发出血
  18. 18. 流行病学:各种应激状态下 上消化道出血发生率基础疾病 胃十二指肠出血发生率(%)手术 3.2∽10.9颅脑创伤 10.4∽73.6大面积烧伤 18.9∽37.0脑血管意外 14.7∽55.6多脏器功能衰竭 43.5∽85.0
  19. 19. 流行病学:颅脑疾患 作者 病种 SU(%) SUB (%)Gudeman 颅脑外伤: 中度 4 重度 80Brown 颅脑外伤: 重度 90胡维杰 颅脑外伤 100 25Chen 危重非创伤性疾患 42.9301医院 脑血管意外 4张禹 脑血管意外 7.7Karch(尸检352例) 脑肿瘤和脑出血 12.5Spencer(尸检274例) 脑肿瘤 54
  20. 20. 流行病学:ICU 作者 病种 SUB (%)Schuster 内科重症 6Cook 内科重症 4.4 严重败血症 5-10曾伦 剖胸手术 2.3田锋 剖胸手术 1.23国外 剖胸手术 0.22-6.50 创伤 20郑树国 重症胰腺炎 11.6Karch(尸检352例) 严重非颅脑疾患 6Spencer(尸检666例) 严重非颅脑疾患 26
  21. 21. 应激性溃疡临床特征原发病愈重,发病率愈高发病时间相对集中:1~2周多无前驱症状,常被原发病掩盖:易被忽视主要表现:呕血、黑便(5~10%) 大量出血 (2~ 5%)
  22. 22. 应激性溃疡发生机制神经内分泌失调胃粘膜保护机制削弱胃粘膜损伤因素作用增强 多因素综合作用的结果!
  23. 23. 发生机制(1):神经内分泌失调 交感肾上腺髓质 神经中枢 儿茶酚胺 血管收缩 室旁核应 边缘系统激源 神经介质 TRH 肾上腺皮质 外周神经体液 ??? SU 5-HT NE … 平滑肌收缩 副交感 胆碱能神经 胃酸分泌
  24. 24. 发生机制(2):保护机制削弱粘膜屏障功能破坏 上皮更新抑制 黏液碳酸氢盐屏障破坏 应激抑制上皮增殖 胃黏膜屏障通透性升高 EGF、 TGFα 、 胃黏膜疏水性降低 EGFR表达减弱微循环障碍 胃肠动力紊乱 GMBF降低 胃肠激素改变 微血管通透性升高 调节障碍(NO、ET、 PAF、组胺、LTs等)
  25. 25. 发生机制(3):损伤因子作用增强胃酸损伤作用增强胆汁反流增加炎性介质产生增加局部酸碱失衡、缺氧等代谢紊乱
  26. 26. 胃酸在应激性溃疡发生中的作用胃酸分泌 亢进:Cushing溃疡 抑制:休克等多数应激状态应激时 胃酸逆流增加 黏膜处理酸能力减弱清除或抑制胃酸分泌防治SU 胃酸损伤作用增强!
  27. 27. 脑外伤后胃液pH及胃粘膜损伤面积的变化 2 胃液 pH 损伤面积 (mm )对照组 3.18± 0.05 0伤后 30min 1.73± 0.04* 0 1h 1.76± 0.05* 2.00± 1.15 2h 1.78± 0.03* 4.28± 3.35Δ 4h 1.96± 0.04*Δ 6.86± 2.41Δ 8h 2.04± 0.07*Δ 9.57± 3.64Δ 16h 3.58± 0.50*Δ 28.71± 9.76Δ 与对照比 * P<0.05 与前一时相比 Δ P<0.05
  28. 28. 颅脑手术前后胃内pH的变化(n=10,x±s) 平均pH pH<4时间百分率(%) 术中 3.3±0.4 63.0±20.1 术前 2.1±0.7** 98.3±18.4* 术后 0.8±0.2** 99.8±37.6*与术后比 * P<0.05 ** P<0.01
  29. 29. 预防和治疗应激性溃疡出血 我们如何选择
  30. 30. 胃腺的结构
  31. 31. 胃酸的分泌
  32. 32. 胃酸分泌的调控
  33. 33. 控制胃内PH值药物抗酸剂制酸剂 H2受体阻滞剂(H2RA) 胃泌素受体拮抗剂-谷丙胺 M1受体拮抗剂-哌仑西平 质子泵抑制剂(PPI)
  34. 34. 抗酸剂抗酸药为一类能中和胃酸的弱碱性物质,可减轻胃酸对消化道黏膜的侵蚀及对溃疡面的刺激, 减轻疼痛, 促进溃疡愈合临床常用的抗酸药包括铝碳酸镁、 氢氧化镁、 三硅酸镁、 氢氧化铝、 碳酸钙等药物餐后服用可延长其作用时问, 一般临 床给药为一天 7 次, 每次餐后 1h、3h及临睡前各一次
  35. 35. H2受体拮抗剂(H2RA)机制:选择性竞争结合壁细胞H2受体发挥强的抑酸括性 , 并能减少胃蛋白酶的分泌常用药物: 西咪替丁: 持续静脉滴注也是FDA批准用于预防应激性 溃疡出血的方法之一 雷尼替丁:第二代 H2RA,药理作用与体内过程均与 西咪替丁类似, 但抑酸作用比西咪替丁强 5-12倍 法莫替丁:第三代 H2RA,抑酸,增加胃黏膜血流量, 维持胃黏膜前列腺素及糖蛋白含量
  36. 36. 三种H2RA药理参数 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁常用剂量(治疗量 ⁄ 维持量) 800/400 300/150 40/20 (mg/d)平均生物利用度(%) 60~80 50~60 40~50血浆半寿期(h) 2~2.5 2.5~3 3~3.5抑制50%酸分泌血浆浓度 500~600 100~200 20~30 (ng/ml)24小时抑酸率(%) 60 70 70口服剂量尿中排出率(%) 60~70 60~70 60~70
  37. 37. 质子泵抑制剂(PPI)机制:PPIs通过不可逆的抑制 胃内壁细胞H+-K+-ATP酶而阻止胃酸的最终分泌, 对组胺、 五肽胃泌素以及刺激迷走神经引起的 胃酸分泌有 明显 的抑制作用, 对H2RAs不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用常用PPI: 奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑 雷贝拉唑 埃索咪拉唑
  38. 38. 中国指南推荐使用抑酸药预防和治疗应激性溃疡及其出血严重创伤、高危人群的预防: 胃内pH迅速上升至4以上应激性溃疡并发消化道出血的治疗 迅速提高胃内pH,使之上升至6以上,以促进血小板聚集和防止血 栓溶解,创造胃内止血必要条件 推荐的用药是PPI针剂中华医学杂志编辑委员会. 应激性溃疡防治建议. 中华医学杂志 2002;82:1000-1001
  39. 39. 如何预防? ——应激性溃疡出血的预防
  40. 40. 应激性溃疡高危人群高龄(≥65岁) 合并凝血系统疾病严重创伤 脏器移植休克 长期使用免疫抑制剂严重感染、败血症 长期肠道外营养严重黄疸 原有溃疡病史多脏器功能衰竭 长时间机械通气
  41. 41. 美国ASHP推荐高危人群凝血机制障碍 Glasgow昏迷积分机械通气≥48h ≤101年内胃肠出血史 烧伤面积≥35%以下危险因素≥2个 多发创伤 败血症 脊髓损伤 ICU≥7d 脏器移植 OB(+)≥6d 肝衰或肝部分切除 大量皮质激素 (≥250mg/d氢考) ASHP推荐 1999
  42. 42. 预防措施积极处理原发病 慎用胃黏膜损害性药物纠正休克,改善微循环 高危人群: 补充血容量 加强支持治疗 胃管持续吸引或用24h保护重要脏器功能 胃内pH监测仪防治感染 早期进食 维持胃液pH>4维持酸碱平衡 应用胃粘膜保护剂有溃疡病史者术前内镜检 每日检查大便隐血查,判断溃疡期相 粘膜内 pH监测
  43. 43. 预防关键:升高胃内pH抗酸剂 铝镁合剂……抑酸剂 质子泵抑制剂 H2 受体阻滞剂早期应用维持胃内 pH ≥4.0
  44. 44. 胃内pH值的重要性 胃内pH>4是预防应激性溃疡的关键 保持pH>6是非静脉曲张性上消化道出血 的治疗关键Crit Care Med 2002;30(suppl6):S351-S355,中华内科杂志. 2005;44, Gastroenterology.1978;74:38-43
  45. 45. 维持pH≥4.0例数 上消化道出血发生率(%) pH<4.0 pH>4.039 例 55 077 例 18 0 PH<3.5 pH>3.577 例 100 0
  46. 46. 应激性溃疡预防药物应用 普及率及疗效比较 Days 应 用 普 及 率 ( %) 临 床 有 效 率 (%) H2 拮 抗 剂 67% 10~ 15% 硫糖铝 24% 15~ 40%质子泵抑制剂 9% 85~ 95%
  47. 47. 如何治疗? ——止血机制:血小板凝聚 ——止血关键:制酸
  48. 48. 不同pH对血小板聚集率的影响 70 60 50聚集率 40 30 20 10 0 7.5 7.2 6.8 6.6 6.4 pH
  49. 49. 不同pH下血小板的聚集率 100 77血小板聚集率(%) 80 60 40 24 13 20 0 0 7.3 6.8 6.1 5.9 pH值
  50. 50. pH与人胃蛋白酶活性pH 1~ 4之间有两个最适pH,可溶解 0.5纤维蛋白血栓 0.4 胃蛋白酶活性 ( OD280nm)pH 4 时活性 明 0.3 0.2显降低 0.1pH 6以上时活性 0完全丧失 0 1 2 3 4 5 pH
  51. 51. 在酸性环境中胃蛋白酶增强血小板解聚 80 对照 ** 血小板解聚率(%) 70 60 胃蛋白酶 50 40 30 20 10 0 pH 7.3 pH 4.8将胃内 pH 仅提高到 4以上仍不够理想!
  52. 52. 胃内 pH 对止血过程的影响止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血 pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下 止血反应异常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能 pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解
  53. 53. 抑制胃酸胃内pH持续>6的意义部分恢复血小板聚集功能使凝血反应得以进行使胃蛋白酶失活,稳定已形成的血栓持续阻止胃酸分泌,巩固内镜治疗疗效
  54. 54. 控制胃部pH值在治疗上消化道出血中的作用pH 4.0时胃蛋白酶失活pH 5.5血小板产生凝血作用凝血因素 促进血小板的聚集 阻止纤维蛋白水解粘液屏障因素 保持粘液-碳酸氢盐屏障功能
  55. 55. 质子泵抑制剂及组胺受体阻滞剂 静脉注射后再出血率的比较Days PPI(%) H2-blockers (%) P value 3 4.2 20 P<0.001 7 5.8 21.7 P<0.001 30 6.7 22.5 P<0.001
  56. 56. 抑酸治疗在酸性环境下血凝块的稳定性下降血小板聚集需要pH>6.0血凝块溶解发生于pH<6.0尚无令人信服的数据支持H2受体拮抗剂可靠和恒定地增加胃内pH至6质子泵抑制剂显示对溃疡出血患者有效
  57. 57. 要点神经重症患者应激性溃疡发生率相对较高,与预后相关制酸药物是防治应激性溃疡的主要方法要重视应激性溃疡的综合防治

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