Drogas Antidepresivas D1 Antagonista

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Drogas Antidepresivas D1 Antagonista

  1. 1. Better treatments for Major Depression; a Clinical neuroscience perspective <ul><li>Rodrigo Paz et al </li></ul><ul><li>The Neurobiology of Stress: </li></ul><ul><li>An Evolutionary Approach </li></ul><ul><li>(2007) </li></ul>
  2. 2. <ul><li>Descubrir el sustrato neural de la depresión Mayor (MD) puede ayudar a desarrollar mejores tratamientos para pacientes severamente deprimidos. </li></ul><ul><li>Propuesta: </li></ul><ul><li>Factores Genéticos + Ambientales = alteración de circuitos entre la corteza prefrontal medial (MPC) y complejo amigdaloide (AC) </li></ul>MD MPC AC
  3. 3. <ul><li>Circuito necesario para regulación emocional y extinción de comportamientos condicionados por el miedo. </li></ul><ul><li>Por tanto, drogas dirigidas a circuitos prefronto-amigdaloide podrían ser efectivos en pacientes con MD que son refractarios a tratamientos convencionales. </li></ul>MPC AC
  4. 4. <ul><li>La MD está caracterizada a través del DSMIV, y CIE-10, como un síndrome de pérdida de la capacidad de experimentar placer (anhedonia) persistente. Además usualmente se acompaña de ansiedad, perturbación del sueño y apetito y dificultades en la atención y memoria. </li></ul>MD
  5. 5. <ul><li>1) El circuito cerebral alterado que modula la actividad del AC podría causar la MD. </li></ul><ul><li>2) Drogas antidepresivas que actúan específicamente en este circuito </li></ul><ul><li>3) Paciente con MD refractario a múltiples intervenciones con antidepresivos que obtuvo alivio mediante Clozapina. </li></ul>
  6. 6. Stress y MD <ul><li>Los primeros episodios son gatillados por eventos estresantes en pacientes con desórdenes del ánimo. </li></ul><ul><li>Por lo cual, una incapacidad del cerebro en mantener una respuesta al estrés dentro de parámetros fisiológicos normales, podría gatillar un episodio de depresión mayor. </li></ul>
  7. 7. <ul><li>Evidencias: </li></ul><ul><ul><li>Pacientes con MD tienen niveles aumentados de cortisol como también volúmenes aumentados de glándulas suprarrenales. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo de feedback negativo está inhibido: </li></ul></ul><ul><ul><li>Está inhibición está mediada en parte por el receptor de glucocorticode insensible en el hipotálamo, hipocampo, y pituitaria. </li></ul></ul><ul><ul><li>Drogas antidepresivas podrían restaurar el FeedBack del eje HPA </li></ul></ul>
  8. 8. Genética y Ambiente <ul><li>La aparición de episodios de MD es relativo: </li></ul><ul><li>Pacientes con un polimorfismos de la proteína transportadora de serotonina expuestos a una vida severamente estresante eran vulnerables. </li></ul><ul><li>Personas con polimorfismo (+) y estrés (-), no desarrollaron episodios de MD. </li></ul><ul><li>Personas sin el polimorfismo (-) y estrés (-), no desarrollaron episodios de MD. </li></ul>
  9. 9. Serotonina y AC <ul><li>Este polimorfismo también afecta la intensidad de Disparo del AC ante un estímulo que evoca miedo. </li></ul>
  10. 10. <ul><li>¿Cómo se relaciona la Serotonina con DM y estrés? </li></ul>
  11. 11. <ul><li>Estrés agudo: </li></ul><ul><ul><li>AC regula Liberación extrahipotalámica de CRF, el cual estímula la liberación de ACTH y cortisol. </li></ul></ul><ul><ul><li>Una respuesta excesiva o descontrolada del AC podría explicar anormalidades hormonales y de comportamiento en pacientes con MD </li></ul></ul>
  12. 12. <ul><li>Según estudios de neuroimagen funcional, el AC está hiperactivo en pacientes con MD </li></ul>
  13. 13. MPC-AC <ul><li>Proyecciones de MPC de rata son cruciales para mantener la actividad del AC en parámetros fisiológicos normales. </li></ul><ul><li>Por ejemplo, para aprender a temer o no a estímulos asociados según su contexto. </li></ul>
  14. 14. AC MPC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Expresión de memorias almacenadas
  15. 15. Intervenciones psicofarmacológicas antiguas y nuevas <ul><li>Antidepresivos podrían normalizar la actividad de las estructuras en el MPC, amortiguando la reactividad del AC. </li></ul><ul><li>En animales la capacidad de aprender comportamientos condicionados por el miedo disminuye. </li></ul><ul><li>La reactividad del AC se disminuye en pacientes tratados con antidepresivos ante estímulos que producen miedo. </li></ul>
  16. 16. Carencia de neurotransmisión serotoninérgica por dieta, en paciente con DM <ul><li>Aumento de la actividad metabólica de la MPC y AC, tanto basal como ante miedo evocado. </li></ul><ul><li>Efectos similares ocurren en pacientes con gen transportador de serotonina deficiente </li></ul>
  17. 17. MPC, AC, y 5-HT Núcleo del Rafe MPC AC Antidepresivos
  18. 18. <ul><li>Neurotransmisión serotoninérgica es crítica en el desarrollo del cerebro y del circuito MPC-AC al mantener una excitabilidad neural. </li></ul><ul><li>Una desmodulación serotoninérgica podría explicar los circuitos MPC-AC desconectados o atróficos vistos en: </li></ul><ul><li>Variantes del trasportador de serotonina </li></ul><ul><li>Animales jóvenes con el receptor 5-HT-1A abolidos. </li></ul><ul><li>Exposición alcohol fetal que tienen MD en la adultez. </li></ul>
  19. 19. <ul><li>Por lo tanto la vulnerabilidad de adquirir MD en presencia de estrés severo durante la adultez, es adquirida en etapas tempranas del desarrollo neural, cuando los circuitos MPC-AC están siendo establecidos. </li></ul>
  20. 20. De la neurociencia básica a la práctica clínica <ul><li>Potencial uso de clozapina en tratamiento de depresión mayor refractaria. </li></ul>
  21. 21. AC MPC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Expresión de memorias almacenadas. Respuesta al estrés agudo. VTA Dopamina: disminuye tren de descarga D1 receptor
  22. 22. AC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Respuesta rápida al estrés de temor y lucha VTA Dopamina: disminuye tren de descarga D1 receptor: MPC
  23. 23. <ul><li>De esta manera señales mediadas por dopamina-D1 pueden permitir la liberación del AC del control inhibitorio del MPC, bajo condiciones que requieren respuestas rápidas de temor o lucha. </li></ul><ul><li>De acuerdo a esto, se predice que antagonistas de receptores D1 pueden resultar en un tratamiento antidepresivo altamente efectivo. </li></ul>
  24. 24. Clozapina <ul><li>Clozapina es una droga comercial con propiedades Antagonistas de D1, disponible para MD como también para la regulación anormal del ánimo en pacientes que han resultado refractarios a tratamientos antidepresivos normales. </li></ul>
  25. 25. <ul><li>Caso de una paciente R.B. </li></ul><ul><li>41 años de edad </li></ul><ul><li>Síntomas depresivos continuamente durante 10 años. </li></ul><ul><li>Gatillado después de un divorcio a los 31 años de edad. </li></ul><ul><li>Presentó anhedonia, anergia, inhibición psicomotora. </li></ul><ul><li>Refractaria múltiples intentos con fluoxetina, sertralina, clomipramina, y venlafaxina. </li></ul><ul><li>También presentó insomnia e hiperfagia. </li></ul>
  26. 26. <ul><li>Durante la primera semana de tratamiento comenzó a dormir bien y se sintió aliviada de su ansiedad crónica, y progresivamente sintió alivio de su anhedonia y anergia. </li></ul><ul><li>6 meses después toma 50 mg de clozapina asociado con 450 mg de venlafaxina </li></ul>
  27. 27. <ul><li>Por lo tanto esta hipótesis dopamina-D1-GABA-AC-Interneurona de mecanismo de acción de clonazepina antidepresiva podría alentar el uso de antagonistas D1 como tratamientos potenciales para trastornos MD refractarios. </li></ul>
  28. 28. Consideraciones evolutivas sobre el circuito MPC-AC y regulación de respuesta al estrés.
  29. 30. <ul><li>Una neurona Halle Berry estaba representando el concepto de esta actriz en la mente/hipocampo de los sujetos experimentales. </li></ul><ul><li>Esto necesita intermediarios sinápticos entre cortezas sensoriales y de integración multimodales . </li></ul>
  30. 31. <ul><li>Tareas cognitivas de este tipo, relativamente simples, requieren aprox. 400 ms para activar la formación hipocampal. </li></ul>
  31. 32. <ul><li>En cambio se necesita una capacidad de organizar respuestas rápidas y eficientes de lucha y huida ante ambientes letales </li></ul><ul><li>Rápida: conexiones talámico – AC. </li></ul><ul><li>¿Cuándo se necesitan respuestas rápidas, y cuándo se necesitan respuestas procesadas en la corteza? </li></ul><ul><li>¿Cómo la evolución llegó a controlar esta respuesta? </li></ul>
  32. 33. Modulación para gatillar una respuesta rápida AC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Respuesta rápida al estrés de temor y lucha Dopamina: disminuye tren de descarga D1 receptor:
  33. 34. <ul><li>Anormalidades en el desarrollo normal de este microcircuito finamente regulado constituye un elemento biológico clave de vulnerabilidad de la MD en personas expuestas a insultos genéticos/ambientales tempranos en la vida. </li></ul>
  34. 35. Fin
  35. 36. Drogas antidepresivas Disminuye la velocidad de aprender comportamientos condicionados por el miedo Disminuye la reacción de la AC ante estímulos que producen miedo.
  36. 37. MP y AC reciben proyecciones 5-HT masivas desde el núcleo del rafe <ul><li>Antidepresivos convencionales modulan la excitabilidad de áreas cerebrales que son críticas para el procesamientos del miedo asociado a estímulos. </li></ul>
  37. 38. Efecto de la 5HT depende del estado de desarrollo del cerebro <ul><li>Animales jóvenes: efectos excitatorios. </li></ul><ul><li>Animales viejos: efectos inhibitorios. </li></ul>

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