Citocromo p 450

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Exposición Sistema de Citocromos P450
Daniel Sanchez
Medicina
USCO
2011

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Citocromo p 450

  1. 1. CITOCROMO P-450NELSON DANIEL SÁNCHEZEDUARDO EMILIO QUIROGAMEDICINA- USCO
  2. 2. FARMACOCINÉTICAAADME Administración Excreción Absorción Metabolismo Distribución
  3. 3. METABOLISMO • FUNCIONALIZACIÓN • REACCIONES SINTÉTICAS (Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) • REACCIONES NO SINTÉTICASFASE I (N y O Desalquilación, Hidroxilación, Oxidoreducción, Desamidación) • CONJUGACIÓN • Principio activoFASE II
  4. 4. METABOLISMO • FUNCIONALIZACIÓN • REACCIONES SINTÉTICAS (Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) CYP450 • REACCIONES NO SINTÉTICASFASE I (N y O Desalquilación, Hidroxilación, Oxidoreducción, Desamidación) TRANSFERASAS • CONJUGACIÓNFASE II
  5. 5. La actividad del citocromo P-450 determina en gran parte los parámetros farmacocinéticos BIODISPONIBILIDAD EFECTO DE PRIMER PASO
  6. 6. CITOCROMO P-450ENDOBIÓTICOS XENOBIÓTICOSESTEROLES FARMACOSVITAMINAS PESTICIDASLIPOSOLUBLES CARCINOGENOS(ADEK) TOXINASACIDOS GRASOS YDERIVADOS
  7. 7. HISTORIADurante la II guerra mundial se descubrió que cerca del10% de población afroamericana tenía alelos polimórficosde la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que condicionadaanemia hemolítica cuando tomaban el antimaláricoprimaquina.1950 Correlación entre la herencia y los efectos de losfármacos.Origen de la Farmacogenética.Omura y Sato en 1964 encontraron que estas proteínas ensu estado reducido que forman complejos con monóxidode carbono presentan una absorbancia máxima de 450nm.
  8. 8. GENERALIDADESUBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría deProcariotas y algunas ArchaebacteriasHEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO400-500 AMINOÁCIDOS(55% de naturaleza apolar)450 nm de absorbancia(en su forma reducida alformar complejos conmonóxido de carbono)Se encuentran enmuchos tejidos
  9. 9. GENERALIDADESUBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría deProcariotas y algunas ArchaebacteriasP450 encontrada a través del espectro filogenético:3 en Saccharomyces cerevisiae Cantidad18 en Streptomyces coelicolor refleja la80 en Caenorhabiditis elegans necesidad257 en Arabidopsis thaliana para llevar0 en Scherichia coli a cabo sus funcionesSE ENCUENTRA ASOCIADO AL REL Y MEMBRANA INTERNA DEMITOCONDRIAS DE EUCARIOTAS, PERO SON PROTEINASSOLUBLES EN PROCARIOTAS
  10. 10. GENERALIDADESCITOCROMO P450HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATOASOCIADAS A REDUCTASASFAD/FMN Y NADPH PARA PROVEERELECTRONES (UNIDAS ALCITOCROMO EN PROCARIOTAS YSEPARADAS DEL CITOCROMO ENEUCARIOTAS)
  11. 11. COMPONENTES DEL CYP450 ASOCIADOS AL RETICULO ENDOPLASMATICO1. HEMOPROTEINACitocromo P-45035-40 KDa2. REDUCTASAFlavoproteinas, FAD,FMN,NADPH3. CITOCROMO b5
  12. 12. REACCIONES CATALIZADAS POR CYP450 SINTETICAS: GLUCURONIZACION, SULFACION, ACETILACION.REACCIONES DE FASE I NO SINTETICAS: N-O DESALQUILACION, HIDROXILACION, OXIDOREDUCCION, DESAMINACION.
  13. 13. Los electrones llegan al CYP450 desde el Citocromo b5 y desde la CYP450reductasa (FAD)
  14. 14. CLASIFICACIONDEPENDE DE COMO EL ELECTRON DEL NADPH ES LIBERADO ENEL SITIO CATALITICO DEL P450CLASE I REQUIERE FAD-REDUCTASA + IRON SULFUR REDOXINCLASE II REQUIERE SOLO FAD-FMN REDUCTASA AUTOSUFICIENTE Y NO REQUIERECLASE III DONADOR DE ELECTRONESCLASE IV RECIBE ELECTRONES DIRECTAMENTE DEL NADPH
  15. 15. NOMENCLATURA CYP2D6*1a ALELO VARIANTECITOCROMO P-450 ISOFORMA INDIVIDUAL 3% FAMILIA >40% (secuencia) SUBFAMILIA >55%
  16. 16. CYP450´s EN EL HUMANOBIOACTIVACION Y DETOXICACION DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE ENDOBIOTICOS Y XENOBIOTICOS 57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO SOLO CERCA DE 15 CYP450 METABOLIZAN XENOBIOTICOS FARMACOS PESTICIDAS CARCINOGENOS TOXINAS
  17. 17. CYP450´s EN EL HUMANO57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANOLA EXPRESION DE ALGUNOS CYP450 ES ALTAMENTE REGULADAPERO NIVELES DE OTROS CYP VARIAN CONSIDERABLEMENTELOS EFECTOS DE LA VARIABILIDAD O DEFECTOS EN LA EXPRESIONDE CYP450 EN CIERTOS INDIVIDUOS VARIAN CONSIDERABLEMENTELO QUE PUEDE INFLUENCIAR EN LA TERAPEUTICA DE ALGUNOSFARMACOS Y CAUSAR DETERMINADOS EFECTOS.
  18. 18. CYP450´S Y SUSTRATOS ENDOGENOS
  19. 19. CYP450´S EN EL METABOLISMO DE XENOBIOTICOSDE LOS 57 P450 EN EL HUMANO 15 SON DEDICADOS ALMETABOLISMO DE XENOBIOTICOS, AUNQUE NOEXCLUSIVAMENTE.INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DIRECTAMENTEPROPORCIONAL A LA EDAD DEL INDIVIDUO O SUESTADO DE SALUD.LOS POLIMORFISMOS EN CYP450 = VARIABILIDADFARMACOCINETICAASI COMO ACTIVAN O DESACTIVA FARMACOS, PUEDENACTIVAR TOXINAS O CARCINOGENOS
  20. 20. CYP450 EN EL METABOLISMO DE FARMACOS POLIMORFISMOS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DIETA ASIATICOS 20% CAUCASICOS 2%
  21. 21. UNO DE LOS PROBLEMAS ASOCIADOS A LA PREDICCION DE LAFARMACOCINETICA Y LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICASBASADOS EN EL GENOTIPO ES QUE LA SUSTITUCION DE LAREGION CODIFICANTE PODRIA TENER EFECTOS VARIABLES ENDIVERSAS REACCIONES. ACTUALMENTE EN LA FASE CLINICA SE ESTANDESARROLLANDO ESTUDIOS IN VITRO EN LAS REACCIONES DE INHIBICION O INDUCCION DE P450s PARA CONOCER LA ESTABILIDAD METABOLICA Y PARA PREDECIR LA BIODISPONIBILIDAD. LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS TAMBIEN PUEDENMODIFICAR LA CURVA CONCENTRACION-TIEMPO DE UN FARMACO Y SIMULANDO EL CASO DE METABOLIZADORES RAPIDOS Y LENTOS
  22. 22. CYP450 METABOLIZADORAS DE FARMACOSFUNDAMENTALMENTE LAS FAMILIAS 1, 2 Y 3SON UBIQUITOS EN EL ORGANISMO(3A 4, 2D6, 1A1, 1B1, 2E1) CYP3A4 NO SE ENCUENTRA EN CORAZON COMO CYP2D6 (ESPECIALMENTE VENTRICULO DERECHO, QUE METABOLIZA B-BLOQUEADORES. 2E1 EN CORAZON Y GRANDES VASOS
  23. 23. CYP450 METABOLIZADORAS DE FARMACOSF. Peter GuengerichDepartment of Biochemistry and Center in Molecular ToxicologyVanderbilt University School of Medicine638 Robinson Research BuildingNashville, TN 37232-0146
  24. 24. F. Peter GuengerichDepartment of Biochemistry and Center in Molecular ToxicologyVanderbilt University School of Medicine638 Robinson Research BuildingNashville, TN 37232-0146
  25. 25. CYP1
  26. 26. CYP2
  27. 27. CYP3METABOLIZA ENTRE EL 55-60% DE LOS FARMACOS+/-22SUBFAMILIASEN HUMANOS: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7CYP3A4 Y CYP3A5 EN HIGADO Y LUMEN INTESTINODELGADOCYP3A5 (POLIMORFICO) 30% DE CYP3 EN HIGADO Y 70%EN INTESTINOCYP3A7 ES UNA FORMA FETAL (25% EN HIGADO DEADULTOS)
  28. 28. CYP3INDUCIBLES POR:RIFAMPICINABARBITURICOSCARBAMAZEPINASFENITOINADEXAMETASONASUSTRATOS DE IMPORTANCIA TOXICOLOGICA:AFLATOXINA B11-NITROPIRENO

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