5. DEFINICION.
Mecanismo por el cual una célula responde a los
estímulos que recibe del medio ambiente mediante
difusión de esas señales hacia sus compartimentos
internos.
5
Juan Carlos Munévar N
6. ESQUEMA GENERAL DE UN SISTEMA DE
SEÑALIZACIÓN CELULAR
RECEPTOR
RESPUESTA
LIGANDO
6
Juan Carlos Munévar N
7. ETAPAS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR POR
SEÑALES EXTRACELULARES
(1) Sintesís de la molécula señal.
(2) Liberación de la molécula señal
(3) Transporte de la señal a la célula blanco
(4) Deteccción de la señal por una proteína receptora especifica.
(5) Cambio en el metabolismo celular, en la función, o desarrollo
desencadenado por el complejo señal – receptor.
(6) Remoción de la señal, lo cual termina usualmente la respuesta
celular
7
Juan Carlos Munévar N
14. MOLECULA CAPAZ DE LIGAR ESPECIFICAMENTE
AL ESTIMULO EXTRACELULAR GENERANDO UNA
RESPUESTA EN LA CELULA DIANA.
• MEMBRANALES • INTRACELULARES
14
Juan Carlos Munévar N
19. TRANSDUCCION DE SEÑALES:
Mecanismo molecular por medio del cual el
estímulo recibido por el RECEPTOR CELULAR es
interpretado como SEÑAL INTRACELULAR.
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Juan Carlos Munévar N
22. MECANISMO. SEÑAL.
ENDOCRINA. HORMONA.
PARACRINA. Neurotransmisor
Factores de
AUTOCRINA. crecimiento
INTRACRINA. Quemoquinas.
SINAPTICA. Neurotransmisor
22
Juan Carlos Munévar N
23. PROCESO
RECEPTOR. DE SEÑALIZACION
LENTA. PROTEINA G.
RAPIDA. PROTEINAS
DE QUIMIOTAXIS
23
Juan Carlos Munévar N
24. Mecanismo reversible de regulación de la sensibilidad
de una célula al estímulo.
Disminución progresiva del número de receptores (Lenta)
Rápida inactivación de receptores. (minutos)
Modificaciones de los 2dos mensajeros (Intermedio)
24
Juan Carlos Munévar N
25. Membranales
•Acoplados a
Proteínas G.
Intracelulares.
• Canales Iónicos •Hormonas
Lipofílicas.
• Tirosin - quinasa
• Actividad Enzimática
Intrínseca.
25
Juan Carlos Munévar N
28. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G
Los receptores acoplados a proteínas G están implicados en
varias vías de señalización: detección de la luz y olores,
hormonas y neurotransmisores 28
33. MOLECULAS DE SEÑALIZACION
INTRACELULAR
Nucleótidos cíclicos o productos de hidrólisis
lipídica sintetizados por ciclasas o fosfolipasas
asociadas a la membrana.
33
Juan Carlos Munévar N
34. SEGUNDOS MENSAJEROS.
3’ 5’ cAMP
3’5’ cGMP
IP 3
1,2 DAG
Ca 2
Fosfolípidos
de inositol34
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36. FOSFOLIPASA D.
Fosfatidilcolina 1,2 DAG
Fosfolipasa D
• Rc (Proteínas G)
• Ca 2 citosólico
•Agonistas de PKC
Fosfolipasa D
•Proteínas G.
36
Juan Carlos Munévar N
39. LA ADENILCICLASA ES ESTIMULADA E INHIBIDA POR
DISTINTOS COMPLEJOS LIGANDO / RECEPTOR
39
40. PROTEINAS CINASAS.
Proteínas Blanco:
1. Proteínas Tirosina quinasas.
• Factores de Transcripción.
2. Proteínas Ser / Tre quinasas.
• Enzimas.
• Proteínas de Transporte
• Proteína Quinasa A
•Proteína Quinasa C 1. Conformación.
• Proteínas Quinasas Ca2 / 2. Función.
Calmodulina.
40
Juan Carlos Munévar N
41. PROTEINAS FOSFATASAS.
Fosfatasas Ser / Tre: Sustratos:
•Fosfatasa 1 • P.K C
•Fosfatasa 2B • PK A (reguladora)
•Fosfatasa 2A • P.K C
•Fosfatasa 2C • Inhibidor 1.
Desfosforilan residuos Ser / Tre o Tir de
Quinasas activas
41
Juan Carlos Munévar N
42. Proceso de señalización:
• Síntesis y liberación del Estímulo
• Reconocimiento del Estímulo por el Receptor.
• Difusión de la señal a través del plasmalema.
• Transmisión y amplificación de la señal (2dos mensajeros)
• Llegada de la señal al organelo diana (Respuesta celular)
• Inactivación o degradación de la señal (Cese de la respuesta)
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45. Toll
• Rc. esencial en Superfamilia de IL-1R
embriogénesis de insectos
• Respuesta inmune innata en insectos
• Homólogos de Toll en mamíferos • Mamíferos: 10 miembros TLR
• Homología en región citoplásmica
• Región conservada de ~ 200 a.a.
Dominio TIR
(Toll/IL-1R)
45
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49. AUTOREGULACION
El comportamiento celular no está simplemente
gobernado por una sola VIA DE SEÑALIZACION
Feedback Cross - talk
Retroalimentación Intercomunicación
Vía de señalización Vías de señalización
49
Juan Carlos Munévar N
50. RETROALIMENTACION
A nivel: Receptor
• RECEPTOR.
Afinidad.
• ENZIMAS.
Número.
• 2dos MENSAJEROS.
Internalización
50
Juan Carlos Munévar N
51. RETROALIMENTACION
Feedback negativo
Vía D.A.G / P.K.C.
• SECUESTRO
DEL RECEPTOR
Esteres de Forbol
Rc 1 adrenérgicos P.K.C
D.A.G.
51
Juan Carlos Munévar N
52. FEEDBACK ENZIMATICO.
Feedback negativo
• ENZIMA
Esteres de Forbol
Rc CELULARES
P.K.C
PLC
P ATP
PLC
P
52
Juan Carlos Munévar N
53. RETROALIMENTACION.
Quinasa
Ca2/ Calmodulina
Feedback negativo P
• 2dos mensajeros Rc IP3
< [Ca 2]
53
Juan Carlos Munévar N
54. COMUNICACIÓN RECIPROCA.
LA RESPUESTA CELULAR A DIFERENTES ESTIMULOS
EXTRACELULARES SE INTEGRAN POR MECANISMOS
DE COMUNICACIÓN CRUZADA (CROSS - TALK) ENTRE
VARIAS VIAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES.
CROSS TALK:
MECANISMOS DE FOSFORILACION
54
Juan Carlos Munévar N
56. RETROALIMENTACION.
Complejo
•Actividad
PDGF/ Rc Tirosin quinasa
P •Afinidad por PDGF
• Internalización Rc.
PLC
P
[Ca 2]
Proteína Quinasa C
56
Juan Carlos Munévar N
61. REGULACION DE LA EXPRESION DE GENES.
1. Estructura de la cromatina
2. Inicio de la transcripción
3. Procesamiento y modificación del transcrito
4. Transporte del ARNm
5. Estabilidad del transcrito
6. Inicio de la traducción
7. Modificaciones post - traduccionales
8. Transporte de proteínas
9. Control de la estabilidad proteíca
61
Juan Carlos Munévar N
62. Factor de Transcripción activado por: Heterodímero inactivo en el citosol:
Citocinas 2 subunidades p50 / p65
asociado con un inhibidor IkB
Esteres de forbol
Factores de crecimiento
Lipopolisacáridos
TNF
Ácido Okadaico
Análogos de AMPc
p50 / p65
Poseen dominios que reconocen motivos
específicos de ADN.
62
63. Factor de Transcripción con dominios que
reconocen motivos específicos de ADN.
La disociación del complejo p50 / p65 / IkB:
IkB
Inactivado por PKC / PKA
Fosforilación / Desfosforilación
NFkB se transloque al núcleo
Motivo kB en el ADN
5’-GGGPuNNPiPiCC-3’
Secuencias promotoras / enhancers
63
64. Genes con motivo kB
• IL-6
Regula: Linfocitos T y B
♣ Expresión de citocinas
• Interferón B
Actividad antiviral / antiproliferativa
•Proliferación celular
• GM-CSF
• Diferenciación celular
• Respuesta inflamatoria Activación de neutrófilos, macrófagos
• Respuesta inmune
Sensible a estímulos que señalan un proceso infeccioso
64
65. La transcripción de genes activados por el
AMPc está regulada por FACTORES DE
TRANSCRIPCION que se unen al elemento de
respuesta CRE en el ADN.
CRE: AMPc response element.
65
Juan Carlos Munévar N
66. GENES CON MOTIVO C.R.E.
1. Tiroxina hidroxilasa
2. Somatostatina
1. Enzimas metabolismo intermedio
2. Péptidos Bioactivos.
3. Fibronectina plasmática.
4. Proto oncogen c-fos
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67. MOTIVO C.R.E.
Elementos de respuesta Motivos octaméricos
al AMPc del ADN Secuencia CONSENSUS:
5’-TGACGTCA - 3’
Localización:
CREB: CRE BINDING PROTEINS.
1. Núcleo celular.
Factores de transcripción de genes
2. Fosforilados por PKA
que poseen el motivo C.R.E.
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68. MECANISMO DE ACCION.
> [cAMP]° inducen la translocación de la
subunidad catalítica P.K. A
1. La P.K. A fosforila las proteínas CREB.
2. Factores de Transcripción se une a C.R.E.
3. TRANSCRIPCION DE GEN ESPECIFICO
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69. EXPRESION DE GENES.
Los factores de transcripción C.R.E.B pueden ser
fosforilados por:
1. P.K.A (Células mesenquimatosas.)
2. Quinasas I y II Ca2/Calmodulina (Neuronas.)
Transcripción de genes distintos.
69
Juan Carlos Munévar N
70. FACTOR MOTIVO INFORMACION
C-Myc: oncogen retroviral, se asocia
C-Myc / Max CACGTG
con Max.
Oncogenes retrovirales
c-Fos / c-Jun TGAC/GTC/AA
Factor AP-1
Une a CRE, familia de al menos 10
CREB TGACGC/7C/AG/A
factores, dímeros con c-Jun
Oncogen retroviral, miembro de la
C-ErbA; (TR: Receptor de la
G/CA/CGGAA/TGT/C superfamilia de receptores hormonales
hormona Tiroidea)
esteroides/tiroides
Oncogen retroviral predominante en
C-Ets G/CA/CGGAA/TGT7C
células B y T
Familia de factores específicos de líneas
GATA T/AGATA
eritroides
Oncogen retroviral, factor especifico de
C-Myb T/CAACG/TG
células hematopoyéticas
c-Rel: Oncogen retroviral, predominan
NFkB & c-Rel GGGAA/CTNT/CCC
en células B y T
Une elementos RARES, así como sitios
RAR ACGTCATGACCT
c-Jun / c-Fos
Presente en genes inducibles por
GGATGTTCCATATTAGG
SRF (Serum response factor) factores de crecimiento presentes en
ACATCT
suero
Activación por proteínas quinasa. El motivo ISRE
ISGF3 (Interferon stimulated gene factor 3) A/GGAAAA/GNGAAACT 70
presente en genes de respuesta antiviral y
antitumoral
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