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Profundización en Biologia Osea para postgrados en el área de la salud

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Fundamentos en Biología ósea; acople de remodelado y modelado óseo, vías de señalización, regulación endocrina, procesos de mineralización, nucleación, crecimiento cristalino, estructura y ultraestructura, catepsinas, anhidrasa carbónica, borde rugoso, zona clara, canales de cloro, citocinas, canopia, pericitos, basic multicellular unit, Bone remodelling unit

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Profundización en Biologia Osea para postgrados en el área de la salud

  1. 1. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N BIOLOGIA OSEABIOLOGIA OSEA Dr. Juan Carlos Munévar N.Dr. Juan Carlos Munévar N.Dr. Juan Carlos Munévar N.Dr. Juan Carlos Munévar N.
  2. 2. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  Disminución de la masa ósea y deterioro de la micro-arquitectura Fragilidad ósea y susceptibilidad a las fracturas  De alta prevalencia en países en desarrollo. (Post menopausia) OSTEOPOROSIS & OSTEOPENIAOSTEOPOROSIS & OSTEOPENIA Según la OMS la OSTEPOROSIS se presenta cuando la densidad mineral ósea es > 2.5 SD por debajo del promedio para una mujer normal joven. Según la OMS la OSTEOPENIA se presenta cuando los niveles de densidad ósea oscilan entre 1 y 2.5 SD por debajo de la densidad mineral ósea. Kanis J A. (1994) Osteoporos Int. 4 368 - 381Kanis J A. (1994) Osteoporos Int. 4 368 - 381 PATOLOGÍAS ESQUELÉTICASPATOLOGÍAS ESQUELÉTICAS
  3. 3. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N La OMS considera a la Osteoporosis como el segundo problema de salud pública después de las enfermedades cardiovasculares En el mundo cerca de 1/3 de las mujeres entre 60 – 70 años de edad y 2/3 de las mujeres mayores de 80 años sufren de osteoporosis Se ha calculado que en el mundo pueden haber 200 millones de personas con osteoporosis, el costo de atención se mide en miles de millones de dólares. González H, A, Rueda J. Colombia Médica. 1998;29: 81 - 86González H, A, Rueda J. Colombia Médica. 1998;29: 81 - 86 Jackson R D et al. N Engl J Med. 2006; 354: 669 - 683Jackson R D et al. N Engl J Med. 2006; 354: 669 - 683
  4. 4. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N La comprensión de la naturaleza de los osteoblastos y su línea celular Los factores que modulan localmente el comportamiento de osteoblastos y la formación ósea Mecanismos de interacción de los diversos factores solubles implicados. Diseño de estrategias biológicas para el manejo de la regeneración ósea periodontal. Biología ósea en oseointegraciónBiología ósea en oseointegración El manejo terapéutico de la formación ósea es uno de los tópicos claves en Periodoncia e Implantología. Hughes F, Turner W, Belibasakis G, Martuscelli G. (2006) Periodontology 2000. 41 48 - 72.Hughes F, Turner W, Belibasakis G, Martuscelli G. (2006) Periodontology 2000. 41 48 - 72.
  5. 5. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  6. 6. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Corte histológico de hueso descalcificado 200X.
  7. 7. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N COMPONENTES DEL TEJIDO OSEO. Dogan E , Posaci C Postgrad Med J 2002;78:727-731
  8. 8. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Hydroxylapatite o hydroxyapatite (HA), es la formaa mineral natural de la apatita de calcio con la formula Ca5(PO4)3(OH), que usualmente se escribe Ca10(PO4)6(OH)2 para resaltar que la unidad del cristal comprende 2 entidades. Hydroxylapatite es el miembro terminal del complejo del grupo de apatitas. El ion OH- ion puede ser reemplaado por fluoruro, cloruro o carbonato, produciendo fluorapatita o clorapatita. Esto cristaliza en el sistema cristalino hexagonal.
  9. 9. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N MATRIZ EXTRACELULARMATRIZ EXTRACELULAR* PROTEOGLUCANOS* PROTEOGLUCANOS ** GLICOSAMINOGLICANOGLICOSAMINOGLICANO SS * PROTEINAS* PROTEINAS COLAGENASCOLAGENAS * PROTEINAS NO* PROTEINAS NO COLAGENASCOLAGENAS
  10. 10. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  11. 11. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N GLICOSAMINOGLICANOSGLICOSAMINOGLICANOS (GAG`s)(GAG`s)
  12. 12. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  13. 13. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N PROTEOGLUCANOSPROTEOGLUCANOS PG Inmovilización Bloquear actividad Reservorio Proteger degradación Biomineralización
  14. 14. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N CLASIFICACION PG GAGs No. DE SITIOS DE UNION FUNCION ESTRUCTURA (ESQUEMA) VERSICAN Condroitin sulfato 14 Influencia al migración celular y la unión celular DECORIN Dermatán sulfato o condroitin sulfato 1 Controla la formación de fibrillas e influencia la elasticidad del tej. Conectivo BIGLICAN Dermatán sulfato o condroitín sulfato 2 Influencia la organización de la MEC SINDECAN Heparán sulfato y condroitin sulfato 1-5 Une las células epiteliales a la MEC MARIOTTI A. The extracellular matrix of the periodontium: dynamic and interactive tissues. Periodontology 2000, 1993, 3(4):39-63.
  15. 15. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N GAG’s & PG’sGAG’s & PG’s PULPA DERMATAN SULFATO CONDROITIN SULFATO HEPARAN SULFATO CAPA DE CELULAS HEPARAN SULFATO CONDROITIN SULFATO DERMATAN SULFATO PG DECORIN BIGLICAN SINDECAN CONDROITIN SULFATO NO ES GAG PREDOMINANTE HEPARAN SULFATO PG DECORIN BIGLICAN SINDECAN
  16. 16. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N ESTRUCTURA DEL COLAGENO CADENAS α
  17. 17. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N ENSAMBLAJE DEL COLAGENO
  18. 18. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N TIPOS DE COLAGENO TIPO DE COLAGENO DISTRIBUCION EN TEJIDOS FUNCION ESQUEMAS 1. COLAGENO FIBRILAR I Mayoría de tej.conectivos, encía, ligamento periodontal, hueso, dentina, piel y tendones. Fuerza tensil II Cartílago, humor vítreo, cornea Fuerza tensil III Encía, ligamento periodontal, cemento, piel, vasos sanguíneos, tejido fetal Fuerza tensil V Tejidos intersticiales, piel, vasos sanguíneos, músculo esquelético, músculo liso, encía y ligamento periodontal Conector entre membrana basal y el estroma. Promueve la adhesión celular y la migración XI Cartílago, discos intervertebrales, cartílago elástico del oído, humor vítreo, la vaina de la notocorda. Regula el diámetro de el colágeno tipo II, media las interacciones colágeno-PG. MARIOTTI A. The extracellular matrix of the periodontium: dynamic and interactive tissues. Periodontology 2000, 1993, 3(4):39-63.
  19. 19. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N TIPO DE COLAGENO DISTRIBUCION EN TEJIDOS FUNCION ESQUEMAS 2. COLAGENO ASOCIADO A FIBRILLAS CON HELICES INTERRUMPIDAS IX Humor vítreo, pericelular del cartílago Unen a el tipo II, y median el anclaje de otros componentes del tejido conectivo XII Piel y tendones de embriones, ligamento periodontal Unen el tipo I y median la unión de otros componentes del tejido conectivo XIV Piel y tendones Desconocida MARIOTTI A. The extracellular matrix of the periodontium: dynamic and interactive tissues. Periodontology 2000, 1993, 3(4):39-63. TIPOS DE COLAGENO
  20. 20. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N TIPO DE COLAGENO DISTRIBUCION EN TEJIDOS FUNCION ESQUEMAS 3. FORMADORES DE HOJAS IV Membranas basales Interacción con laminina y heparan sulfato, principal componente de las m. basales VIII Componente menor de todos los tejidos mesenquimatosos, membrana de la córnea Estabilización de el fenotipo celular, mantenimiento de la integridad celular 4. FILAMENTOS EN FORMA DE ROSARIO VI Vasos sanguíneos, piel, útero, hígado, riñón, ligamento periodontal y encía Ensamblaje de MEC, anclan las células al tejido conectivo MARIOTTI A. The extracellular matrix of the periodontium: dynamic and interactive tissues. Periodontology 2000, 1993, 3(4):39-63. TIPOS DE COLAGENO
  21. 21. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Fosfoproteínas en un 50%Fosfoproteínas en un 50% (mayor % de proteínas no colágenas)  Fosfoproteínas altamente fosforiladasFosfoproteínas altamente fosforiladas (fosforina)(fosforina)  Fosfoproteínas moderadamente fosforiladasFosfoproteínas moderadamente fosforiladas (25% fosfoserina)(25% fosfoserina)  Fosfoproteínas ligeramente fosforiladasFosfoproteínas ligeramente fosforiladas (5 - 7% fosfoserina)(5 - 7% fosfoserina)  Las fosforinas PM. 155.000 y una conformación en hojasLas fosforinas PM. 155.000 y una conformación en hojas plegadasplegadas ββ.. » (Takagi y col 1986)(Takagi y col 1986) PROTEINAS NOPROTEINAS NO COLAGENASCOLAGENAS
  22. 22. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  23. 23. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N LA OSTEONECTINA (SPARC) Glicoproteína fosforilada, con una estructura que inhibe el crecimiento de HA Promueve la fijación de Ca2+ y P al colágeno desnaturalizado Es análoga a la proteína ósea que contiene ácido γ carboxiglutámico (Proteína Gla) Esta molécula no presenta efectos en la formación mineral pero retarda el crecimiento de HA El marcaje es ligero en osteoide OSTEOCALCINA (Proteína Gla)
  24. 24. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  25. 25. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  26. 26. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  Fosfoproteína ósea de 44 kDa. Estructura α helicoidal, con un bucle de unión al Ca++ rico en acido aspártico  Esta glicoproteína fosforilada es rica en ácido aspártico, serina y ácido glutámico posee 12 fosfoserinas  La secuencia RGD (Arg-Gl-Asp) esta involucrada en la adhesión y migración de fibroblastos y osteoblastos por unión a las integrinas  El mRNA OPN esta presente en Osteoblastos Como proteína fosforilada en OPN puede promover la formaciónComo proteína fosforilada en OPN puede promover la formación de fases minerales.de fases minerales. LA OSTEOPONTINA (OPN)
  27. 27. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  28. 28. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N SIALOPROTEINAS (BSP1)  Glicoproteína, con PM 70.000 -Glicoproteína, con PM 70.000 - 80.000 y hojas plegadas80.000 y hojas plegadas ββ  Posee 12 - 18% ácido sialicoPosee 12 - 18% ácido sialico  7% glucosamina7% glucosamina  6% galactosaminia6% galactosaminia  30% de oligosacáridos30% de oligosacáridos
  29. 29. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  Sialoproteína dentinalSialoproteína dentinal Glicoproteína de 95 kDa Glicoproteína rica en ácido siálico  La DSP posee abundantes:La DSP posee abundantes: Ácido aspártico Ácido glutámico Serina y glicina No posee cisteína no fosfato 30% de carbohidratos 9% ácido siálico DSP
  30. 30. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N BIOMINERALIZACIONBIOMINERALIZACION
  31. 31. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N FASES MINERALES • Numerosos fenómenos biológicos de mineralización tisular. • Los tipos de minerales implicados son restringidos. TEJIDOS DUROS Minerales en forma cristalina Calcita Aragonita Ácido sílico coelestina apatita witlockite
  32. 32. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Los fosfatos de calcio poco solubles (apatita) son de gran interes por ser componentes del esqueleto y la dentina FASES MINERALES Calcita Aragonita Ácido silico coelestina apatita witlockite Fosfato octacálcico CaC03, Moluscos, artrópodos, Diatomeas. Radiolares Dientes, esqueleto Calcificaciones patológicas.
  33. 33. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N TEORIASTEORIAS •La formación de la fase mineral en un tejido calcificado no es un fenómeno biológico fortuito. Correlación entre precipitación mineral & desarrollo tisular general Ej: PRECIPTACION DENSA, cristales HA alrededor de la trama colágena del hueso compacto • Coincidencia entre el depósito mineral, la presencia de células y eventos metabólicos específicos Macromoléculas no colágenas (osteocalcina, fosfoproteínas, fosfatasa alcalina, amelogeninas) ¿Las interacciones moleculares y los procesos físico-químicos...?
  34. 34. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N •Iones circulantes en mamíferos permanecen en rápido intercambio con el esqueleto. La concentración plásmatica: Ca2 = 1,3 mM HPO4 2- = 1 mM Posición del problema b). Los hechos: •Gran número de compuestos fosfocálcicos que pueden ser sintetizados, aislados y estudiados (métodos analíticos y estructurales) •Compuestos inestables a pH 7, recristalizan en medio acuoso a un estado sólido termodinámicamente estable = Hidroxiapatita. a). Tipo de mineral: MECANISMOS
  35. 35. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N • SISTEMA DE CONTROL SELECCIONADO POR EL PROCESO DE EVOLUCION flexible y controlable por la actividad celular •LaLa solubilidadsolubilidad del hueso es constante y en equilibrio con el plasma sanguíneo.del hueso es constante y en equilibrio con el plasma sanguíneo. •[Ca[Ca22 ++]],, [HPO[HPO44 2-2- ], [OH], [OH-- ] interrelacionadas e influenciadas por la alimentación.] interrelacionadas e influenciadas por la alimentación. Exigencias biológicas • Las concentraciones permanecen en límitesLas concentraciones permanecen en límites estrechosestrechos ((metabolismo de órganos y célulasmetabolismo de órganos y células)) • La fase mineral del esqueleto constituye unLa fase mineral del esqueleto constituye un tampóntampón para esos ionespara esos iones (homeostasis intestinal y renal)(homeostasis intestinal y renal) • DuranteDurante el crecimientoel crecimiento la mineralización sela mineralización se produce en zonas nuevasproduce en zonas nuevas
  36. 36. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N DEFINICIONES • NUCLEACION: Paso de una fase líquida al estado sólido. Formación del primer núcleo sólido o germen. • NUCLEACION HOMOGENÉA: Cuando el medio mineralizable está LIBRE de cualquier elemento diferente al calcio o fosfato. • NUCLEACION HETEROGENÉA: Cuando el medio mineralizable CONTIENE partículas o elementos diferentes al calcio o fosfato que poseen un efecto catalizador •Nucleación Primaria: Es la nucleación homogénea y heterogénea. •Nucleación Secundaria: Es aquella que se produce en presencia de un cristal que ya está en solución. • EPITAXIA: Crecimiento de un cristal en contacto de otro material cristalino que actúa como un esbozo.
  37. 37. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N INICIO DE LA MINERALIZACION ¿Como a partir de una solución iónica por debajo del producto de solubilidad se puede constituir una fase sólida? MECANISMO BOOSTER Por medio del cual se produce un aumento del producto iónico por encima del nivel de precipitación espontánea. •COMPARTIMENTOS (sitios donde aumenta la concentración de iones) 1. COMPARTIMENTOS VERDADEROS 2. ZONAS ASIMILABLES A COMPARTIMENTOS A. VESICULAS MATRICIALES B. MITOCONDRIAS (DRIENSSENS 1982)
  38. 38. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N COMPARTIMENTOS (sitios donde aumenta la concentración de iones) 1. VERDADEROS •Organelos membranosos intracelulares de 25 - 200 nm de diámetro, PAS +. • Contienen glucoproteínas, lípidos, proteoglucanos, y una fuerte actividad PAL • Las membranas concentran Ca2+ • Los primeros depósitos minerales se localizan dentro y alrededor de las vesículas. • Los agregados crecen hasta formar NODULOS DE CALCIFICACION. • Presentes alrededor de condrocitos, en el hueso esponjoso medular, no se observan en ESMALTE dental . B. MITOCONDRIAS • Concentran Ca2+ para liberarlo súbitamente y que reaccione con el fósforo inorgánico abundante en el citosol. (FOSFATO DE CALCIO).
  39. 39. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N + El inicio de la nucleación se podría hacer a partir de pequeños nódulos cristalinos desprendidos de los cristales HA existentes. + Esos nódulos quedan atrapados en los espacios colágenos para permitir el crecimiento del cristal. 2. ZONAS ASIMILABLES A COMPARTIMENTOS COMPARTIMENTOS • ESPACIOS DE COLAGENO (grupos químicos reactivos) + Los iones se acumulan a lo largo de las fibras colágeno. + Existe una estrecha relación entre las fibrillas de colágeno y las sustancias inorgánicas desde las primeras etapas de la mineralización. LAS FIBRILLAS SE CONSIDERAN INDUCTORES Y REGULADORES DE LA MINERALIZACION. GLIMCHER, 1976
  40. 40. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N INICIO DE LA MINERALIZACION ¿Como a partir de una solución iónica por debajo del producto de solubilidad se puede constituir una fase sólida? INTERVENCION DE INICIADORES MOLECULAS ORGÁNICAS A. FOSFOPROTEINAS B. PROTEINAS ACIDAS C. FOSFOLIPIDOS ACIDOS D. COLAGENO •Fuerte afinidad por el Ca2 , para formar un complejo terciario con el Ca2 y P04 (SITIOS DE NUCLEACION). Se fijan cerca de los espacios de colágeno. • La Osteocalcina (proteína ácido γ carboxiglutámico se observan en donde los cristales HA se orientan a lo largo de la matriz colágeno) •Inducen in vitro la formación de HA en una solución saturada de fosfato de calcio. (fosfatidilserina / Inositol) • En tejidos duros contiene fosfato, potenciales sitios de inicio de la mineralización. Las proteínas ligadas al colageno tienen fuerte afinidad por las APATITAS.
  41. 41. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N INICIO DE LA MINERALIZACION ¿Por qué los tejidos que contienen nucleadores potenciales NO se mineralizan o bien por qué la mineralización se produce en momentos específicos? • Al bloqueo de sitios de nucleación • A la competencia con iones indispensables, impidiendo la precipitación de fosfato de calcio, el crecimiento y agregación de cristales. INTERVENCION DE INIHIBIDORES A. PIROFOSFATOS B. MAGNESIO & CITRATO • Los iones P2O7 ocupan los sitios del fosfato HPO2- inhibiendo a baja [ ]º la precipitación de fosfato de calcio. La PAL presenta actividad pirofosfatasica. • Impiden la evolución de la fase amorfa mineral hacia la morfología cristalina. C. PROTEOGLICANOS • Son un obstáculo, al despolimerizarse se desactiva la inhibición.
  42. 42. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N CRECIMIENTO DEL CRISTAL Aumento de la masa mineral que determina la NATURALEZA, NUMERO, TALLA Y FORMA de los cristales. Los procesos de regulación involucran: ♠ INTERACCIONES CON MOLECULAS ORGANICAS O MINERALES: ATP, PPi, Mg2+ , F - , fosfoproteínas,proteínas séricas, proteínas ácidas, fosfolípidos ácidos, colágeno. • FASE TERMINAL ESTABLE ♠ AUMENTO DEL ESPACIO DISPONIBLE DEBIDO A LA DEGRADACIÓN DE PROTEOGLICANOS O AMELOGENINAS. FASES: Fosfato octocálcico.HIDROXIAPATITA (Ca2+ ) + (Pi) Brushita Fosfato de calcio amorfo
  43. 43. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N CRECIMIENTO DEL CRISTAL 1. Control de la velocidad y repartición del crecimiento en cuanto a la talla y número de cristales. Diferencia en el crecimiento en longitud y espesor de un cristal (ESMALTE DENTAL) 2. Control del cese de crecimiento; cuando se define la talla y forma de los cristales se observa la detención del crecimiento. TEORIAS Los parámetros físico-químicos no son los únicos que controlan el crecimiento del cristal. CONTROL PROTEICOIn vitro # In vivo
  44. 44. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  45. 45. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOBLASTOSOSTEOBLASTOS Funciones: • Síntesis y procesamiento de colágeno tipo I • Maduración de la matriz colágena • Crecimiento de los cristales de hidroxiapatita y síntesis de las proteínas no colágenas (mineralización) • receptores Estrógenos, vitamina D3, andrógenos y glucocorticoides, PTH e IL 6 • PGE2 junto con PTH incrementa la captación de calcio por los huesos y la producción de IGF-I factor de crecimiento de la JARO SODEK; Molecular and cellular biology of alveolar bone; Periodontology 2000, Vol. 24, 2000, 99–126insulina
  46. 46. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOBLASTOSOSTEOBLASTOS • Secretoras de matriz orgánica • citoplasma rico en organelos de síntesis de secreción como aparato de golgi, RER, gránulos secretores y microtúbulos. • Vesícula matricial • Organelo intracelular membranoso • Sintetiza fosfatasa alcalina JARO SODEK; Molecular and cellular biology of alveolar bone; Periodontology 2000, Vol. 24, 2000, 99–126
  47. 47. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOBLASTOSOSTEOBLASTOS • Gran cantidad de la enzima fosfatasa alcalina • Importante en la mineralización; glicoproteína tetramérica McKee MD, Nanci A. Ultrastructural, cytochemical and immunocytochemical studies on bone and its interfaces. Cells Mater 1993: 3: 219–243.
  48. 48. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOBLASTOSOSTEOBLASTOS • Expresan moléculas de adhesión: ICAM- 1, V-CAM-1, LFA-3, • TGFβFactor de crecimiento transformador atrae por quimotáxis a células osteoprogenitoras  Maduración de osteoblastos. • BMP (proteína morfogenética) estimula diferenciación de osteoblastos McKee MD, Nanci A. Ultrastructural, cytochemical and immunocytochemical studies on bone and its interfaces. Cells Mater 1993: 3: 219–243.
  49. 49. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N • Marcadores de diferenciación: • RUNX2 • osteopontina (OPN) • Fosfatasa alcalina (ALP) • sialoproteína ósea (BSP) • osteocalcina (OCN) La expresión de estas proteínas es útil como marcadores osteogénicos en los estadíos finales de la diferenciación osteoblástica. BSP Zarb G ,Mesenchymal stem cells and their involvement in bone remodeling, repair, and regeneration. Osteoporosis, and Dental Implants. Quintessence Publishing Co.; 2002. p. 17-23. OCN OPN
  50. 50. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOBLASTOS Sintetizan • RANKL: Rank ligando • Citoquina sintetizada en OB, LT activados, médula ósea y tejido sinovial. • Se une a RANK (Receptor transmembrana de células hematopoyéticas precursoras y de OCL). Scherft JP, Groot CG. The electron microscopic structure of the osteoblast. In: Bonucci E, Motta PM, ed. Ultrastructure of skeletal tissues: bone and cartilage in health and disease. 1990: 209–22
  51. 51. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOBLASTOS Sintetizan • Osteoprotegerina (OPG). • Actúa como decodificador en la regulación de la activación de osteoclasto y efectos intracelulares de glucocorticoides (Apoptosis de Osteoblasto). • Inhibe la unión RANK- RANKL JARO SODEK; Molecular and cellular biologyof alveolar bone; Periodontology 2000, Vol. 24, 2000, 99–126 OPG
  52. 52. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOCITOOSTEOCITO • 10 al 20% de los % OB - osteocitos. • Poca cantidad de organelos (menos secreción) núcleo grande • Se une por uniones tipo GAP • Se destruyen cuando ocurre remodelación ósea. Marotti G, Cane V, Palazzini S, Palumbo C. Structurefunction relationships in the osteocyte. Ital J Miner Electrolyte Metab 1990: 4: 93–106.
  53. 53. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N OSTEOCITOOSTEOCITO • Factor estimulante de las colonias de macrófagos (M- CSF) • Control remodelado óseo por mecanotrans-ducción • Marcador de membrana diferente CD44 • Estadio final del osteoblasto Marotti G, Cane V, Palazzini S, Palumbo C. Structurefunction relationships in the osteocyte. Ital J Miner Electrolyte Metab 1990: 4: 93–106. CD44
  54. 54. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N BordeBorde rugosorugoso Zona claraZona claraZonaZona claraclara Hueso EL OSTEOCLASTOEL OSTEOCLASTO
  55. 55. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N HCOHCO33 -- ClCl-- H+ HCO3 - Cl- Cath K αvβ3 H+ Cl- HUESOHUESO RANKRANK RANKRANK Borde rugosoBorde rugoso Zona claraZona clara ZonaZona claraclara EL OSTEOCLASTOEL OSTEOCLASTO
  56. 56. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxxxx :: :: Signaling ruffled membrane :: . . . . . . . . . . . . HUESOHUESO Nuclei Microtubles TGN αvβ3 :: :: :: :: :: :: :: . . . . . . . .
  57. 57. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N células Estroma / osteoblastos c-Fms- RANK- c-Fms+ RANK- c-Fms+ RANK+ TNFα, IL-1, IL-6, IL-7, otras IL’s OPG, RANKL, M-CSFOPG, RANKL, M-CSF HSC Prostaglandinas, hormonas, citocinas,Prostaglandinas, hormonas, citocinas, IL’s y vitamina DIL’s y vitamina D Prostaglandinas, hormonas, citocinas,Prostaglandinas, hormonas, citocinas, IL’s y vitamina DIL’s y vitamina D M-CSF RANKL TNFα T TE2 M-CSF RANKL OPG + GCs HuesoHueso
  58. 58. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  59. 59. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N PREOSTEOCLASTOS OSTEOCLASTOS OSTEOBLASTOS
  60. 60. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  61. 61. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  62. 62. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  63. 63. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  64. 64. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  65. 65. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N ααvvββ33 c-Fmsc-Fms RANKRANK TNFR1TNFR1 IL1-R1IL1-R1 ERKs ERKs Mitf PP c-src PI3K AKT CC SS DD JNK AP1 NFATc1 DD p38 Ca++ CaM c-src PI3K AKT CC SS NFκB DD JNK AP1 DD NFκB DD NFATc1 IKKβ IRAK E2F = Cinasa = Factor de Transcripción P = Proliferación C = Reorganización del citoesqueleto S = Sobrevivencia D = Diferenciación CN
  66. 66. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N ANDREA CHAPARRO MEDICO INTERNISTA FELLOW REUMATOLOGIA UMNG
  67. 67. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Osteoblasto •Derivan de cels mesenquimales •Sintetiza matriz ósea, osteocalcina •Crea microambiente que soporta crecimiento de osteoclasto maduración y función •Secretan M – CSF GM CSF IL 1, 6, 2 •Derivada de cels hematopoyéticas •Proviene de UFC GM •SPI1 o PU.1  fx de transcripción monocito macrófago especifico, clave en la programación de la cel hematopoyética. Expresión de receptor CFS-MACROFAGO (cfms). Osteoclasto
  68. 68. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Osteocito •Red osteocito canalicular •En canaliculos se destaca • RANKL OPG señalizacion de inicio de activacion sitio de remodelado en rta mecanica •ATP modulacion de calcio intracelular •PGE2 y ON promueve osteoformacion • FGF 23 modula proliferacion y diferenciacion celular •DMP 1 inh mineralizacion osea •RANK ligando osteocitico en activacion osteoclastica Reumatol Clin. 2013; 9 (5) 303 - 315
  69. 69. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N http://www.orthopaedicsone.com/display/Clerkship/Describe+the+process+of+bone+remod Soporte Deposito mineral Hematopoyético Funciones estructurales y metabólicas Proceso de reestructuración Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  70. 70. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N FORMACION OSEA RESORCION OSEA La calidad ósea está dada por la arquitectura ósea, el recambio, la acumulación de daño (p. ej. microfractura) y la mineralización. Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  71. 71. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  Diferentes actividades contribuyen al acoplamiento en sitios de remodelado Factores liberados de MEC Productos de osteoclastos y precursores Señales de osteocitos y cels inmunes Señales que tienen lugar dentro de linaje de OB Interacción de diferentes células y mecanismos de control
  72. 72. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  La generación y el mantenimiento de la forma del hueso durante el crecimiento depende del modelado óseo (vida fetal – fin de la 2 década – crecimiento longitudinal se ha completado )  El efecto de modelamiento en el tamaño y forma del hueso dicta el simultaneo alargamiento de los huesos largos y desarrollo de cavidad endomedular  Genéticamente programado
  73. 73. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Remodelado óseo  Ocurre a lo largo de la vida  Tiene lugar de forma asincrónicas en todo el esqueleto en unidades multicelulares básicas (BMUs)  Reemplaza 5-10% del esqueleto x año 10 años
  74. 74. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Remodelado óseo IntegridadIntegridad mecánicamecánica Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  75. 75. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  Las BMU en hueso cortical y trabecular difieren en sus estructuras y en forma que reemplazan el hueso 60` Harold Frost  lagunas de Howship 90% hueso trabecular
  76. 76. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N LasLas Células GigantesCélulas Gigantes MultinucleadasMultinucleadas orquestan:orquestan: Una compleja interrelación de eventos biológicos, moleculares: Mediadores,Mediadores, citocinas,citocinas, enzimas,enzimas, hormonashormonas
  77. 77. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Inicio del remodelado óseo  El hueso se mantiene de forma sana porque la remodelación tiene lugar sólo cuando se necesita para reemplazar el hueso viejo o dañado  Los sitios deben ser seleccionados  Para iniciar el ciclo de remodelado el sitio de actividad debe elegirse Respuesta a daño Cambio de carga Remoción de hueso viejo  RESORCION POR OSTEOCLASTOS
  78. 78. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  79. 79. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Interacción macrophage-derived OSM, T-cell–derived interleukins, and RANKL Comunicación intercelular entre cels óseas, cels endoteliales. Cels vasculares y cels inmunes (Cel T, B)
  80. 80. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Los precursores hematopoyeticos x Capilares que penetran el BRC y precursores de MO cercanos Vasos sanguineos provistos atraves de canal Haversiano Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  81. 81. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Compartimento de Remodelado Oseo BRC BMP2, FGT-β, sp7 Medula ósea estromal contiene diferentes cels pruripotenciales que se pueden diferenciar Linaje de osteoblastos Cels endoteliales Dentro de BRC
  82. 82. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Esfingosina 1 Fosfato • La salida de precursores de OC de vasculatura x S1P • S1PR1 migracion de hueso a sangre • S1PR2 quimiorepulsion de sangre a hueso 1,25 OH vit D inhibe Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  83. 83. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N  Precursores mesenquimales generan OB pueden ser llevados por vasos sanguíneos  Derivados también de los precursores del estroma de la medula adyacente y de pericitos (actina, CXCL12)
  84. 84. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Jakub Tolar, M.D., Ph.D., Steven L. Teitelbaum, M.D., and Paul J. Orchard, M.D., Osteopetrosis, N Engl J Med 2004;351:2839-49. AP 1 c jun c fos FLc, NFATc1 Ìnterferon gama inactivo FNT a IL 1 b IL 11 PGE2 TBG B Balance de producción de RANKL y OPG del linaje osteoblástico y su interacción con RANK Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  85. 85. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Formación de osteoclasto en respuesta a hormonas, Citocinas 1,25OHVIT D3 Fx por OB que estimula producción de RANKL Sema3b Oncostatina M IL 6 familia correceptor de subunidad gp 130
  86. 86. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N
  87. 87. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Tomado de Williams textbook 2016
  88. 88. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  89. 89. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Jakub Tolar, M.D., Ph.D., Steven L. Teitelbaum, M.D., and Paul J. Orchard, M.D., Osteopetrosis, N Engl J Med 2004;351:2839-49. Howship’s lacuna ResorcionHidroxiapatita Ca - P TRAP enzyme tartrate-resistant acid phosphatase
  90. 90. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Acoplamiento de formación ósea y resorción  La necesidad de hacer coincidir la formación ósea con el tamaño del pozo de resorción: un requisito esencial para una remodelación equilibrada  Generación de la cantidad apropiada de osteoblastos en cada BMU.  En cada BMU el volumen de hueso removido por resorcion es aprox igual al reemplazado  Balance de resorcion y formacion, lo mas importante citocinas liberadas localmente > Vit D, PTH Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  91. 91. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Señales derivadas de MEC La resorción se acompaña de liberación de fx de crecimiento como TGF Beta y Factor de crecimiento similar a insulina Activador de plasminogeno x PTH, 1,25OHD3 Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  92. 92. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Contribuyentes secretados para acoplamiento  La resorción ósea por si sola es insuficiente para promover el acoplamiento de la formación ósea  Los osteoclastos activos son la fuente probable que involucra IL 6/gp 130  Cardiotrofina 1 (CT 1) en osteoclastos estimula la diferenciación osteoblastos  Osteoclastos expresan BMP 6 Wnt 10b  fx de acoplamiento  CTHRC 1: repeticiones de triple hélice de colágeno: Producido por OC activos  estimulando formación ósea **  Afamina : miembro de familia albumina/vitamina D  x OC  recluta pre osteoblastos ** Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  93. 93. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  94. 94. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Otros moléculas involucradas en remodelado y proceso de acople SEMAFORINAS (receptores plexinas y neurofilinas) Sema4D en osteoclasto, inhibidor derivado de osteoclasto en la diferenciación de OB y formación ósea Sema3b: en osteoblasto , incrementada por 1,25ohvitD  promueve osteoclastos Sema3a: inhibidor formación de osteoclasto y promueve diferenciación osteoblástico OPG: efecto negativo en formación osteoclástica y en función
  95. 95. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N lorencio-Silva R, Sasso G, Sasso-Cerri E, Simões M, Cerri P. Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells. BioMed Research International. 2015;2015:1- 17. Dra. Andrea Chaparro. MD. Medicina Interna. Reumatología
  96. 96. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Señales hacia y desde otros componentes de la médula  Los OB y OC han mostrado regular el desarrollo de HSC  Los OC regula las HSC a través del altos niveles de calcio liberados durante proceso de resorción --> diferenciación a través de receptor de calcio  Un factor secretado por los macrófagos para mantener la diferenciación osteoblástico es la OSM
  97. 97. Juan Carlos Munévar NJuan Carlos Munévar N Dr. Juan Carlos Munévar N. INSTITUTO U.I.B.O.INSTITUTO U.I.B.O. FACULTAD DE ODONTOLOGIAFACULTAD DE ODONTOLOGIA

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