Clase de teoria antiepilepticos 2011 0

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Clase de teoria antiepilepticos 2011 0

  1. 1. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL FARMACOS ANTIEPILEPTICOS Dra. Mónica Robles Esquerre
  2. 2. FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS <ul><li>INTRODUCCIÓN: </li></ul><ul><li>La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta a personas de todas las edades. En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. Cerca del 90% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo. </li></ul><ul><li>La epilepsia responde al tratamiento en aproximadamente un 70% de los casos, pero alrededor de tres cuartas partes de los afectados residentes en países en desarrollo no reciben el tratamiento que necesitan. </li></ul><ul><li>El tratamiento es sintomático, puesto que, si bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuentan con profilaxia eficaz ni con métodos de curación. </li></ul>
  3. 3. FÁRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS <ul><li>OBJETIVOS: </li></ul><ul><li>Conocer terminología ,etiología y clasificación de las convulsiones epilépticas. </li></ul><ul><li>Mencionar mecanismos de acción generales de fármacos anticonvulsivos. </li></ul><ul><li>Mencionar farmacocinética, Farmacodinamia, interacciones y aplicación terapéutica de cada uno de los antiepilepticos a estudiar. </li></ul>
  4. 4. TERMINOLOGIA, ETIOLOGIA Y CLASIFICACION DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS. <ul><li>CONVULSIÓN: Trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales. </li></ul><ul><li>EPILEPSIA: Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones. </li></ul>
  5. 5. CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS <ul><li>ETIOLOGÍA : </li></ul><ul><li>Primaria : causa desconocida. </li></ul><ul><li>Secundaria : Disturbios reversibles debido a Traumatismos, infecciones, tumores cerebrales, etc. </li></ul><ul><li>TIPO DE CONVULSIONES: </li></ul><ul><li>Convulsiones Parciales : simples, complejas y parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva. </li></ul><ul><li>Convulsiones Generalizadas : crisis de ausencia, mioclónicas y tonicoclónica. </li></ul>
  6. 6. CONVULSIONES PARCIALES <ul><li>Parciales simples: manifestaciones dependen de región de corteza activada por crisis convulsiva ejemplo si corteza motora expresa pulgar izquierdo se producirán sacudidas .El aspecto clave es la conservación del conocimiento. </li></ul><ul><li>Parciales complejas: Pérdida del conocimiento que dura 30 seg. a 2 min. aunada a movimiento como chasquear los labios o agitar la mano. </li></ul><ul><li>Parciales tonicoclonicas generalizadas de manera consecutiva, convulsiones simples o parcial compleja que evoluciona hasta convulsiones tonicoclónicas, hay perdida del conocimiento. </li></ul>
  7. 7. CONVULSIONES GENERALIZADAS <ul><li>Crisis de ausencia : Pérdida del conocimiento repentino, aunado a mirada fija e interrupción de las actividades que se estaban efectuando, dura menos de 30 segundos </li></ul><ul><li>Convulsiones mioclónicas : Contracción muscular breve aprox. 1 segundo, de tipo choque eléctrico, ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada. </li></ul><ul><li>Convulsiones tonicoclónica : similar a convulsiones parciales pero no van precedidas por una convulsión parcial. </li></ul>
  8. 8. REGISTRO EEG EN EPILEPSIA
  9. 9. MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS <ul><li>Medicamentos eficaces contra las modalidades mas frecuentes , parciales o tonicoclónicas generalizadas parecen actuar por uno de 2 mecanismos: </li></ul><ul><li>Limitando la activación repetida y sostenida de una neurona, efecto mediado por la promoción del estado inactivo de los canales de Na+ activados por voltaje, previene propagación de la descarga , ejemplos: Fenitoina </li></ul><ul><li>El otro incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA, Suprime foco epileptógeno ejemplos, Diazepam, Fenobarbital. </li></ul>
  10. 10. MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS <ul><li>Los fármacos eficaces contra una forma menos frecuente de trastorno epiléptico, llamado crisis de ausencia son los que tienen como mecanismo de acción : </li></ul><ul><li>Limitan activación de un canal de Ca ++ causado por voltaje de tipo particular que se denominan corriente T, ejemplos valproato, etosuximida. </li></ul>
  11. 11. Generación de ataque Mecanismos farmacológicos <ul><li>Alteraciones en la membrana neuronal: </li></ul><ul><li>Canales Iónicos </li></ul><ul><li>Disminución focal de la [GABA] </li></ul><ul><li>Aumento de excitabilidad </li></ul><ul><li>Aumento de la [Ca ++ ] durante los ataques. </li></ul><ul><li>Bloqueo de canal de Na+ </li></ul><ul><li>Fenitoína </li></ul><ul><li>Benzodiazepina, barbitúrico sobre el receptor GABA A </li></ul><ul><li>Bloqueo de canales de </li></ul><ul><li>Ca ++. </li></ul>
  12. 12. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>CARBAMAZEPINA </li></ul><ul><li>► Absorción por vía oral lenta y casi completa. </li></ul><ul><li>► Cifras plasmáticas máximas en plazo de 4 a 8 horas. </li></ul><ul><li>► Unión a proteínas plasmáticas 75%. </li></ul><ul><li>► Metabolismo hepático, posee propiedad notable para estimular enzimas microsómicas. </li></ul><ul><li>► Depuración baja al inicio del tratamiento , que luego se duplica alrededor del mes de tratamiento. </li></ul><ul><li>► TV1/2 36 horas , que se reduce a 20 horas luego de tratamiento continuo. </li></ul>
  13. 13. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>FENITOINA </li></ul><ul><li>► Administración oral y EV. </li></ul><ul><li>► Unión a proteínas plasmáticas 90% principalmente a albúmina. </li></ul><ul><li>► 95% se metaboliza principalmente en el retículo endoplásmico hepático, por medio de la isoforma del citocroma P450 CYP2C9/10, es inductor enzimático. </li></ul><ul><li>► Su velocidad de eliminación varía en función de su concentración. </li></ul><ul><li>► La vida media plasmática varía entre 6 y 24 horas a concentraciones plasmáticas menores de 10 µg/ml. </li></ul>
  14. 14. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>VALPROATO </li></ul><ul><li>► Absorción rápida y completa después de administración oral. </li></ul><ul><li>► Concentración plasmática máxima de 1 a 4 horas. </li></ul><ul><li>► Unión a proteínas plasmáticas 90%. </li></ul><ul><li>► El 95 % sufre metabolismo hepático,menos </li></ul><ul><li>del 5% se excreta sin cambios . </li></ul><ul><li>► Su metabolismo hepático ocurre </li></ul><ul><li>principalmente por enzimas Transferasa de </li></ul><ul><li>difosfato de glucuronosilo de uridina (UGT) </li></ul><ul><li>y reacciones de oxidación. Es inductor </li></ul><ul><li>enzimático. </li></ul><ul><li>► Vida media es de casi 15 horas. </li></ul>
  15. 15. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>ETOSUXIMIDA </li></ul><ul><li>► Absorción completa por vía oral. </li></ul><ul><li>► Concentración plasmática máxima : 3 horas </li></ul><ul><li>► No se fija a proteínas plasmáticas, por lo </li></ul><ul><li>tanto su concentración en LCR es igual a las </li></ul><ul><li>plasmáticas . </li></ul><ul><li>► Metabolismo hepático, por hidroxilación </li></ul><ul><li>► Depuración Corporal total baja 0.25L/kg/dia </li></ul><ul><li>que corresponde a una vida media de 40 </li></ul><ul><li>horas en adultos y 30 horas en niños. </li></ul>
  16. 16. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>FENOBARBITAL </li></ul><ul><li>► Absorción oral lenta pero completa, se obtienen concentraciones plasmáticas varias horas después de administrado una dosis, también se administra por vía IM, EV. </li></ul><ul><li>► Unión a proteínas plasmáticas 40 a 60 % . </li></ul><ul><li>► Hasta el 25 % se elimina sin cambios mediante excreción renal. </li></ul><ul><li>► El 75% se metaboliza por el citocromo P450 del cual depende esto es CYP2C9, con metabolismo menor por CYP2C19 y 2E1. </li></ul><ul><li>► Es inductor enzimático de enzimas UGT así como de CYP2C y 3ª del citocromo P450. </li></ul><ul><li>► Tiempo de vida media 100 horas. </li></ul>
  17. 17. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>PRIMIDONA </li></ul><ul><li>► Administración oral rápida y </li></ul><ul><li>completa. </li></ul><ul><li>► Concentración Plasmática máxima : </li></ul><ul><li>3 horas y TV1/2: 5-15 horas. </li></ul><ul><li>► Se convierte en 2 metabolitos </li></ul><ul><li>activos: Fenobarbital y </li></ul><ul><li>Feniletilmalonamida (PEMA). </li></ul>
  18. 18. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>CARBAMAZEPINA </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Bloquea canales de Na+ voltaje – dependiente, prolonga la inactivación de los canales de Na+. </li></ul><ul><li>Produce una inhibición del canal que es dependiente de voltaje (la produce mejor en células despolarizadas) y también es dependiente de frecuencia (también inhibe mejor los canales que se abren y cierran continuamente). </li></ul><ul><li>Esto explica que su acción sea relativamente selectiva para neuronas hiperexcitadas y que a concentraciones terapéuticas no modifique la excitabilidad celular normal. </li></ul>
  19. 19. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>CARBAMAZEPINA </li></ul><ul><li>RAMS: </li></ul><ul><li>Diplopía ,ataxia, malestar gastrointestinal leve </li></ul><ul><li>y somnolencia. </li></ul><ul><li>Toxicosis hematológica grave (anemia aplásica, </li></ul><ul><li>agranulocitosis) </li></ul><ul><li>INTERACCIONES: </li></ul><ul><li>Fenobarbital y Fenitoína pueden aumentar su </li></ul><ul><li>metabolismo. </li></ul><ul><li>Propoxifeno y valproato pueden inhibir su </li></ul><ul><li>depuración. </li></ul><ul><li>INDICACIONES: </li></ul><ul><li>En convulsiones tonicoclonicas generalizadas y </li></ul><ul><li>crisis parciales simples y parciales complejas. </li></ul>
  20. 20. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>FENITOINA </li></ul><ul><li>Ejerce su acción anticonvulsivante sin causar </li></ul><ul><li>depresión del SNC. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : </li></ul><ul><li>Igual que Carbamezepina. </li></ul>
  21. 21. MECANISMO DE ACCIÓN FENITOINA
  22. 22. REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : FENITOINA <ul><li>RAMS: </li></ul><ul><li>Dependiente de la Dosis (10-15 µg/ml): Nistagmo sin diplopía, nistagmo con diplopía, alteraciones de la coordinación, náuseas, ataxia, alteraciones mentales, vómito, encefalopatía con alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que implican la conducta y la conciencia, y crisis convulsivas. </li></ul><ul><li>Independientes de la Dosis: aparecen de manera aguda en tratamiento crónico , a pesar de mantener niveles terapéuticos. Hiperplasia gingival, hipertricosis, hirsutismo, deficiencia en ácido fólico, vit. D o K, encefalopatía subaguda o crónica con modificaciones en la conducta, teratogenia, se presenta en forma de labio leporino, paladar hendido, cardiopatía, síndrome hidantoínico, lupus, discrasias sanguíneas. </li></ul>
  23. 23. INTERACCIONES FENITOINA <ul><li>Pueden aumentar sus niveles: el valproato, cloranfenicol,fenilbutazona, isoniazida, sulfamidas, por inhibición de metabolismo o por dezplazamiento de unión a proteínas plasmáticas. </li></ul><ul><li>Pueden reducir sus niveles etanol. </li></ul><ul><li>La fenitoina puede aumentar los niveles de fenobarbital y metotrexato. </li></ul><ul><li>Puede reducir por inducción enzimática los niveles de carbamazepina , antioconceptivos hormonales, corticoides, dicumarol, doxiciclina, furosemida quinidina y vit .D . </li></ul>
  24. 24. APLICACIÓN TERAPÉUTICA FENITOINA <ul><li>Eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no en las crisis de ausencia . </li></ul>
  25. 25. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>ETOSUXIMIDA </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : </li></ul><ul><li>Reduce corrientes de Ca++ en las </li></ul><ul><li>neuronas talámicas. </li></ul><ul><li>RAMS: </li></ul><ul><li>Malestar gástrico incluyendo dolor y </li></ul><ul><li>nauseas y vómito. </li></ul><ul><li>En SNC: somnolencia ,letargo, euforia, </li></ul><ul><li>mareos cefalalgia e hipo. </li></ul><ul><li>Otros : Hematotoxicidad </li></ul><ul><li>Aplicación Terapéutica: </li></ul><ul><li>Crisis de ausencia </li></ul>
  26. 26. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>VALPROATO </li></ul><ul><li>Considerado como antiepiléptico de amplio espectro, debido a su capacidad de bloquear el mantenimiento de descargas repetidas de alta frecuencia y de incrementar la actividad inhibidora del GABA. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : </li></ul><ul><li>Incrementa la cantidad del GABA al inhibir a la enzima degeneradora GABA transaminasa . </li></ul><ul><li>Bloqueo de canales de Na+ y canales de Ca++ tipo T. </li></ul>
  27. 27. REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : VALPROATO <ul><li>RAMS: Las reacciones mas frecuentes son las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) </li></ul><ul><li>Temblor, somnolencia, confusión o irritabilidad. </li></ul><ul><li>Lesiones hepáticas celular grave con frecuencia mortal en niños menores de 2 años. </li></ul><ul><li>puede originar espina bífida. </li></ul>
  28. 28. INTERACCIONES VALPROATO <ul><li>Diversos fármacos inductores pueden reducir los niveles plasmáticos de valproato. </li></ul><ul><li>El valproato inhibe de manera primaria farmacos metabolizados por la CYP2C9., fenilhidantoina y fenobarbital. </li></ul>
  29. 29. APLICACIÓN TERAPÉUTICA VALPROATO <ul><li>Eficaz en las crisis de ausencia, mioclónicas, parciales y tonicoclónicas. </li></ul>
  30. 30. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>FENOBARBITAL </li></ul><ul><li>Ejerce acción anticonvulsiva máxima a dosis inferiores a las requeridas para hipnosis. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>Favorece inhibición gabergica (facilita acción del GABA) al actuar sobre receptor GABA A . </li></ul><ul><li>Aumenta la probabilidad de apertura del canal de Cl- del citado receptor y el tiempo que permanece abierto, además tiene acción directa sobre el receptor (gabamimético) . </li></ul><ul><li>Bloque receptores para glutamato AMPA. </li></ul>
  31. 31. REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : FENOBARBITAL <ul><li>RAMS: En SNC se manifiestan con sedación, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender (bajo rendimiento escolar), pueden haber signos de hiperactividad o cambios de humor. </li></ul><ul><li>Sin relación a la dosis pueden aparecer erupciones dérmicas y hasta dermatitis exfoliativa, hepatomegalia como consecuencia de la inducción hepática y crisis de porfiria en personas predispuestas. </li></ul><ul><li>Deficiencia de vit. D, acido fólico y trastornos neonatales de coagulación en madres epilépticas (adm. Vit. K) </li></ul><ul><li>Adicción y Tolerancia. </li></ul>
  32. 32. INTERACCIONES FENOBARBITAL <ul><li>Las mas frecuentes relacionadas con su capacidad para inducir el metabolismo de otros fármacos, cuya actividad reduce si no se incrementa adecuadamente la dosis, ejemplos carbamazepina, corticoides, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, anticonceptivos hormonales, teofilina, doxiciclina. </li></ul><ul><li>Otros pueden incrementar la concentración de fenobarbital , por inhibir su metabolismo; ejemplo valproato y cloranfenicol. </li></ul>
  33. 33. APLICACIÓN TERAPÉUTICA FENOBARBITAL <ul><li>Eficaz para tratar convulsiones tonicoclónicas generalizadas , las parciales y convulsiones febriles. </li></ul>
  34. 34. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES <ul><li>PRIMIDONA </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Inhibe conductancia de Na+ y potencia la acción del GABA. </li></ul><ul><li>RAMS: Somnolencia, ataxia, dificultad para concentrarse, excitación en niños ,confusión en ancianos. </li></ul><ul><li>INTERACCIONES: Produce inducción enzimática de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina. </li></ul><ul><li>APLICACIÓN TERAPEUTICA: Convulsiones parciales y convulsiones Tónico clónicas. </li></ul>
  35. 35. <ul><li>BENZODIAZEPINAS </li></ul><ul><li>Se utiliza Clonazepam como tratamiento de segunda linea en crisis de ausencia y mioclonicas. </li></ul><ul><li>Diazepam y Lorazepam , se usa en el estado epileptico, por via E.V. </li></ul>
  36. 36. OTROS ANTIEPILEPTICOS <ul><li>FELBAMATO: </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: Bloquea receptores para glutamato ( NMDA) </li></ul><ul><li>Adicionalmente bloquea canales de Na+ y Ca++ </li></ul><ul><li>RAMS : Anemia aplásica, insuficiencia hepática aguda </li></ul><ul><li>Usos Clínicos : Convulsiones parciales , mioclonias </li></ul><ul><li>LAMOTRIGINA: </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: Bloquea canales de Na+ ( suprime las </li></ul><ul><li>descargas neuronal rápida sostenida . </li></ul><ul><li>RAMS : sedación , diplopia, S. Stevens Johnson. </li></ul><ul><li>Usos Clínicos : Epilepsia parcial , generalizada secundaria y primaria en </li></ul><ul><li>niños ( ataques de ausencia ) </li></ul>
  37. 37. OTROS ANTIEPILEPTICOS <ul><li>GABAPENTINA </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: El mecanismo de acción mas aceptado hasta el momento es la </li></ul><ul><li>interacción con subunidades de los canales de calcio a-2-6. </li></ul><ul><li>Los mecanismos desencadenados son básicamente la reducción de en la liberación de </li></ul><ul><li>neurotransmisores resultando en una disminución de la hiperexcitabilidad neuronal. </li></ul><ul><li>Estas acciones son llevadas a cabo de manera presináptica y por eso la disminución en </li></ul><ul><li>el influjo de calcio a este nivel, reduce la presencia de glutamato, sustancia P y </li></ul><ul><li>norepinefrina en la sinapsis </li></ul><ul><li>(Rev. Soc. Esp. Dolor v.14 n.6 Narón (La Coruña) ago. 2007) </li></ul><ul><li>RAMS : somnolencia, mareo y sensación de fatiga *.Vértigo , ataxia , cefalea y temblor. </li></ul><ul><li>Usos Clínicos : Como coadyuvante en Convulsiones parciales y tónicoclónico </li></ul><ul><li>generalizada , dolor neuropático . </li></ul>
  38. 38. OTROS ANTIEPILEPTICOS <ul><li>TOPIRAMATO </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Bloquea los receptores para glutamato (AMPA), bloquea </li></ul><ul><li>canales de Na+ y potencia acción de GABA actuando en sitio diferente que </li></ul><ul><li>BZD y Barbituricos. </li></ul><ul><li>RAMS : Sedación , ataxia, perdida de peso y nerviosismo. </li></ul><ul><li>Usos clínicos: Convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas. </li></ul>
  39. 39. OTROS ANTIEPILEPTICOS <ul><li>TIAGABINA </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Inhibidor de la recaptura de GABA. Inhibe transportador GAT-1 </li></ul><ul><li>incrementando los niveles extracelulares de GABA. </li></ul><ul><li>RAMS: mareos, somnolencia y temblor. </li></ul><ul><li>Uso Clínico : Convulsiones parciales </li></ul><ul><li>VIGABATRINA </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Inhibidor irreversiblemente de la GABA aminotransferasa. </li></ul><ul><li>(GABA-T) </li></ul><ul><li>RAMS: somnolencia , mareos , ganancia de peso. </li></ul><ul><li>Reacciones menos frecuentes pero mas graves :agitación , confusión , psicosis </li></ul><ul><li>Uso Clínico : Convulsiones parciales. </li></ul>
  40. 40. CONCLUSIONES <ul><li>Las convulsiones son trastornos transitorios del comportamiento que aparecen como consecuencia de la epilepsia que es un trastorno de la función cerebral. </li></ul><ul><li>Las convulsiones epilépticas según etiología pueden ser primaria y secundaria y su clasificación convulsiones parciales y generalizadas . </li></ul><ul><li>Cada uno de los antiepilépticos estudiados poseen características farmacocinéticas particulares. </li></ul><ul><li>Dentro de la Farmacodinamia el mecanismo de acción de los anticonvulsivantes pueden ser por bloqueo de canales de Na+ dependiente de voltaje (Fenitoína), bloqueo de canales de Na+, Ca++ y por aumento de [GABA] (valproato) o facilitando la acción del GABA (fenobarbital). </li></ul><ul><li>Por los inumerables RAMs que presentan hay que tener cuidado con la dosis y evitar la polifarmacia. </li></ul>

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