IRENE Conference

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IRENE Conference

  1. 1. Industrial  Strength  QM/MM:  Computa8onal  high  throughput     screening  of  enzyme  ac8vity  in  enzyme  mutants   Jan  H.  Jensen,  Mar$n  Hediger,  Luca  De  Vico,  Kasper  Primdal,     Allan  Svendsen,  Werner  Besenma=er   Department  of  Chemistry   University  of  Copenhagen   Slides  at:  h=p://Fnyurl.com/bsqbojf   MarFn  R.  Hediger,  Luca  De  Vico,  Allan  Svendsen,  Werner  Besenma=er,  Jan  H.  Jensen     “A  ComputaFonal  Methodology  to  Screen  AcFviFes  of  Enzyme  Variants”  PLoS  ONE,  submi=ed.   h=p://arxiv.org/abs/1203.2950  
  2. 2. Slides  at:  h=p://Fnyurl.com/bsqbojf   Industrial  enzyme  design   High-­‐through  put  screening  of  100s  of  mutants   IdenFfies  promising  candidates  for  further  study   ComputaFonal  predicFon:   Homology  modeling   QSAR   (QM  or  QM/MM  too  slow  and  lacks  automaFon)   IdenFfies  promising  candidates  for  further  study   Further  study:   20-­‐50  mutants   Goal  Automated  predicFon  of  barrier  height  for  enzymaFc  reacFon  within  24  hr  using  <  10  cores   IdenFfies  promising  candidates  for  further  study    
  3. 3. Methods   PM6  implemented  in  Mopac2009  (MOZYME)   Automated  mutant  builder  (PYMOL)   Barrier  from  adiabaFc  mapping   Applica$on   Increase  amidase  acFvity  in  an  estarase  (CalB)   MarFn  R.  Hediger,  Luca  De  Vico,  Allan  Svendsen,  Werner  Besenma=er,  Jan  H.  Jensen    “A  ComputaFonal  Methodology  to  Screen  AcFviFes  of  Enzyme  Variants”  PLoS  ONE,  submi=ed.  
  4. 4. PM6  is  good  enough  
  5. 5. PM6  and  MOZYME  MOZYME  =  PM6  computed  with  MOZYME   PM6  =  PM6//MOZYME   MOZYMEReortho  =  MOZYME//MOZYME  
  6. 6. PM6/MOZYME  is  fast  enough   55  aa   MOPAC2009  No  parallelized  
  7. 7. PM6/MOZYME  is  fast  enough  OpFmizaFon   Single  point  
  8. 8. Future  Direc$ons   Whole  protein   COSMO  solvaFon   More  automaFzaFon   Be=er  sampling  Complete  scan  of  single  mutants  Single  -­‐>  double  -­‐>  triple  mutants   PM6  in  GAMESS   Linear  scaling  PM6   PM6/PCM  interface  AlternaFves  to  adiabaFc  mapping   Beyond  PM6:  EFMO  
  9. 9. Blurring  the  boundary  between  linear  scaling  QM,   QM/MM  and  polarizable  force  fields   The  Effec@ve  Fragment  Molecular  Orbital  Method   Jan  H.  Jensen,  Casper  Steinmann,  Mikael  Wistoi  Ibsen,  Kasper  Thoie   University  of  Copenhagen   Dmitri  Fedorov   AIST,  Japan  Casper  Steinmann,  Dmitri  G.  Fedorov,  and  Jan  H.  Jensen  “ The  EffecFve  Fragment  Molecular  Orbital  Method:  A  Merger  of  the  Fragment  Molecular  Orbital  and  EffecFve  Fragment  PotenFal  Methods”    Journal  of  Physical  Chemistry  A  2010,  114,  8705-­‐8712  Casper  Steinmann,  Dmitri  G.  Fedorov,  and  Jan  H.  Jensen  “ The  EffecFve  Fragment  Molecular  Orbital  Method  for  Fragments  Connected  by  Covalent  Bonds”  PLoS  ONE,  submi=ed.  h=p://arxiv.org/abs/1202.4935   11  
  10. 10. The  Effec$ve  Fragment  Molecular  Orbital  (EFMO)  method   Using  ideas  from  the  EffecFve  Fragment  PotenFal  (EFP)   and  the  Fragment  Molecular  Orbital  (FMO)  method     12  
  11. 11. The  Effec$ve  Fragment  Molecular  Orbital  (EFMO)  method   (Using  ideas  from  the  EffecFve  Fragment  PotenFal  (EFP)  method)   Monomer  SCF  in  the   gas  phase   Extract  mulFpoles  and  dipole  polarizability   13  
  12. 12. The  Effec$ve  Fragment  Molecular  Orbital  (EFMO)  method   (Using  ideas  from  the  EffecFve  Fragment  PotenFal  (EFP)  method)  Many-­‐body  polariza$on   Computed  classically   using  induced  dipoles   for  enFre  system   14  
  13. 13. The  Effec$ve  Fragment  Molecular  Orbital  (EFMO)  method   (Using  ideas  from  the  EffecFve  Fragment  PotenFal  (EFP)  method)   Coulomb  and  Non-­‐Coulomb  effects   dimer  SCF  in  the   gas  phase   15  
  14. 14. The  Effec$ve  Fragment  Molecular  Orbital  (EFMO)  method   (Using  ideas  from  the  EffecFve  Fragment  PotenFal  (EFP)  method)  Coulomb  effects  Computed  using  staFc  mulFpoles   16  
  15. 15. MP2  (DFT  doesn’t  scale  well)   +  0   17  
  16. 16. Covalent  Fragmenta$on  (ElectrostaFc  screening  crucial)   18  
  17. 17. Implemented  in  GAMESS   With  gradients   Trp  cage  (20  residues)   2  residues/fragment                                                                                                      EFMO      FMO2  Error  in  energy                                                -­‐4.3                6.4    kcal/mol  MP2/6-­‐31G(d)  gradient                  314              409    minutes  20  cores  (most  Fme  spent  in  MP2  dimers)   19  
  18. 18. QM/”MM”   PCM  Large  parts  of  MM  region     oien    frozen     =   Requires  only  monomer     gas  phase  calculaFons   for  that  region   =   Very  fast   20  
  19. 19. To  Do  Flexible  EFP/Polarizable  “Force  Field”   covalent dimers ∑ (E ) NE EFMO = ∑ EI0 + 0 IJ − EI0 − EJ − EIJ 0 POL I IJ ( ) N + ∑ EIJ + EIJ /CT + EIJ + Etot ES XR Disp POL IJ Important  miscellanea   EFMO  GUI:  FRAGIT  (Mikael  Ibsen)  TS  search  algorithms  (Kasper  Thoie)   21  
  20. 20. Funding:    EU  (IRENE  collab  program)   Thank  You!   Ques$ons?   Slides  at:  h=p://Fnyurl.com/bsqbojf   22  

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