encefalopatía hipóxico isquémica, terapia de hipotermia
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ENCEFALOPATÍA HIPÓXICO ISQUÉMICA, ABORDAJE, DIAGNÓSTICO DE SEVERIDAD, TERAPIA CON HIPOTERMIA Y NUEVAS TERAPIAS
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- 1. Dra Abby De La Cruz Neonatología Julio 2014
- 2. • Alteraciones en el sensorio • Anormalidades en el tono muscular, actividad y reflejos primitivos • Dificultad para iniciar y mantener el esfuerzo respiratorio al nacer American College of Obstetricians and Gynecologists, American Academy of Pediatrics , Neonatal encephalopathy and cerebral Palsy, 2003;1-11
- 3. • Condición infrecuente • 1-4 casos por 1000 nacidos vivos en EEUU • 23% del total de 4 millones de muertes neonatales alrededor del mundo • 20% es la incidencia de parálisis cerebral en el mundo Lawn JE et al, Lancet 2005
- 4. Redistribución del flujo sanguíneo ↑↑ p prreessióiónn a arrtteerriaial l Hipercapnia, Redistribución del flujo sanguíneo Hipercapnia, hipoxemia, acidosis hipoxemia, acidosis ↑↑FFlulujojo s saanngguuíníneeoo c ceerreebbrraal l Pérdida de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral Pérdida de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral SSi ip peerrssisisttee ↓ ↓ P PAA ↓↓ f lfulujojo s saanngguuíníneeoo c ceerreebbrraal l DDaaññoo p poorr i sisqquueemmiaia c ceerreebbrraal l FISIOPATOLOGÍA Volpe JJ. Neurology of the newborn. 5th ed.Philadelphia:Saunders/Elsevier; 2008.
- 5. Perlman JM. Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy.Pediatrics. 2006;117:S28-S33.
- 6. IDENTIFICACIÓN TEMPRANA DE LOS NEONATOS CON ALTO RIESGO DE DESARROLLAR DAÑO CEREBRAL HIPOXICO-ISQÚEMICO QQuuéé llooss ppoonnee eenn rriieessggoo?? Corioamnionitis Bradicardia fetal Depresión severa Intubación o ventilación a presión positiva Evidencia de acidemia fetal severa Hallazgos neurológicos tempranos Alteraciones en el EEG Corioamnionitis Bradicardia fetal Depresión severa Intubación o ventilación a presión positiva Evidencia de acidemia fetal severa Hallazgos neurológicos tempranos Alteraciones en el EEG Perlman JM, Risser R. Can asphyxiated infants at risk for neonatal seizures be rapidly identified by current high-risk markers? Pediatrics. 1996;97:456-462.
- 7. • AAP, ACOG – Acidemia metabólica o mixta severa • pH < 7 sangre del cordón – Apgar 0-3 por mas de 5 mins – Secuela neurológica – Afectación multiorgánica American College of Obstetricians and Gynecologists, American Academy of Pediatrics. Background.In: Neonatal encephalopathy and cerebral palsy: Defining the pathogenesis and pathophysiology. Washington,DC: American College of Obstetricians and Gynecologists Distribution Center; 2003:1-11.
- 9. MODERADA/SEVERA • 1-3/ 1000 nacidos vivos • Discapacidad severa 30-50% • Discapacidad leve 10-20% • Normales a los 2 años 30- 40% SEVERA • 0,5-2/1000 nacidos vivos – Mortalidad neonatal 50-75% • Discapacidad severa 80% • Discapacidad leve 10-20% • Normales a los 2 años 10% Badawi N, Kurinczuk JJ, Keogh JM, et al. Antepartum risk factors for newborn encephalopathy: theWestern Australian case-control study. BMJ. 1998;317:1549-1553.
- 10. Medidas de soporte Medidas de soporte p poosstteerrioiorr a a E EHHI In neeoonnaattaal l En sala de partos: • Empezar la resucitación con aire ambiente mas oxígeno suplementario si es necesario Temperatura • Evitar la hipertermia Ventilación • PCO2 rango normal Perfusión • Tratar hipotensión • Evitar hipertensión Líquidos • Restricción de líquidos inicial • Seguir concentraciones diarias de sodio y peso
- 11. Manejo en sala de partos Uso de oxígeno vs aire ambiente Recomedación: aire ambiente u oxígeno mezclado Davis y O´Donnel 2004 demostraron disminución de la mortalidad cuando se usó aire ambiente vs 100% de oxígeno. 2005 metanálisis Cochrane demostró disminución en la tasa de muerte en los neonatos resucitados a aire ambiente vs 100% de O2 No diferencias en la incidencia de EHI Sarnat 2 o 3 Rabi y colegas 2007 metanálisis que incluyó dos estudios adicionales, hallazgos similares. Kattwinkel J, Perlman JM, Aziz K, et al. Neonatal resuscitation: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Pediatrics. 2010;126:e1400-e1413
- 12. • TEMPERATURA Aumento de la temperatura en el grupo control luego de hipoxia e isquemia fue asociado a mayor riesgo para mal pronóstico Aumento de la temperatura en el grupo control luego de hipoxia e isquemia fue asociado a mayor riesgo para mal pronóstico OR para muerte y discapacidad a los 18-22 meses se incremento en 3.6-4 por cada 1° C de incremento en la temperatura de la piel o a nivel esofágico OR para muerte y discapacidad a los 18-22 meses se incremento en 3.6-4 por cada 1° C de incremento en la temperatura de la piel o a nivel esofágico
- 13. EFECTOS CELULARES DE LA HIPOTERMIA – Reduce metabolismo celular, reduce edema • Pediatrics 1998 ;102:1098-1106 – Disminuye la utilización de energía • Pediatr Res 1995 ;37:667-670; Pediatr Res 1997 ;41:803-808 – Reduce suprime acumulación de aminoácidos • Neuroreport 1997 ;8:3359-62 – Atenua el daño celular secundario y la muerte celular apoptótica • Neuropathol Appl Neurobiol 1997 ;23:16-25
- 16. TERAPIA DE HIPOTERMIA Objetivo : •Evaluación a largo plazo de niños entre 6-7 años que recibieron hipotermia por EHI Métodos y pacientes • 208 pacientes con EHI 2-3 • 93 controles vs 97 hipotermia • 18 perdidos Shankaran et al NEJM 2012
- 17. • Resultados – Hipotermia (n97) • Muertes 27 (28%) • Perdidos 5 (5%) • 12/69 PC (17%) • 1/67 ceguera (1%) • 3/63 sordera (5%) – Controles (n93) • Muertes 41 (44%) • Perdidos 13 (14%) • 15/52 PC (29%) • 2/50 ceguera (4%) • 1/50 sordera (2%)
- 18. • No diferencias significativas: – CP – IQ a 6-7 años • Resultados – Hipothermia • 19/70 IQ < 70 (27 %) – Controles • 17/52 IQ < 70 (33 %) Shankaran et al NEJM 2012
- 22. • Perfusión y manejo de líquidos – PA rango normal para peso y edad gestacional – Hipotensión • Disfunción miocárdica • Daño endotelial • Pérdida de volumen • Neonatos con HI pueden progresar a sobrecarga hídrica • Falla renal – Necrosis tubular aguda – SIADH RESTRICCIÓN HÍDRICA TEOFILINA? Jenik AG, Ceriani Cernadas JM, Gorenstein A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of prophylactic theophylline on renal function in term neonates with perinatalasphyxia. Pediatrics. 2000;105(4):E45.
- 23. • CONVULSIONES – Daño hipóxico isqúemico primera causa • Fenobarbital, fenitoína, midazolam – Fenobarbital profiláctico? Fenobarbital 40 mg/kg/dosis Primeras 6 horas de vida Neonatos asfixiados No hubo diferencia significativa en la reducción de las convulsiones, pero demostró neurodesarrollo normal a los 3 años de seguimiento
- 24. ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS PARA DISMINUIR LA LESION CEREBRAL SECUNDARIA
- 25. • INHIBIDORES DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO: – Inhibidores de reacciones específicas en la producción de xantinas. • Alopurinol, oxipurinol • Cochrane en el 2008, revisa tres ensayos 114 pacientes con EHI tratados con alopurinol • No hubo diferencia significativa entre los grupos tratados y los controles en cuanto a: – riesgo de muerte en la infancia y – convulsiones neonatales Chaudhari T, McGuire W. Allopurinol for preventing mortality and morbidity in newborn infantswith suspected hypoxic-ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD006817.
- 26. • Antagonistas de aminoácidos excitatorios – Glutamato • Magnesio • NMDA antagonista • Bloquea el influjo neuronal de Ca2+ en el canal iónico • MgSO4 • Uso en madres para tocolisis • Manejo de preeclampsia severa • Estudio multicéntrico valoró el pronóstico de los hijos de madres que recibieron sulfato de magnesio entre la semana 24-31 de gestación • Parálisis cerebral moderada y severa ocurrió significativamente menos frecuente en el grupo de los que recibieron sulfato de magnesio • 2009 meta análisis con n= 6145, confirmó la considerable reducción de parálisis cerebral Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for theprevention of cerebral palsy. N Engl J Med. 2008;359:895-905.
- 27. • Beneficio potencial • Rn a término • Asfixia perinatal severa • 3 dosis de magnesio (250mg/kg/dosis) menos de 6 horas de vida y cada 24 horas • Examen neurológico anormal en 22% de los tratados vs 56% en el grupo placebo (P=0.04) • Tendencia a menos hallazgos patológicos a los 14 días en TC cerebral
- 28. • Eritropoyetina – Hormona glicoproteica – eritropoyesis – Se incrementa naturalmente durante la hipoxia y la isquemia – Mecanismos protectores • Respuesta antioxidante y antinflamatoria • Inducción de factores antiapoptóticos • Disminuye el daño mediado por oxido nítrico y la susceptibilidad a la toxicidad por glutamato. Rn términos Randomizados a recibir 300 o 500 u /kg cada 2 días a a partir de las primeras 48 horas y por dos semanas Tasa de muerte u discapacidad moderada severa alos 18 meses 24 para los tratados 43 para el grupo placebo Beneficio observado en EHI moderada (p=0.001) no en EHI severa (p=0,22)
- 29. Conclusiones: – Hipotermia terapéutica es segura, y con buenos resultados a corto y mediano plazo si se inicia antes de las 6 horas de vida • Resultados a largo plazo? – Fututo encaminado a búsqueda de terapias a utilizar en conjunto con la hipotermia.
Editor's Notes
- La encefalopatia hi representa una condicion clinica caracteizada por alteraciones en el sensorio , anormalidades en el tono muscular actividad y reflejos primitivos asi como tambien dificultad para inicar y mantener esfuerzos respiratorios al nacer, cuando la afeccion es mas severa puede asociarse a convulsiones , no existe un test especifico para hace el diagnostico sino una cadena de evend¿tos intrauterointraparto y neonatal lo que situa el rol de la hipoxia e isquekia como un fuerte contribuyntr a la encefalopatía
- La asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) resultante ocurren en 1 a 4 por 1000 nacimientos en los Estados Unidos.1 En los países en desarrollo las tasas son mucho más alta hasta de un 23% de las muertes neonatales son atribuidas a la asfixia perinatal. En el mundo, 10% a 60% de los niños que desarrollan EHI morirán y al menos 25% de los sobrevivientes tendrán secuelas neurológicas. EHI es la causa primaria de parálisis cerebral infantil en 15% a 28% de los casos. La asfixia perinatal es responsable del 23% de las 4 millones de muertes neonatales que ocurren anualmente a nivel mundial.2
- During the acute phase of asphyxia, the ability to autoregulate cerebral blood flow (CBF) in order to maintain cerebral perfusion is lost. When this state occurs, CBF becomes entirely dependent on blood pressure to maintain perfusion pressure, a term known as a pressure-passive cerebral circulation.1 With interruption of placental blood flow the fetus will attempt to maintain CBF by redistributing cardiac output not only to The infant met criteria for cooling, which was initiated at approximately 4 hours of age. At 12 hours of age the infant began to exhibit subtle seizure activity with blinking of the eyes, mouth smacking, and horizontal eye deviation associated with desaturation episodes. A clinical diagnosis of seizures was made, and the infant was loaded with phenobarbital (40 mg/kg). The seizures, including the evolution of aEEG seizures, persisted over the next 12 hours and the infant was given phosphenytoin and additional phenobarbital and was started on a midazolam drip before control of the clinical as well as the electrographic seizures was achieved. The encephalopathy peaked on day of life (DOL) 2, and the infant remained in Sarnat stage 2 encephalopathy. The supportive management included fluid restriction; the initial urine output was less than 1 mL/kg/hour for the first 24 hours but increased thereafter, and by DOL 3 the infant was in a diuretic phase. Sodium was initially 136 mEq/L, reached a nadir of 128 mEq/L on DOL 3, but corrected over the next 36 hours. The initial serum bicarbonate level was 18 mEq/L with an anion gap of 16. Both resolved spontaneously by DOL 3. The infant received assisted ventilation until DOL 3, and the PCO2 values ranged between 40 and 50 mm Hg. Additional abnormalities included low calcium and magnesium (DOL 2) and mildly elevated liver enzymes. The infant was started on lowdose dopamine for approximately 24 hours for a low mean blood pressure. He was treated with antibiotics for 7 days for presumed sepsis, although the blood culture results remained negative. Parenteral nutrition was initiated on DOL 3, tube feedings were started on DOL 4, and the infant was able to achieve full nipple feedings on DOL 14. The neurologic findings improved although were still abnormal—central hypotonia and increased deep tendon reflexes at the time of discharge. Magnetic resonance imaging (MRI) on DOL 7 revealed marked hyperintensity on the diffusion-weighted images within the putamen and thalamus bilaterally. Findings of repeat EEG were pertinent for mild background slowing. Finally, the placental pathology was consistent with acute chorioamnionitis. The infant was discharged on DOL 16. This case illustrates typical evolving neonatal encephalopathy following intrapartum hypoxia-ischemia against the background of placental infection/ inflammation. The brain injury that develops is an evolving process that is initiated during the insult and extends into a recovery period, the latter referred to as the “reperfusion phase” of injury.1-3 Management of such an infant should be initiated in the delivery room with effective resuscitation and continued through the evolving process. It comprises identification of the infant at high risk for developing evolving brain injury, supportive therapy to facilitate adequate perfusion and nutrients to the brain, and neuroprotective strategies, including therapeutic hypothermia as well as therapy targeted at the cellular level to ameliorate the processes of ongoing brain injury (see Chapter 5). These management components are briefly discussed in this chapter. General Supportive Management Following Hypoxia-Ischemia 79 6 the brain but also to the adrenal glands and myocardium. This redistribution occurs at the expense of blood flow to kidneys, intestine, and skin.5 Even a moderate decrease in blood pressure at this stage could lead to severely compromised CBF. With ongoing hypoxia-ischemia, CBF declines, leading to deleterious cellular effects.
- La lesión cerebral en los pacientes con EHI involucra una serie de mecanismos fisiopatológicos complejos que ocurren en dos fases de falla energética. En la primera fase, la falla energética ocurre al momento del evento hipóxico isquémico; durante esta fase se produce la muerte neuronal primaria relacionada con hipoxia celular (falla energética primaria). Luego de un periodo de latencia que dura al menos 6 horas, se da inicio a la muerte neuronal tardía o fase de falla energética secundaria. Mientras la falla energética primaria es producida por el mismo evento hipóxico, el mecanismo involucrado en la falla energética secundaria a nivel de las neuronas incluye edema citotóxico, falla mitocondrial, hiperemia, acumulación de glutamato, muerte celular activa (apoptosis), daños por radicales libre
- The initial step in management is early identification of those infants at greatest risk for going on to have the syndrome of HIE. This is a highly relevant issue because the therapeutic window—that is, the interval following hypoxia-ischemia during which interventions might be efficacious in reducing the severity of ultimate brain injury—is likely to be short. It is estimated on the basis of experimental studies to vary from soon following the insult to approximately 6 hours. Given this presumed short window of opportunity, infants must be identified as soon as possible following delivery in order to facilitate the implementation of early interventions as described in the case history. What put the infant at high risk? There was clinical evidence to suggest chorioamnionitis, there was fetal bradycardia prior to delivery, the infant was severely depressed, there was the need for resuscitation in the delivery room (i.e., intubation and positive-pressure ventilation), and there was evidence of severe fetal acidemia,17 followed by evidence of early abnormal neurologic findings and abnormal cerebral function as demonstrated by amplitude-integrated EEG.18-20 Indeed the infant progressed to stage 2 encephalopathy with seizures.
- Hypothermia applied after HIE: Reduces elevation of dopamine, free fatty acid and glutamate Stroke 1989 ;20:904-10. Preserves cerebral energy metabolism Pediatr Res 1995 ;37:667-670; Pediatr Res 1997 ;41:803-808 Reduces the delayed increase in extracellular glutamate Neuroreport 1997 ;8:3359-62 Reduces the secondary rise in cortical impedance (cytotoxic oedema) Pediatrics 1998 ;102:1098-1106 Inhibits apoptotic cell death Neuropathol Appl Neurobiol 1997 ;23:16-25