1.
機械学習の応用例にみる
認知症診断と将来の発症予測
早水 桃子
お昼の論文紹介

2.
認知症研究と機械学習
• 高齢化、医療費増加
– 認知症は社会にも個人にも大きな損失
• 神経変性疾患：ハードウェアの異常
– 完全に壊れてからでは有効な治療方法がない
– 発症を遅らせる薬の登場
• 早期の段階で診断・治療ができたらそれ以上の
進行を食い止めることが出来る
• 壊れる前に予測し、予防できたら理想的
• 機械学習の応用研究が活発

3.
1. SVMによるMRI画像の自動診断
アルツハイマー病（AD）患者と
健康な高齢者を画像だけで識別する

4.
SVMによるMRI画像診断

5.
色々な被験者の脳MRI画像を
米国のデータ 英国のデータ 米国のデータ
確定診断された 確定診断された 臨床的に早期ADと 確定診断された
重症AD患者 重症AD患者 思われる患者 重症AD患者
＆ ＆ ＆ ＆
健康な高齢者 健康な高齢者 健康な高齢者 FTLD患者

6.
SVMを使って2クラスに分類する
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Svm_separating_hyperplanes.png
http://www-kairo.csce.kyushu-u.ac.jp/~norikazu/research.ja.html

7.
結果のみどころ

8.
結果のみどころ

9.
結果のみどころ

10.
結果のみどころ

11.
結果のみどころ

12.
結果のみどころ
• SVMは灰白質の領域だけ抜き出した
全脳MRI画像を、訓練された人間と同程度
にADと健常人に分類できた
– 感度も特異度も良い
– トレーニングとテストのデータにスキャナや
施設の違いがあっても大きく影響されない
• アルツハイマー病とFTLDの分類もできた
– 異なるタイプの認知症も鑑別診断できた

13.
結果のみどころ
• 正しい識別に貢献した領域
– 訓練された人間から見てもけっこう納得
• 訓練すれば機械でも画像（だけ）で
診断が出来る
– 脳MRI画像にはアルツハイマー病診断に必要
な情報がたくさん含まれるらしい

14.
結果のみどころ
• 初期ADと健康な高齢者を見わけるのは
難しい
– （特異度は悪くないが）感度が低い

15.
2. いろいろなMRI診断手法
ADNIのデータセットで
検証・比較

16.
ADNIデータベース
• 米国ADNI
– 認知症研究のための大規模データベース
– 800人以上の経時的なデータ
• 構造画像（MRI）・機能画像（FDG-PET、PiB-PET）
臨床的な様々な因子の有無・血液・尿・ApoE遺伝子
型・脳脊髄液Aβ・臨床診断（人間がつけたラベル）・
病理診断（死後に分かった真のラベル）など…
– オープンアクセス（だれでも使える）
– 米国だけでなく世界中でデータベースが構築中
• 日本ではJ-ADNI
– 米国ADNIはさらに全ゲノムシークエンスを含む
ビッグデータプロジェクトへ

17.
これまで提案された色々な手法を
ADNIデータセットで比較する

18.
健康な人と重症ADを見わける
多少のばらつきはあるけれど、感度も特異度もわりといい感じ

19.
健康な人と重症ADを見わける
色々試したけど結局全脳の情報を全部使ったlinear SVMがベスト

20.
健康な人とmild ADを見わける
Mild AD診断は難しい…特異度はいいけど、明らかに感度が落ちる

21.
比較の結果
• 重症ADと健康な高齢者の分類
– 全脳の情報を全部使ったlinear SVMがベスト
• MCI～mild AD／健常人
– どの手法でも感度が落ちる
• 将来AD発症するMCI／発症しないMCI
– どの手法もランダムと同程度…

22.
3. 軽度認知機能障害がある人の
将来を予測する
将来ADを発症するか？
将来の認知機能は何点ぐらい？

23.
軽度認知機能障害（MCI）
• ADの診断基準を満たすほどではないような
グレーゾーンのケースは、とりあえず
MCI（軽度認知機能障害）と診断されている

24.
軽度認知機能障害（MCI）
• しかしMCIにも２種類のパターンがある
1. ずっとMCIのままの人（non-converter）
2. やがて認知機能が下がりAD発症する人（converter）

25.
大きな未解決の課題
• 分類
– MCIと診断された人が将来ADを発症する
converterなのかnon-converterなのかを
正確に見分けたい
• 回帰
– 認知機能が将来どのぐらいになるのかを
推定したい

26.
これ以上どう工夫できる？
• 特徴選択
– 脳MRI画像は非常に高次元なデータなので
脳領域を予め選択したり訓練データから重要な
領域を学習させたほうが良いかもと思いきや…
– ADのSVM診断では、全脳の情報を使って学習・
認識するのが結局一番よかった
• 施設や装置の違いに影響されず汎化能力が高くなる
• 訓練データから重要な領域を学習させると計算量・計
算時間がやたら増える（数日～数週間）だけで良いこ
とはなかった

27.
これ以上どう工夫できる？
• カーネル関数の選択
– 良いカーネル関数を使えばうまくいく…？
– ADのSVM診断では結局linear kernelが
一番よかった

28.
問題解決への糸口
① やっぱり本質的な領域を選択したい
– 説明変数はシンプルな方がいい
② 経時的変化を捉える特徴を抽出したい
– 一時点のデータしか使っていなかったけど
萎縮の経時的変化も考えるのが良さそう
③ MRIだけでなくPETや認知機能検査など
多様なモダリティを統合したい
– 構造画像も機能画像も実際の現象も、
それぞれに重要性があるはず

29.
多様な情報源を統合して
発症前ADと将来の認知機能を知る

30.
ADNIデータベースの中から
88人分のデータを使う

31.
課題
• 分類
– AD発症の6ヶ月前までのデータを使って学習
– 6ヶ月後にAD発症しているか否かを識別
• 回帰
– ベースライン（0ヶ月）・6ヶ月・12ヶ月・
18ヶ月の画像と認知機能検査のスコアから、
6ヶ月後（24ヶ月目）のスコアを予測

32.
方法
① 本質的な特徴の選択
– どの時点でも重要になる脳の領域を選択
►L2,1ノルム正則化
どの時点でも重要になる脳の領域を
スパースな解として得る

33.
方法
② 本質的な特徴の選択
– どの時点でも重要になる脳の領域を選択
►直交多項式展開
画像をｔ（時点）の多項式と考え、直交
多項式展開の係数を特徴ベクトルに含める
萎縮の速度（ｔの一次式）だけではなく
非線形な特徴も抽出できる

34.
方法
③ 多様な情報源の統合
– MRIだけでなくPETや認知症検査など、
様々なモダリティのデータを最大限に活用
►マルチカーネルSVM
モダリティごとにカーネル行列を作り、
それらを凸結合したものを分類・回帰に使う
それぞれのカーネルの重み付けも最適化
（凸最適化なので大域的最適解が求まる）

35.
結果

36.
MCIの人が6ヶ月後に
AD発症するか否かの予測
時系列のデータを使えば、特異度は78%のままで
どの手法でも50～60%台だった感度が79%に！

37.
色々な情報源を統合するのが重要
MRIやPETや認知機能検査の情報は互いに相補的なので
それぞれの検査で得られる情報を統合することで
より正確な予測ができる！

38.
選択されたMRI画像の領域

39.
選択されたPET画像の領域

40.
MRI・PET・認知機能検査・CSFデータなど
各モダリティからの情報は相補的なので
Multimodal classification of Alzheimer‘s disease and mild cognitive impairment.
Neuroimage. 2011 Apr 1;55(3):856-67. Epub 2011 Jan 12.
Zhang D, Wang Y, Zhou L, Yuan H, Shen D; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.

41.
それぞれのカーネル行列を組み合わせれば
Multimodal classification of Alzheimer‘s disease and mild cognitive impairment.
Neuroimage. 2011 Apr 1;55(3):856-67. Epub 2011 Jan 12.
Zhang D, Wang Y, Zhou L, Yuan H, Shen D; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.

42.
より良いカーネル行列が得られる
Multimodal classification of Alzheimer‘s disease and mild cognitive impairment.
Neuroimage. 2011 Apr 1;55(3):856-67. Epub 2011 Jan 12.
Zhang D, Wang Y, Zhou L, Yuan H, Shen D; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.

43.
将来の認知機能スコアのregression

44.
将来の認知機能スコアを推定する
には経時的な変化の情報が重要
1時点のみ 1時点＋その後の3時点

45.
将来の認知機能スコア推定には
経時的な変化の情報が重要
経時的な特徴を使えば相関係数は大きく、RMSEは小さくなった

46.
将来の認知機能スコア推定には
経時的な変化の情報が重要
※ CONCAT
異なる時点・モダリティのデータを単につなげて一つの長いベクトルを作
りLassoで特徴選択してSVMにかける
※ アンサンブル学習
各時点・各モダリティごとにLassoで特徴選択し、個別にSVMにかけて
多数決で分類・平均で回帰

47.
今日のまとめ

48.
今日のまとめ
• SVMは一時点のMRI画像だけを用いて
重症ADをとても良い感度・特異度で
診断できた

49.
今日のまとめ
• MCIと診断された人が将来どうなるかの
予測は一時点のMRIだけでは困難
– 訓練された人間の医師のように、
構造画像だけではなく機能画像やカルテに
散らばった様々な情報を統合し、現在までの
経時的な変化を辿ることが必要そう

50.
今日のまとめ
• 経時的変化の特徴も抽出し、様々なモダ
リティの検査データを統合することで
6ヶ月後に発症するかどうかを80%近い
感度・特異度で予測できた

51.
今日のまとめ
• 発症するかどうかだけでなく将来のスコ
アの推定もある程度できるようになった
– 6ヶ月ではなくもっと早期に発症することが
分かれば、早期の薬物療法開始によって
更に効果的な予防につながるかも

52.
今日のまとめ
• MRI・PET・認知機能検査だけでなく
CSF中のAβなど他のバイオマーカーを
使うともっと正確に予測できそう
– 全てのモダリティの検査を受けた患者は
ADNIデータベースにもまだ少ないので
今後のさらなる充実に期待

53.
今日のまとめ
• 現時点でグレーに見えても、その中には
やがて黒になる人がいます
• 「グレーに見える黒」を見分けることが
その人の将来の明暗を分けることになる
かもしれません

54.
Reference

55.
Reference
• Klöppel S, Stonnington CM, Chu C, Draganski B, Scahill RI, Rohrer JD, Fox NC, Jack CR Jr,
Ashburner J, Frackowiak RS.
Automatic classification of MR scans in Alzheimer's disease.
Brain. 2008 Mar;131(Pt 3):681-9. Epub 2008 Jan 17.
• Cuingnet R, Gerardin E, Tessieras J, Auzias G, Lehéricy S, Habert MO, Chupin M, Benali H, Colliot
O; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.
Automatic classification of patients with Alzheimer's disease from structural MRI: a comparison of
ten methods using the ADNI database.
Neuroimage. 2011 May 15;56(2):766-81. Epub 2010 Jun 11.
• Zhang D, Shen D; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.
Predicting future clinical changes of MCI patients using longitudinal and multimodal biomarkers.
PLoS One. 2012;7(3):e33182. Epub 2012 Mar 22.
• Zhang D, Wang Y, Zhou L, Yuan H, Shen D; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.
Multimodal classification of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.
Neuroimage. 2011 Apr 1;55(3):856-67. Epub 2011 Jan 12.

56.
Reference
• 冨岡 亮太・鈴木 大慈・杉山 将
スパース正則化およびマルチカーネル学習のための
最適化アルゴリズムと画像認識への応用
http://sugiyama-www.cs.titech.ac.jp/~sugi/2010/DAL-jp.pdf
• 杉山 将
スパース正則化とマルチカーネル学習
http://sugiyama-www.cs.titech.ac.jp/~sugi/2007/Canon-MachineLearning16-jp.pdf

57.
☻☻☺
おしまい