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Fármaco antimicrotúbulo que induce detención de lamitosis y apoptosis de las células tumoralesVINFLUNINA
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Efecto de vinflunina en transición epitelio-mesenquimalImágenes de contraste de fase de línea celular HT1376 de carcinoma ...
FASES II CON VINFLUNINA
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Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelio
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Objetivos secundarios VFL + BSC BSC pSLP (meses) 3 1.5 .0012Tasa de respuestas (%) 8.6 0 .0063Control de laenfermedad (%)4...
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• La vinflunina no induce undetrimento en la calidad devida• En la semana 18 se observaun cambio positivo en lapuntuación ...
Necesidades de RDT: Rama VFL: 4% Rama BSC: 24%Tiempo hasta la RDT:a los 6 meses Rama VFL: 5% Rama BSC: 26%Necesidad de...
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Confirmación de resultados en España (II)De Velasco, ICACT 2013
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Conclusiones:●La vinflunina reduce el riesgo de muerte en un 24% en el grupo CDDP (HR:0,76; IC95% 0,58-0,99; p=0,043) y en...
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Cohortes de tratamientoDefinición de las cohortes de tratamiento de acuerdo con elnivel de disfunción hepáticaGrupoClasifi...
Distribución de pacientes• Definición de las cohortes de tratamiento de acuerdo con el nivel dedisfunción hepáticaDosis re...
FarmacocinéticaPara los 3 grupos, los valores de AUCinf y de Cltot estaban en el rango de los valores dereferencia.Concent...
Conclusiones• Los parámetros farmacocinéticos de vinflunina y su metabolito activo nose ven afectados por ninguno de los g...
Estudio en fase IIVaughn, Cancer 2009;115:4110-4117Características Total, N= 151 (%)Categorías de edad (n, %) < 65 años> 6...
► Esquema de tratamiento:• Vinflunina 320 mg/m2 D1 cada 3 semanas►Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20...
Eficacia (revisado por comité indep.) % (n=151)Respuesta parcialEnfermedad estableProgresión de la enfermedadNo evaluableR...
Estudio en fase IIEficacia (revisado por comité indep.) % (n=151)Respuesta parcialEnfermedad estableProgresión de la enfer...
Estudio en fase I para valorar la influencia de la edad en la farmacocinética deJAVLORTourani, ESMO 2010La farmacocinética...
Optimización del umbral de variación de lesionesLa tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama detra...
Variable Valor p Hazard RatioDisminución tumoral>30%0,77180,921 (IC95%: 0,529-1,604)Disminución tumoral> 10%0,01820,658 (I...
Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivenciaen pacientes tratados con vinflunina.Krajewski ...
Algoritmo de tratamientoCastellano D, et al. Cancer Treat Rev 2011 in pressIndicación detratamiento PacientesNivel de evid...
Guías de tratamiento: ESMO– The only valid randomized phase III trial in patients progressing afterfirst-line treatment wi...
Guías de tratamiento: SEOM• SEOM:– Vinflunine has been approved in Europe for second-linetreatment, based on a phase III s...
CONCLUSIONESVinflunina ha demostrado unbeneficio en supervivencia entratamiento del cáncer de uroteliotras recaída a sal d...
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Ni el pasado existe ni el futuro.Todo es presenteTorrente Ballester
Vinflunina en ca vejiga
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  1. 1. Tratamiento delcáncer de vejigaavanzado tras fallo aplatinos:papel de la vinfluninaMartín Lázaro QuintelaComplexo Hospitalario Universitario de VigoCatharanthusroseus
  2. 2. Tenemos, quienes vivimos,una vida que es vividay otra vida que es pensada,y la única en que existimoses la que está divididaentre la cierta y la errada.Fernando Pessoa
  3. 3. Autor (año) Tratamiento n RR (%) OS (meses)Witte (1997) Ifosfamida 56 20 NRLorusso (1998) Gemcitabina 31 23 5McCaffrey (1997) Docetaxel 30 13 9Vaughn (2002) Paclitaxel 31 10 7Sweeny (2006) Pemetrexed 47 28 9.6Winquist (2005) Oxaliplatino 20 5 6.9Dreicer (2007) Ixabepilona 45 11 8Wulfing (2009) lapatinib 59 2 4.1Dreicer (2009) Sorafenib 27 0 6.8Gallahger (2010) Sunitinib 69 3-7 6-7Petrylak (2010) Gefitinib 31 3 3Sridhar (2011) Nab-paclitaxel 14 33 NRKo (2013) Nab-paclitaxel 48 27Monoterapia en segunda línea
  4. 4. Choueiri et al; J Clin Oncol 2012;30:507-512Fases III en segunda línea:vandetanib+docetaxel vs docetaxelVandetanib +docetaxelDocetexel +placeboSLP (meses) 2.5 1.5SG (meses) 5.8 7RR (%) 7 11OP: SLPN=142
  5. 5. Fases III en segunda línea: “short vs prolonged”gemcitabina-paclitaxelAlbers et al; Ann Oncol 2011;22:288:294OP: SGN=1026 ciclos Hasta progresiónSLP (meses) 4 3.1SG (meses) 7.8 8RR (%) 37 41
  6. 6. Fármaco antimicrotúbulo que induce detención de lamitosis y apoptosis de las células tumoralesVINFLUNINA
  7. 7. Mecanismo de acción3 actividades complementarias
  8. 8. La vinflunina interacciona con los microtúbulos pero:con menor afinidadmayor reversibilidadmenor neurotoxicidadActividad antimicrotúbulo de la vinflunina1. Inhibe lapolimerización de losdímeros de tubulina2. Altera la dinámica delos microtúbulos3. Suprime el“treadmilling”, fundamental para lamovilidad del husomitótico
  9. 9. 4 días después :Implante subcutáneo del dispositivo Matrigel conteniendo bFGF* (el día 0)administración de droga i.v.(días 0 y 2 )Ensayo Matrigel in vivoneovascularización inducida en Matrigel (por bFGF)*bFGF: factor de crecimiento de fibroblastos básico: promueve la proliferación de células endoteliales y suorganización física en estructuras tubulares (angiogénesis)Medición del contenido de la muestra y hemoglobina del dispositivo MatrigelNo tratados Tratados con vinfluninaMenor hemoglobinaen el implante conformación mínima deneovascularizaciónKrucynski et al; Eur J Cancer 2006;42:2821-32Alta hemoglobinaen el implante conreclutamiento decélulasendotelialesActividad antiantiogénica de vinflunina
  10. 10. El el organismo adulto, la TEM promueve condiciones patológicas como lametastatización tumoralDurante el proceso de la TEM, las células cambian de un estado epitelial a otromesenquimal. En caso de tumores, este cambio puede suponer la adquisición depropiedades de diseminación a distancia del tumor.• Tras la transición a un estado mesenquimal las células pueden revertir a unestado epitelial.• La vinflunina podríarevertir esa transiciónTEM.Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012Fenotipo epitelialFenotipo mesenquimalEMTE-cadherinaCitoqueratinasN-cadherinaVimentinaFibronectinaZEB-1 SlugSnail TwistE-boxE-cadherinaEfecto de vinflunina en transición epitelio-mesenquimal
  11. 11. Basal membrane(ECM)MicrovilliCell-celladhesionsAdhesionsCell-ECMApicalBasalTightJunctionsAdherensJunctionsDesmosomesPerez-Moreno et al. Cell, 2003Epithelial cell sheet Non invasive tumour Metastatic carcinomaEfecto de vinflunina en transición epitelio-mesenquimal
  12. 12. E-cadherinp120-cateninβ-cateninα-cateninActincytoskeletonProteins at Adherens Junctions• Las cadherinas son las principales moléculas de adhesión celular:glucoproteínas transmembrana responsables de las uniones célula-célula• Se ha establecido el impacto de la dinámica de los microtúbulos en loscontactos célula-célula basados en E-cadherina.Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012
  13. 13. Translational regulation: Hakai at Adherens Junctions-catenin-cateninActin cytoskeletonE-cadherinPHakaiPFujita et. al. Nat. Cell Biol. 2002Figueroa et al Mol. Biol. Cell 2009
  14. 14. Epithelial phenotypeMesenchymal phenotypeEMTE-cadherinCytokeratinsN-cadherinVimentinFibronectinZEB-1 SlugSnailTwistE-box E-cadherinaEpithelial-Mesenchymal Transition
  15. 15. Efecto de vinflunina en transición epitelio-mesenquimalImágenes de contraste de fase de línea celular HT1376 de carcinoma de vejiga humano.Las células fueron tratadas con concentraciones crecientes de vinflunina durante 72 horas. Eltratamiento de vinflunina tiene un efecto en la reversión del fenotipo mesenquimal al epitelial aconcentraciones en las que tiene menor citotoxicidad (entre 2 y 20 mM).Efecto de vinflunina en los niveles de E-cadherina y Hakai en línea celular HT1376Células tratadas sin vinflunina o a concentraciones crecientes y analizadas a las 72 horas.A concentraciones crecientes de vinflunina, se observa el incremento de E-cadherina y el descenso deHakai, indicando efecto en la transición epitelio-mesenquimal.Antón-Aparicio, L.M., EMUC 2012
  16. 16. FASES II CON VINFLUNINA
  17. 17. Resultados de ensayos clínicos en fase II de vinflunina en 2ªlínea de TCCUNº de ptstratadosDosisinicial(mg/m²c3s)Respuestaglobal(%)MedianaSLP(meses)Medianasuperviv.(meses)Culine et al.(BJC, 2006)Estudioeuropeo51 320 18 % 3.0 6.6Vaughn et al.(Cancer, 2009)Estudio EEUU151 320*/280**15 % 2.8 8.2* PS0 = 320 mg/m²/c3s** PS0 con irradiación pélvica y PS1 = 280 mg/m²/c3s
  18. 18. Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelio
  19. 19. T4bN0M0orTxN2-3 oM1Progresión trastratamiento de1ª línea conplatinoRANDOMIZACIONVinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 conirradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² yescalado posterior a 320 mg/m²) +tratamiento sintomáticoTratamiento sintomático (BSC)2:1Estudio de registro de vinflunina en cáncer de urotelioPhase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportivecare alone after a platinum containing regimen in patients with advanced transitionalcell carcinoma of the urothelial tractBellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461Objetivo principal: supervivencia global
  20. 20. Incremento en supervivencia en casi 3 meses en la población dianaResultados de eficacia de la vinfluninaBellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461Intent-to-treat population Eligible population
  21. 21. Intent-to-treat population Eligible populationProlonga la mediana de supervivencia en 2,3 meses en la población en ITT y en 2,6meses en la población elegible con significación estadística (p=0,0052)6.9 vs 4.6 m 6.9 vs 4.3 mConfirmación de supervivencia a largo plazoBellmunt et al; Ann Oncol 2013; doi:10.1093/annonc/mdt007
  22. 22. Variables en la randomización Hazard Ratio (95% CI) Valor p*Grupo de tratamiento 0.77 (0.61, 0.98) 0.0360Fosfatasa alcalina 0.62 (0.50, 0.79) < 0.0001Hemoglobina 0.66 (0.52, 0.84) 0.0007Afectación visceral 0.64 (0.48, 0.84) 0.0013Estado funcional ECOG 0.48 (0.37, 0.63) < 0.0001Irradiación pélvica 0.74 (0.56, 0.99) 0.0425Análisis multivariado de supervivencia globalutilizando un modelo de riesgos proporcional de CoxEn el análisis multivariado preestablecido se observa el impacto favorable devinflunina en la supervivencia en la población por ITT con significación estadísticay reducción del riesgo de muerte del 23%Resultados de eficacia de la vinfluninaBellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461
  23. 23. Variables en la randomización Hazard Ratio (95% CI) Valor p*Grupo de tratamiento enpoblación con intención detratar0.71 (0.57-0.90) 0.0052Grupo de tratamiento enpoblación elegible0.63 (0.49-0.80) 0.0002Resultados de eficacia de la vinfluninaBellmunt et al; Ann Oncol 2013; doi:10.1093/annonc/mdt007
  24. 24. Objetivos secundarios VFL + BSC BSC pSLP (meses) 3 1.5 .0012Tasa de respuestas (%) 8.6 0 .0063Control de laenfermedad (%)41 24 .0024Duración del control dela enfermedad (meses)5.7 4.2Objetivos secundariosBellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461
  25. 25. Hematológica (N= 246) VFL + BSC* BSCAcontecimientos adversos Grado 3/4 Grado 3/4Anemia 47 (19.1%) 9 (8.1%)Neutropenia 123 (50.0%) 1 (0.9%)Trombocitopenia 14 (5.7%) 1 (0.9%)Neutropenia febril 15 (6.0%) -No hematológica (N= 248) VFL + BSC* BSCEstreñimiento 40 (16.1%) 1 (0.9%)Estomatitis / mucositis 4 (1.6%) 0Cansancio / astenia 48 (19.3%) 21 (17.9%)Neuropatía sensitiva 3 (1.2%) 0La vinflunina no presenta toxicidad acumulativa.Perfil de seguridad de la vinfluninaBellmunt et al; J Clin Oncol 2009; 27: 4454–4461
  26. 26. • La vinflunina no induce undetrimento en la calidad devida• En la semana 18 se observaun cambio positivo en lapuntuación global del estadode salud en la rama deVFL, mientras que en la ramade sólo tratamientosintomático se observó uncambio negativo.Resultados de calidad de vida (I)Von der Maase, ESMO 2008
  27. 27. Necesidades de RDT: Rama VFL: 4% Rama BSC: 24%Tiempo hasta la RDT:a los 6 meses Rama VFL: 5% Rama BSC: 26%Necesidad de RDT
  28. 28. Confirmación de resultados en España (I):retrospectivo, multicéntrico, tras fracaso a platino• 45 pacientes tratados con vinflunina tras fracaso a platino entre 4/2010 y 12/2012• Características de los pacientes: N=45 pacientesDe Velasco, ASCO 2013Edad [rango] 68 años [47-83]Estado Funcional OMS (n, %) 0127 (15,6%)33 (73,3%)5 (11,1%)Mediana aclaramiento de creatinina 59 ml/minLocalizaciones primarias VejigaPelvis renalUretraprostática39 (86,7%)5 (11,1%)1 (2,2%)Sal de platino previa CisplatinoCarboplatino20 (45%)25 (55%)Localizaciones metastásicas Ganglios linfáticosPulmónÓseasHígado27 (60%)18 (40%)13 (29%)10 (22%)
  29. 29. Confirmación de resultados en España (II)• Mediana de ciclos administrados: 5 (1-18).• Eficacia: Tolerabilidad grados 3/4:Número de pts (%)• Las metástasis hepáticas fueron el principal factor pronóstico para supervivenciaglobal (p=0,04).• Estos datos confirman que la vinflunina es un agente activo en cáncer de uroteliotras fracaso a platinos.Respuesta completaRespuesta parcialEnfermedad estableProgresión de la enfermedad1 (2,2%)11 (24,4%)18 (40%)15 (33,4%)Mediana SLP 4 meses(IC 95%: 2,2-5,7)Mediana de supervivencia 11 meses(IC 95%: 3,5-18)Neutropenia 6 (13%)Estreñimiento 4 (9%)Dolor abdominal 4 (9%)Nausea/vómitos 3 (6%)De Velasco, ASCO 2013
  30. 30. Confirmación de resultados en España (II)De Velasco, ICACT 2013
  31. 31. Confirmación de resultados en España (III)Supervivencia libre de progresión y supervivencia global de acuerdo conmetástasis hepáticas y ECOG.• Las metástasis hepáticas fueron el principal factor pronóstico parasupervivencia global.• Estos datos confirman que la vinflunina es un agente activo en cáncer deurotelio tras fracaso a platinos.6 vs 16, p=0.03MS según ECOG PS (meses) MS según ECOG PS (metástasis hepáticas)De Velasco, ICACT 2013
  32. 32. Factores pronósticoBellmunt et al; J Clin Oncol 2010;28:1850-1855FACTORESDE RIESGOHb < 10g/dLMetástasishepáticasECOGPS > 1GRUPOSDE RIESGO0= Nofactores1= 1 factor2= 2factores3= 3factores
  33. 33. Impacto de la 1ª línea sobre vinflunina en 2ª líneaFougeray, ASCO 2012Impact of first-line platinum therapy on survival in patients withplatinum-refractory advanced transitional cell carcinoma of theurothelium (TCCU) treated with vinflunine.Análisis del impacto del tratamiento en primera línea con o sin cisplatinosobre la terapia de segunda línea con vinfluninaDistribución de los pacientes de acuerdo con factores pronóstico ytratamiento de 1ª línea:La MS es superior en el grupo de pacientes que han recibido cisplatinocon respecto a quienes han recibido carboplatino.El análisis multivariado en base a factores pronóstico y administraciónprevia del platino no demostró efecto del CDDP sobre la MS.Afectación hepática PS >1Cisplatino previo (70%) 25% 66%No cisplatino previo (30%) 43% 76%p=0,0007 p=0,0478
  34. 34. Conclusiones:●La vinflunina reduce el riesgo de muerte en un 24% en el grupo CDDP (HR:0,76; IC95% 0,58-0,99; p=0,043) y en un 35% en el grupo no-CDDP (HR:0,65; IC95% 0,41-1,04; p=0,0724).●La elección de quimioterapia basada o no en cisplatino en primera líneano impacta un beneficio posterior de vinflunina frente a MTS.●Las diferencias en los factores pronóstico entre los grupos de cisplatino yno-cisplatino pueden explicar las diferencias en MS en pacientes quereciben una 2ª línea.Fougeray, ASCO 2012Impacto de la 1ª línea sobre vinflunina en 2ª línea
  35. 35. Impacto de la respuesta a la quimioterapia previa en laevolución con la 2ª líneaRussell et al, ASCO 2013 #45396 estudios fase II que evalúan la segunda línea; 275 pacientes evaluablesPFS OSHR (95% CI) p HR (95% CI) pMets hepáticas 1.46 (1.09-1.95) 0.012 1.33 (0.98-1.81) 0.068ECOG PS 1.23 (0.93-1.61) 0.032 1.73 (1.29-2.32) <0.001Anemia 1.48 (1.03-2.11) 0.032 1.65 (1.15-2.38) 0.007> 3 desde últimaquimioterapia0.79 (0.59-1.05) 0.11 0.75 (0.55-1.03) 0.078Respuesta previa(sí/no)1.05 (0.78-1.42) 0.73 0.73 (0.56-1.05) 0.099
  36. 36. Impacto del tiempo desde la última quimioterapiaPrognostic stratification of advanced urothelial carcinoma (UC) receivingsecond-line systemic therapy including time from prior chemotherapy(TFPC) as a prognostic factorSonpavde, Eur Urol 2013;63:717-723
  37. 37. Impacto del tiempo desde la última quimioterapiaN=570 5.3 m7.1 m8.5 m8.0 m10.9 m
  38. 38. Impacto del tiempo desde la última quimioterapiaSonpavde, Eur Urol 2013;63:717-723Mediana de supervivencia0 factores 12.2 meses1 factor 6.7 meses2 factores 5.1 meses3-4 factores 3 meses
  39. 39. Conclusión:El número de factores pronóstico (PS >0, hemoglobina <10g/dL, metástasishepáticas, tiempo desde la quimioterapia previa <3 meses) era significativamentepronóstico para supervivencia globalValidación en el fase III de registro● El TFPC se asociaba significativamente con la MS y la SLP en los análisisunivariables (p<0,05).● El TFPC no se asociaba significativamente con la MS cuando se toman en cuentaotros factores pronóstico (mét hep, PS>0, Hb<10) en los análisis multivariables(p>0,05)● El TFPC se asociaba significativamente con la SLP en los análisis multivariables(p<0,05)● La mediana de SLP para los pacientes en ambas ramas de tratamiento con 0, 1, 2y 3-4 factores de riesgo era 4,1, 3,8, 1,6 y 1,4 meses, respectivamente (p<0,001)Sonpavde, Eur Urol 2013;63:717-723Impacto del tiempo desde la última quimioterapia
  40. 40. Vinflunina en pacientes con disfunción hepáticaEstudio abierto, multicéntrico, en fase ILos pacientes tenían que tener signos clínicos y bioquímicos de disfunciónhepática crónica de moderada a severaEstudio secuencial para explorar niveles progresivos de disfunción hepática,desde los más leves a los más gravesDelord, Invest New Drugs 2012 DOI 10.1007/s10637-012-9878-7N=29
  41. 41. Cohortes de tratamientoDefinición de las cohortes de tratamiento de acuerdo con elnivel de disfunción hepáticaGrupoClasificacióndeChildPughTiempodeprotrombinaBilirrubinaTransaminasasGama-glutamiltransferasasGrupo 1 - - > 70% VN y> LSNy 1,5xLSNy/o> 1,5xLSN y 2,5xLSNy/o> LSNy 5xLSNGrupo 2 A o  60% VN y> 1,5xLSNy 3xLSNy > LSN y/o > 5xLSNGrupo 3 B o  50% VN y > 3xLSN y > LSN y > LSNDelord, Invest New Drugs 2012 DOI 10.1007/s10637-012-9878-7
  42. 42. Distribución de pacientes• Definición de las cohortes de tratamiento de acuerdo con el nivel dedisfunción hepáticaDosis recomendadas:– Grupo 1: 320 mg/m2– Grupo 2: 250 mg/m2– Grupo 3: 200 mg/m2GrupoDosis inicial devinfluninaNº ptsNº ptseval PKNº de ciclosTotal160Mediana3Rango[1-31]Grupo 1 320 mg/m2 6 6 15 2,5 [2-3]Grupo 2320 mg/m2250 mg/m24736255264[1-12][1-31]Grupo 3250 mg/m2200 mg/m23937313783[4-19][1-10]Delord, Invest New Drugs 2012 DOI 10.1007/s10637-012-9878-7
  43. 43. FarmacocinéticaPara los 3 grupos, los valores de AUCinf y de Cltot estaban en el rango de los valores dereferencia.Concentraciones sanguíneas individuales y mediasde vinflunina (A) y 4-O-deacetilvinflunina (B)ABABParámetros PK individuales en referencia y grupos dedisfunción hepática: aclaramiento sanguíneo de vinflunina(A) y de exposición sanguínea de 4-O-deacetilvinfluninaajustado a la dosis de 320 mg/m2
  44. 44. Conclusiones• Los parámetros farmacocinéticos de vinflunina y su metabolito activo nose ven afectados por ninguno de los grados de insuficiencia hepáticaevaluados.• Este estudio demostró que es viable y seguro tratar pacientes contumores sólidos con insuficiencia hepática con vinflunina, ajustando ladosis al grado de disfunción hepática.• Se determinaron las dosis de vinflunina, 320 mg/m2, 250 mg/m2 ó 200mg/m2 para pacientes con grados crecientes de insuficiencia hepática.Delord, Invest New Drugs 2012 DOI 10.1007/s10637-012-9878-7
  45. 45. Estudio en fase IIVaughn, Cancer 2009;115:4110-4117Características Total, N= 151 (%)Categorías de edad (n, %) < 65 años> 65 años> 75 años70 (46,4)81 (53,6)26 (17,2)Estado Funcional Karnosfsky 100908047 (31,3)50 (37,1)48 (31,8)Afectación renalAcl de creatinina entre 20 y 60 ml/minLocalización de la enfermedadVejiga urinariaOtras localizaciones del tracto urinario61 (40,4)106 (70,2)45 (29,8)Tratamiento con Vinflunina1ª Línea de enfermedad avanzada 54 (36)Vinflunina en pacientes con insuficiencia renal
  46. 46. ► Esquema de tratamiento:• Vinflunina 320 mg/m2 D1 cada 3 semanas►Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20 ml/min. y 60ml/min.9), estado funcional Karnofsky de 80% ó 90%. Irradiación pélvicaprevia o edad  75 años:• Vinflunina 280 mg/m2 D1 cada 3 semanas escalado a 320 mg/m2 enciclo 2 si buena tolerabilidadVinflunina en pacientes con insuficiencia renalVaughn, Cancer 2009;115:4110-4117
  47. 47. Eficacia (revisado por comité indep.) % (n=151)Respuesta parcialEnfermedad estableProgresión de la enfermedadNo evaluableRespuesta globalRG ptes con insuf renal15 %42 %32 %11 %15 %13%“La vinflunina no presentó ninguna evidencia de nefrotoxicidad,incluso en la población con insuficiencia renal.”Vinflunina en pacientes con insuficiencia renalVaughn, Cancer 2009;115:4110-4117
  48. 48. Estudio en fase IIEficacia (revisado por comité indep.) % (n=151)Respuesta parcialEnfermedad estableProgresión de la enfermedadNo evaluableRespuesta globalRG ptes > 65 años15 %42 %32 %11 %15 %21%En el análisis preestablecido de subgrupos, se observó que lavinflunina es segura y tan eficaz como en la población generalcuando se administra a pacientes de 65 o más años.Vinflunina en pacientes ancianosVaughn, Cancer 2009;115:4110-4117
  49. 49. Estudio en fase I para valorar la influencia de la edad en la farmacocinética deJAVLORTourani, ESMO 2010La farmacocinética de vinflunina no se modifica con la edad enpacientes de hasta 80 años y no se observan acontecimientosadversos inesperados en ningún grupo de edad.Grupo Nº pts DosisMedianaedad (a)Cmaxng/ml[rango]AUCinfh.ng/ml[rango]CltotL/h(sd)70-75 años 17 320 72.8 8058[4647-12238]14363[12031-16182]42.0(5.8)75-80 años 14 280 77.2 8106[4258-9480]12391[10569-18750]39.4(6.1)> 80 años 12 250 83 6786[5372-12877]12295[9031-17623]34.7(8.9)Vinflunina en pacientes ancianos
  50. 50. Optimización del umbral de variación de lesionesLa tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama detratamiento con vinflunina con significación estadística (p=0,0063)Se realizó un análisis para buscar un umbral de respuesta que sea másútil que los criterios RECIST 1.0 en cáncer de urotelio.● Se analizan 179 pacientes representativos de la muestra total.Krajewski K, Eur J Cancer (2011), doi:10.1016/j.ejca.2011.11.018Valoración de lesión dianadurante el estudio TOTALNO SIN=70 N=179 N=249Sexo Hombre 53 (76%) 140 (78%) 193 (78%)Mujer 17 (24%) 39 (22%) 56 (22%)Afectación hepática No 44 (63%) 132 (74%) 176 (71%)Sí 26 (37%) 47 (26%) 73 (29%)PS >=1 54 (77%) 125 (70%) 179 (72%)0 16 (23%) 54 (30%) 70 (28%)
  51. 51. Variable Valor p Hazard RatioDisminución tumoral>30%0,77180,921 (IC95%: 0,529-1,604)Disminución tumoral> 10%0,01820,658 (IC95%: 0,465-0,931)Krajewski K, Eur J Cancer (2011), doi:10.1016/j.ejca.2011.11.018Optimización del umbral de variación de lesionesModelo de regresión multivariada de Cox para evaluar la correlación dela supervivencia global con la evolución del tumor en el primerseguimiento
  52. 52. Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivenciaen pacientes tratados con vinflunina.Krajewski K, Eur J Cancer (2011), doi:10.1016/j.ejca.2011.11.018Optimización del umbral de variación de lesiones
  53. 53. Algoritmo de tratamientoCastellano D, et al. Cancer Treat Rev 2011 in pressIndicación detratamiento PacientesNivel de evidencia1 ≥ 2Primera lÍneaFitCisGMVACHD-MVACPCGUnfit CbG Ensayo clínicoaSegunda lÍneaFit VinfluninaPaclitaxel/GemDocetaxelUnfit Ensayo clínicoMonoquimioterapiaTratamiento sintomáticoEl uso de vinflunina está recomendado connivel de evidencia 1 A en las guías de laESMO, SEOM y EAU
  54. 54. Guías de tratamiento: ESMO– The only valid randomized phase III trial in patients progressing afterfirst-line treatment with platinum-containing combinationchemotherapy for metastatic disease tested vinflunine (…). This trialreached the highest level of evidence ever reported for second-linetreatment.– In Europe, vinflunine is the only approved drug in this setting [I, B].Bellmunt, Ann Oncol 2011
  55. 55. Guías de tratamiento: SEOM• SEOM:– Vinflunine has been approved in Europe for second-linetreatment, based on a phase III study.– Vinflunine confers a survival benefit in eligible patients and is anoption for second-line therapy in patients progressing to first-lineplatinum-based chemotherapy(grade of recommendation I, A)Morales, Clin Transl Oncol 2011
  56. 56. CONCLUSIONESVinflunina ha demostrado unbeneficio en supervivencia entratamiento del cáncer de uroteliotras recaída a sal de platino.Nivel de evidencia 1 en las guías deESMO y SEOM
  57. 57. CONCLUSIONESVinflunina ha demostrado unbeneficio en supervivencia entratamiento del cáncer de uroteliotras recaída a sal de platino.Nivel de evidencia 1 en las guías deESMO y SEOMSe ha demostrado la actividad yseguridad de la vinflunina ensubgrupos de poblaciones coninsuficiencia renal, hepática oancianos, haciendo ajustes de dosis
  58. 58. CONCLUSIONESVinflunina ha demostrado unbeneficio en supervivencia entratamiento del cáncer de uroteliotras recaída a sal de platino.Nivel de evidencia 1 en las guías deESMO y SEOMSe ha demostrado la actividad yseguridad de la vinflunina ensubgrupos de poblaciones coninsuficiencia renal, hepática oancianos, haciendo ajustes de dosisEl beneficio obtenido con vinfluninaes independiente del tratamientoprevio y del tiempo que transcurriódesde este.
  59. 59. CONCLUSIONESVinflunina ha demostrado unbeneficio en supervivencia entratamiento del cáncer de uroteliotras recaída a sal de platino.Nivel de evidencia 1 en las guías deESMO y SEOMSe ha demostrado la actividad yseguridad de la vinflunina ensubgrupos de poblaciones coninsuficiencia renal, hepática oancianos, haciendo ajustes de dosisEl beneficio obtenido con vinfluninaes independiente del tratamientoprevio y del tiempo que transcurriódesde este.Su papel al revertir la transiciónepitelio-mesénquima podría estarunida a una actividadantimetastásica que justificaría suempleo en mantenimiento
  60. 60. Ni el pasado existe ni el futuro.Todo es presenteTorrente Ballester

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