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Factor pronóstico                 Factor predictivoCaracterística en al paciente o    Marcador clínico, biológico o la enf...
FACTORES CLÍNICOSCATEGORÍA                      Factor pronósticoRelacionados con el paciente   Síntomas                  ...
Suero/tejidoBiomarker         Role                       CommentsVHL alterations   Dudas como F. Pron         Estudios más...
Interferón: mejoría en la supervivencia en        pacientes nefrectomizados                   OS              N=85        ...
En la era de las terapias dirigidas…                                                          N=328         Aben KKH, Euro...
N=113     N=201 Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
KPS >80             KPS <80          Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
BMI y supervivencia                 475 pacientes en primera línea                         23.4 m        16.7 m10 m       ...
Hiponatremia en pacientes con antiVEGF87 pacientes                                                 Normal: >138           ...
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N=1816                     Pronóstico         Clinical Cancer Research. 2013 Feb 14;19(4):929–37
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Modelospronósticos
MSKCC             Group          Heng           Patil          Choueiri              Motzer            Français           ...
Motzer                                  N=463Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2002;20: 289-296
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IKCWGManola J, et al. Clinical Cancer Research. 2011 Aug 14;17(16):5443–50.
Risk stratification within TKI treatment subset               (validation dataset)
Heng                                                                 N=645Variable                                      n ...
Heng                                                N=645Riesgo favorable:     0 factoresRiesgo intermedio:    1-2 factore...
HengHeng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
Porcentaje de pacientes supervivientes a 2 años                   PronósticoBuen pronóstico                    Mal pronóst...
1028 pacientes; 13 centros internacionales                     Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48
Edad > 65 años                       55 %KPS <80%                             27%>1 sitio mets                        77%M...
Inmunoterapia previa                24%Nefrectomía previa                  78%TratamientoSunitinib                        ...
Concordance: Database Consortium Model                  Original model (n=564)     Validation (n=849)                  HR ...
Kaplan-Meier for OS               0 factores               1-2 factores               3-6 factores                        ...
Concordancia con otros modelos              Concordance   Generalised R                 Index         (rank)DCM           ...
Predicción fallecimiento a los 2 años          Favorable   Intermedio   PobreDCM         0.30         0.53      0.88CFC   ...
N=336; criterios Motzer         <                          Procopio et al; BJC 2012;107(8):1227–32
Tras metastasectomíaN=5595 factores: resección incompleta, mets SNC,proteína C reactiva >1, PS>1, peor grado nuclear      ...
En segunda línea: Heng321 pacientes                                                  Median OS                            ...
En tercera línea  N=252 pacientes  Análisis multivariante: solo PS >2 juega papel independiente               Cleveland Cl...
Un factor es predictivo si el efecto del tratamiento      es diferente en pacientes con el marcador positivo  Superv en el...
Marcadores potenciales en RCC • Circulating biomarkers        – VEGF, sVEGFR, CEC/CEPs, CAFs, LDH • Tissue-based biomarker...
Sorafenib phase III (TARGET):                                  Biomarker analysis                             Low baseline...
A cytokine and angiogenic factor (CAF) analysis in   plasma for selection of sorafenib therapy in patients          with m...
Evaluation of serum LDH as a predictive biomarker       for mTOR inhibition in patients with mRCC• LDH is regulated by the...
Interleukina-6 y pazopanib              Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37
Clinical Cancer Research. 2013 Feb 14;19(4):929–37
CTC as early markers               Estudio Circles                               CECs/4 mlPac que progresan durante       ...
Association of SNPs in IL-8, HIF1α, VEGFA and VEGFR2      with treatment response to pazopanib in RCC                 Asso...
SNP analysis397 pacientes tratados con pazopanib27 polimorfismos en 13 genes                         3 pol        3 pol   ...
Progression-free survival Kaplan-Meier curves for each genotype group of pazopanib                              and placeb...
Evaluation of different polymorphisms as markers ofsunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of             ...
Predictive factors for response to treatment in patients          with advanced renal cell carcinoma                      ...
B7H1 y respuesta a sunitinibN=20       Expresión de         RR              PFS       B7H1       Positiva            30%  ...
Marcador          Tratamiento    SG con       SG sin      p                                toxicidad   toxicidadHTA s     ...
Hypertension as a biomarker in                          VEGF-targeted therapy                     Disease          Anti-VE...
Comparative assesment of sunutinib-associated Aes as potential               biomarkers of efficacy in mRCC Endpoint    AE...
Subpoblación de pacientes a tratº con sunitinib            y larga supervivencia                 Experiencia SOG-GU       ...
MASS criteria (CECT)                Morphology, attenuation, size and structureResponse category          MASS criteria de...
89 pacientes a tratº con sunitinib y sorafenibPerformance                                 PFS > 250 díasmeasure foridentif...
Central fill-in or new enhancement  signals eventual radiographic PD                                   New metastasis grou...
Sequential FDG-PET/CT as a surrogate marker of  response to sunitinib in met clear cell renal cancerFDGPET response at 16 ...
Predicting survival in metastatic RCC on sunitinib using   MASS criteria: evaluation of a large multicenter               ...
Exactitud para detectar una buena evolución clínica                 (PFS > 250 días)         RECIST 1.1               51% ...
DCE-USN=539 (157 con CCR)DCE-US en los días: basal-7-14-30-60Disminución en el AUC>40% al mes fuepredictivo de TTP y OS   ...
Predictivos detoxicidad
VEGF SNP-634 predicts incidence of hypertension in                                        sunitinib-treated mRCC patientsF...
Predicción de HFS >2 con sorafenibFactor predictivo         Start sorafenib   451 pacientesScore inicial             20Muj...
Score          Event         Sensitivity Specificity   Correctly    LikelihoodCut Point      Incidence 1                  ...
Evaluation of different polymorphisms as markers ofsunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of             ...
63-69% de lasmutaciones somáticasno detectables encada región tumoral
Estudio retrospectivo; 176 pacientes nefrectomizadosUniversidad de Texas; Cancer Genome Atlas                             ...
1                 ¿tenemos          factores/modelos    pronó sticos aplicables       a la práctica diaria?
Sí
2              ¿tenemos       factores/modelospredictivos aplicables a      la práctica diaria?
N
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
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Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3
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Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3

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Factores pronósticos pred y predictivos cáncer renal 2013-3

  1. 1. Factor pronóstico Factor predictivoCaracterística en al paciente o Marcador clínico, biológico o la enfermedad asociada con molecular asociado con la su evolución respuesta a un tratamiento en independientemente del particular tratamiento FuncionesFunciones -Individualización del-Identificación grupos de tratamientoriesgo -Evitar tratamientos ineficaces-Ensayos clínicos: diseño e -Ensayos con nuevas drogasinterpretación en enfermedad refractaria-Información
  2. 2. FACTORES CLÍNICOSCATEGORÍA Factor pronósticoRelacionados con el paciente Síntomas PSCrecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis Fosfatasa alcalina Hiponatremia LDH Anemia Hipercalcemia Intervalo libre de enfermedadMarcadores proinflamatorios VSG PCR Neutrofilia TrombocitosisTratamiento Nefrectomía citorreductora
  3. 3. Suero/tejidoBiomarker Role CommentsVHL alterations Dudas como F. Pron Estudios más grandesHIF-1 Dudas como F. pron Tinción citoplasmática/nuclearVEGF-A Potencial f. pronóstico: Falta definir punto de VEGF alto asociado con corte peor SGCAIX Incierto Niveles de expresión en mets pueden no ser representativosPTEN InciertoB7-H1 Expresión + se asocia a Se necesitan estudios peor supervivencia prospectivos (nefrectomía)IMP3 Expresión +: peor supervivencia
  4. 4. Interferón: mejoría en la supervivencia en pacientes nefrectomizados OS N=85 17 VS 7 M Mickisch et al; Lancet 2001; 358:966-70 N=245 12.5 vs 8.1 m Flanigan RC. NEJM. 2001;345:1655–9
  5. 5. En la era de las terapias dirigidas… N=328 Aben KKH, European Journal of Cancer 2011;47(13):2023–32
  6. 6. N=113 N=201 Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
  7. 7. KPS >80 KPS <80 Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
  8. 8. BMI y supervivencia 475 pacientes en primera línea 23.4 m 16.7 m10 m Mueller et al; ASCO GU 2013 #454
  9. 9. Hiponatremia en pacientes con antiVEGF87 pacientes Normal: >138 Mild: 134-137 Severe: >134 Kawashima et al; Int J Urol 2012;19:1050-57
  10. 10. VEGF en el RECORD-1Medido los días de los 4 primeros ciclosEverolimus mejora PFS independientementede los niveles de biomarcadoresNiveles bajos de VEGF-A se asocian a una mejor PFS: HR 1.27 (95% CI 1.03-1.57, p=0.28) Oudard et al; ASCO GU 2013 #352
  11. 11. N=1816 Pronóstico Clinical Cancer Research. 2013 Feb 14;19(4):929–37
  12. 12. 3 pasos: 129 pac con respuesta en fase II; 215 pac del fase II y344 de fase IIIConcentraciones plasmáticas pretratamiento de factoresangiogénicos y citokinas (CAFs)Fase screening: 17 CAFs; 5 candidatos en el screening inicial: IL-6, IL-8, HGF, TIMP-1, E-selectine.Análisis confirmatorio: se añaden VEGF y osteopontina a IL-6, IL-8, E-selectina y HGF Lancet Oncol 2012;13:827-37
  13. 13. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-37Fase validatoria: fase III pac con pazopanib: altas concentraciones de IL-8, osteopontina, HGF y TIMP-1 se asociaron a menor SLP pac con placebo: altas concentraciones de IL-6, IL-8, osteopontina se asociaron a menor SLP Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37
  14. 14. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-37 Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37
  15. 15. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-37 Niveles de IL-6 y PFS24 m9.9 m Low High Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37
  16. 16. Rini ASCO 2010 #4501N=931Nefrectomía; RT-PCR732 genes examinados: 16 asociados a SLPEntre los 16 genes, la expresión aumentada se asoció a un riesgomás bajo de recidiva para los genes relacionados con laangiogénesis (EMCN, NOS3) y la inmunidad (CCL5, CXCL9)
  17. 17. Expression of epithelial-mesenchymal transitionmarkers in RCC: impact on prognosis outcomesN=122; enfermedad localizadaAnalizan 11 marcadores de EMT4 en análisis multivariante: clustering, twist, CRP, invasión microvascular Harada et al; BJU International. 2012 Jun 19;110(11c):E1131–7
  18. 18. AC IX y sunitinib52 pacientes del ensayo sunitinib vs IFN OS CAIX elevada 94 semanas CAIX baja 115 semanas p= 0.026 Sunitinib > IFN independientemente de los niveles de CIX Lamparella et al; ASCO GU 2013 #405
  19. 19. Modelospronósticos
  20. 20. MSKCC Group Heng Patil Choueiri Motzer Français CFCPatient 463 pac 782 patients 645 patients 375 patients 120 patientspopulation treated with with with treated with treated with IFN on inmunoth on suni/sora/be sunitinib beva/sora/su prospective trials va at multiple ni/axi on clinical trials NA centers prospective clinical trials; single centreCommon KPS <80% ECOG PS KPS <80 ECOG ECOGprognostic LDH >1.5 ULN Hb level <LLN Ca >ULN LDH Ca < 8.5/>10factors Calcium>10 DFI > 1 year Hb level <LLN Calcium DFI < 2 yearscompared DFI < 1 year Hemoglobinwith Motzer DFI < 1yearcriteriaSpecific N of met Neutr >ULN Bone mets Neutr >4500 sites Plat >ULN Plat >300 SR >100 or CRP >50
  21. 21. Motzer N=463Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2002;20: 289-296
  22. 22. IKCWGEstudio internacional; datos de 3748 pacientes en ensayos clínicos Criterios Grupos de riesgo PS Riesgo bajo: Tiempo desde diagnóstico a tratº Risk score < -2.755 Nº sitios mets Inmunoterapia previa Riesgo intermedio Hemoglobina Risk score >2.755 to <- Calcemia 1.253 LDH Riesgo alto Leucocitos Fosfatasa alcalina Risk score >-1253 Manola J, et al. Clinical Cancer Research. 2011 Aug 14;17(16):5443–50.
  23. 23. IKCWGManola J, et al. Clinical Cancer Research. 2011 Aug 14;17(16):5443–50.
  24. 24. Risk stratification within TKI treatment subset (validation dataset)
  25. 25. Heng N=645Variable n %Inmunoterapia previa 1ª línea anti-VEGF 431 66.8 2ª línea anti-VEGF 214 33.2Tratamiento Sunitinib 396 61.4 Pazopanib 200 31 Bevacizumab 49 7.6 Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
  26. 26. Heng N=645Riesgo favorable: 0 factoresRiesgo intermedio: 1-2 factoresRiesgo alto: 3-6 factores Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
  27. 27. HengHeng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
  28. 28. Porcentaje de pacientes supervivientes a 2 años PronósticoBuen pronóstico Mal pronóstico intermedio
  29. 29. 1028 pacientes; 13 centros internacionales Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48
  30. 30. Edad > 65 años 55 %KPS <80% 27%>1 sitio mets 77%Mets SNC 10%Mets hepáticas 20%No células claras 13%Sarcomatoide 12%<1 año tras diagnóstico 55%Hemoglobina < LN 56%Hipercalcemia 10%LDH >1.5 x LN 12%Neutrofilia 19%Trombocitosis 21% Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48
  31. 31. Inmunoterapia previa 24%Nefrectomía previa 78%TratamientoSunitinib 82%Sorafenib 13%Axitinib <1%Bevacizumab 5%Pazopanib <1% Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48
  32. 32. Concordance: Database Consortium Model Original model (n=564) Validation (n=849) HR (95% CI) p HR (95% CI) pKPS <80% 2.51 <0.0001 2.08 <0.0001 (1.92-3.29) (1.71-2.55)<1 año desde 1.42 0.0098 1.27 0.0122diagnóstico (1.09-1.84) (1.05-1.53)Hemoglobina <LN 1.72 0.0001 1.69 0<0.0001 (1.31-2.26) (1.05-1.53)Hipercalcemia 1.81 0.0006 1.45 0.0087 (1.29-2.53) (1.10-1.92)Neutrofilia 2.42 <0.0001 1.64 <0.0001 (1.72-3.39) (1.28-2.01)Trombocitosis 1.49 0.0121 1.60 <0-0001 (1.09-2.03) (1.28-2.01)
  33. 33. Kaplan-Meier for OS 0 factores 1-2 factores 3-6 factores 17% 51% 31%
  34. 34. Concordancia con otros modelos Concordance Generalised R Index (rank)DCM 0.664 0.185 (1)CFC 0.662 0.161 (3)French 0.640 0.136 (5)IKCWG 0.668 1.149 (4)MSKCC 0.657 0.163 (2)
  35. 35. Predicción fallecimiento a los 2 años Favorable Intermedio PobreDCM 0.30 0.53 0.88CFC 0.37 0.60 0.86French 0.19 0.52 0.86IKCWG 0.35 0.50 0.84MSKCC 0.30 0.58 0.91
  36. 36. N=336; criterios Motzer < Procopio et al; BJC 2012;107(8):1227–32
  37. 37. Tras metastasectomíaN=5595 factores: resección incompleta, mets SNC,proteína C reactiva >1, PS>1, peor grado nuclear 105 m 24 m Naito ASCO 2012 #e15702
  38. 38. En segunda línea: Heng321 pacientes Median OS Riesgo bajo (n=32) NRTratamientos en 2ª línea: Riesgo intermedio (n=179) 13 m - sunitinib: 32% Riesgo pobre (n=74) 5.5 m - sorafenib 43% - temsirolimus 11% Duración de tratº previo Median OS - everolimus 6% > 8 meses 14.3 m < 8 meses 9.9 m Heng et al; ASCO 2010 #4523
  39. 39. En tercera línea N=252 pacientes Análisis multivariante: solo PS >2 juega papel independiente Cleveland Clinic French Heng MSKCCGrupo de Pts PFS Pts PFS Pts PFS Pts PFSriesgo (%) (m) (%) (m) (%) (m) (%) (m)Good 20 NR 6 NR 32 17.5 21 NRIntermediate 37 15.3 81 14.3 62 15.2 65 15.2Poor 43 10.2 13 9.1 6 5.5 19 6.4 p:<0.001 p:0.008 p:<0.001 p:<0.001 Iacovelli et al; ASCO-GU 2013 #470
  40. 40. Un factor es predictivo si el efecto del tratamiento es diferente en pacientes con el marcador positivo Superv en el grupo M- Superv en el grupo M+Se comparan pacientes tratados y Se comparan pacientes tratados yno tratados : EM- no tratados: EM+100 100 +15% 50 50 -5% Sv M-T+ Sv M+T+ Sv M-T- Sv M+T- 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 El marcador es un factor predictivo si EM- & EM+ son significativamente diferentes
  41. 41. Marcadores potenciales en RCC • Circulating biomarkers – VEGF, sVEGFR, CEC/CEPs, CAFs, LDH • Tissue-based biomarkers – VHL status, SNPs, RNA gene expression • Radiographic biomarkers – DCE-MRI, CE-CT, PET • Clinical biomarkers – HypertensionVEGF = vascular endothelial growth factor; sVEGFR = soluble VEGFR receptor; CEC = circulating endothelial cell;CEP = circulating endothelial progenitor; CAF = cytokine and angiogenic factor; LDH = lactate dehydrogenase;VHL = von Hippel–Lindau; SNPs = single nucleotide polymorphism; DCE-MRI = dynamic contrast enhanced-magnetic resonanceimaging; CE-CT = contrast-enhanced computed tomography
  42. 42. Sorafenib phase III (TARGET): Biomarker analysis Low baseline VEGF (≤131 pg/mL) High baseline VEGF (>131 pg/mL) 100 100 Sorafenib (n=180): Sorafenib (n=184): 75 75 5.5 months 5.5 months PFS (% patients)PFS (% patients) Placebo (n=176): Placebo (n=172): 3.3 months 2.7 months 50 50 HR=0.64 HR=0.48 95% CI: 0.49–0.83 95% CI: 0.38–0.62 25 25 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (months) Time (months) VEGF levels are NOT predictive for sorafenib PFS in RCC Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009
  43. 43. A cytokine and angiogenic factor (CAF) analysis in plasma for selection of sorafenib therapy in patients with metastatic renal cell carcinomaN=69; 6 marcadores:OPN, VEGF, sCA9, collagen VI, sVEGFR-2, TNF related apopt-inducing ligand Zurita AJ, Annals of Oncology. 2012;23(1):46–52.
  44. 44. Evaluation of serum LDH as a predictive biomarker for mTOR inhibition in patients with mRCC• LDH is regulated by the PI3K/AKT/mTOR pathway, and is associated with tumor hypoxia/necrosis• Pretreatment LDH was assessed in 404 poor-risk mRCC patients treated with temsirolimus or interferon-alpha in a phase III trial LDH normal LDH elevada Armstrong et al. J Clin Oncol 2012;30:3402-3407
  45. 45. Interleukina-6 y pazopanib Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37
  46. 46. Clinical Cancer Research. 2013 Feb 14;19(4):929–37
  47. 47. CTC as early markers Estudio Circles CECs/4 mlPac que progresan durante 28el estudio (11 pac)Pacientes que no 73progresan (28 pac) P=0.002 Oyarvides et al; ASCO GU 2013 #436
  48. 48. Association of SNPs in IL-8, HIF1α, VEGFA and VEGFR2 with treatment response to pazopanib in RCC Association between SNPs and efficacy / toxicity Reference SNPEndpoint Gene Polymorphism (rs) Number P-valuePFS IL-8 2767A>T rs1126647 0.03RR HIF1α 1790G>A rs11549467 0.02MAP VEGFA –2578C>A rs699947 0.04MAP VEGFA –1498C>T rs833061 0.03MAP VEGFA –634G>C rs2010963 0.04MAP VEGFR2 1416T>A (H472Q) rs1870377 0.005HIF-1α = hypoxia-inducible factor-1 alpha; MAP = mean arterial pressure Ball HA, et al. ASCO 2010
  49. 49. SNP analysis397 pacientes tratados con pazopanib27 polimorfismos en 13 genes 3 pol 3 pol HIF1A IL-8 PFS 5 pol RR VEGF A 5 pol NR1I2 5 pol HIF1a Xu et al; J Clin Oncol 2011; 29:2557-64
  50. 50. Progression-free survival Kaplan-Meier curves for each genotype group of pazopanib and placebo-treated patients Pazopanib Placebo(A) IL8 2767A>T (rs1126647)(B) IL8 −251T>A (rs4073)(C) HIF1A 1790G>A (rs11549467)
  51. 51. Evaluation of different polymorphisms as markers ofsunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of renal clear cell carcinoma VEGFR3 y SLP García-Donas; Lancet Oncol 2011;12:1143-50
  52. 52. Predictive factors for response to treatment in patients with advanced renal cell carcinoma Muriel et al; Invest New Drugs 2012;30:2443-2449
  53. 53. B7H1 y respuesta a sunitinibN=20 Expresión de RR PFS B7H1 Positiva 30% 6.2 m (55.5%) Negativa 50% 19.3 m (44.5%) p=0.63 p=0.56 Análisis multivariante: no correlación Kim et al; ASCO GU 2013; #416
  54. 54. Marcador Tratamiento SG con SG sin p toxicidad toxicidadHTA s Bevacizumab 30.9 m 7.2 m <0.0001Rini 2010 SunitinibHTA d Bevacizumab 32.2 m 14.9 m <0.0001Rini 2010 SunitinibHipotiroidismo Sorafenib SLP SLP 0.018Schmidinger Sunitinib 17 m 10.8 m2010HFS Sunitinib 38.2 m 18.9 m <0.0001Michaelson 2011Neumonitis mTOR inh EE EEDabydeen 2011 86% 43%
  55. 55. Hypertension as a biomarker in VEGF-targeted therapy Disease Anti-VEGF HypertensionStudy Results (N) agent definitionRini et al.1 RCC Sunitinib SBP >140 mmHg and OS: 30.9 vs 7.2 months (n=544) DBP ≥90 mmHg (p<0.0001) PFS: 12.5 vs 2.5 months (p<0.0001) ORR: 55% vs 9% (p<0.0001)Harzstark et al.2 RCC Bevacizumab ≥CTC Grade 2 OS: 41.6 vs 16.2 months (n=366) (+IFN) (p<0.0001) PFS: 13.2 vs 8.0 months (p=0.0009) ORR: 13% vs 9% (p=ns)Escudier et al.3 RCC Bevacizumab ≥CTC Grade 2 PFS: 10.2 vs 8.4 months (p=ns) (n=337) (+IFN)Schneider et al.4 Breast Ca Bevacizumab ≥CTC Grade 3 OS: 38.7 vs 25.3 months (n=345) (+chemo) (p=0.002)Dahlberg et al.5 NSC Lung Ca Bevacizumab >150/100 mmHg, OR OS: 15.9 vs 11.5 months (n=741) (+chemo) >20 mmHg increase (p=0.0002) vs baseline by end of C#1 PFS: 7.0 vs 5.5 months (p<0.0001) 1. Rini B, et al. J Natl Cancer Inst 2011 (Epub ahead of print); 2. Harzstark AL, et al. ASCO GU 2010 3. Escudier B, et al. ASCO 2008; 4. Schneider BP, et al. J Clin Oncol 2008 5. Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol 2010
  56. 56. Comparative assesment of sunutinib-associated Aes as potential biomarkers of efficacy in mRCC Endpoint AE at any time point AE by the 12-wk landmark HR (95% CI) p HR (95% CI) p HTN during treatment PFS 0.291 (0.220-0.399) <0.0001 - NS OS 0.296 (0.237-0.427) <0.0001 0.654 (0.511- 0.0008 0.838) HFS during treatment PFS 0.750 (0.595-0.945) 0.0148 - NS OS 0.578 (0.437-0.766) 0.0001 0.674 (0.462- 0.0415 0.985) Asthenia/fatigue during treatment PFS 0.491 (0.375-0.644) <0.0001 - NS OS 0.720 (0.541-0.959) 0.0245 - NS Donskov et al; ESMO 2012 #785
  57. 57. Subpoblación de pacientes a tratº con sunitinib y larga supervivencia Experiencia SOG-GU N=46 PFS Con HTA 44.8 Sin HTA 31.1 Con astenia 35.5 Sin astenia 32.3 Con hipotiroidismo 44.8 Sin Hipotiroidismo 31.0 Esteban E, et al. ESMO 2012 #862
  58. 58. MASS criteria (CECT) Morphology, attenuation, size and structureResponse category MASS criteria descriptionFavorable response No new lesions and either of the following: 1. Decrease in tumor size of ≥20% 2. One or more predominantly solid enhancing lesions with marked central necrosis or marked decreased attenuation (≥40 HU)Indeterminate response Does not fit criteria for favorable response or unfavorable responseUnfavorable response Either of the following: 1. Increase in tumor size of ≥20% in the absence of marked central necrosis or marked decreased attenuation 2. New metastases, marked central fill-in, or new enhancement of a previously homogeneously hypo-attenuating non-enhancing massMASS = morphology, attenuation, size and structure Smith A, et al. Am J Roentgenol 2010;194:1470-8
  59. 59. 89 pacientes a tratº con sunitinib y sorafenibPerformance PFS > 250 díasmeasure foridentifying patients MASS SCAT Mod Choi RECISTwith a good clinical Favorable Favorable Good Partialoutcome response response response responseSensibilidad 86 75 93 16Especificidad 100 100 44 100VPP 100 100 89 100VPN 60 45 57 20Exactitud 89 79 85 30
  60. 60. Central fill-in or new enhancement signals eventual radiographic PD New metastasis group Never progresses group (N=6 patients) (N=21 patients)Patients with central fill-in orchange from homogeneously 83% 14%low density to enhancing Pre-PD = 236 days PD = 343 days Central fill-in Smith A, et al. AJR Am J Roentgenol
  61. 61. Sequential FDG-PET/CT as a surrogate marker of response to sunitinib in met clear cell renal cancerFDGPET response at 16 weeks predicts outcome Powles J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 7; abstr 301)
  62. 62. Predicting survival in metastatic RCC on sunitinib using MASS criteria: evaluation of a large multicenter prospective phase III trial Respuesta por: N=213 RECIST 1.1 5 target lesions Choi PRIMER TAC DE EVALUACIÓN Choi mod MASS Correlacionan mejor/peor respuesta en cada sistema con PFS y OS PFS (HR) OS (HR) CHOI mod MASS RECIST MASS 0.6/2.6 0.46/14.8 0.46/9.78 0.56/7.18 Smith et al; ASCO GU 2013 #407
  63. 63. Exactitud para detectar una buena evolución clínica (PFS > 250 días) RECIST 1.1 51% Choi 62% Choi mod 67% MASS 76%Exactitud para detectar una mala evolución clínica (PFS < 250 días) RECIST 1.1 58% Choi 57% Choi mod 58% MASS 58% Smith et al; ASCO GU 2013 #407
  64. 64. DCE-USN=539 (157 con CCR)DCE-US en los días: basal-7-14-30-60Disminución en el AUC>40% al mes fuepredictivo de TTP y OS Lassau et al; ASCO 2012 #4618
  65. 65. Predictivos detoxicidad
  66. 66. VEGF SNP-634 predicts incidence of hypertension in sunitinib-treated mRCC patientsFrequency of hypertension (%) p=0.03 94% 81% 67% Genotype (# of pts) Kim JJ, et al. ASCO 2009
  67. 67. Predicción de HFS >2 con sorafenibFactor predictivo Start sorafenib 451 pacientesScore inicial 20Mujer +6PS >1 -7Mts pulmonares -7Mts hepáticas +62 o más órganos afectos +9WBC basal >5.5 +5Semana 1 +4Semana 2 +7Semana 3 + 10Semana 4 + 11Semana 5 + 12Semana 6 + 11Semana 7 +10 Dranitsaris et al;Semana 8 +8 Ann Oncol 2012;23:2013-2108
  68. 68. Score Event Sensitivity Specificity Correctly LikelihoodCut Point Incidence 1 Classified Ratio20 to ≤ 20 1.4% 100% 0.0% 8.5% 1.0> 20 to ≤ 30 3.7% 99.6% 2.2% 10.4% 1.02> 30 to ≤ 40 8.3% 88.9% 28.1% 33.3% 1.24> 40 to ≤ 50 15.0% 36.3% 81.7% 77.9% 2.00> 50 24.3% 3.1% 99.1% 91.0% 3.5
  69. 69. Evaluation of different polymorphisms as markers ofsunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of renal clear cell carcinoma García-Donas; Lancet Oncol 2011;12:1143-50
  70. 70. 63-69% de lasmutaciones somáticasno detectables encada región tumoral
  71. 71. Estudio retrospectivo; 176 pacientes nefrectomizadosUniversidad de Texas; Cancer Genome Atlas Lancet Oncology; 2013 Jan 25;14(2):159–67
  72. 72. 1 ¿tenemos factores/modelos pronó sticos aplicables a la práctica diaria?
  73. 73.
  74. 74. 2 ¿tenemos factores/modelospredictivos aplicables a la práctica diaria?
  75. 75. N

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