Post-ASCO GU ca renal: Nuevas dianas y combinaciones 2013-05
2012-Factores pronóstico en cáncer renal
1.
2.
3. Prognosis factor: provides information about
the patient’s overall disease outcome
independent of any specific intervention
Predictive factor: provides information about
the probability of benefit or toxicity from a
specific intervention
9. FACTORES CLÍNICOS
CATEGORÍA Factor pronóstico
Relacionados con el paciente Síntomas
PS
Crecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis
Fosfatasa alcalina
Hiponatremia
LDH
Anemia
Hipercalcemia
Intervalo libre de enfermedad
10. FACTORES CLÍNICOS
CATEGORÍA Factor pronóstico
Relacionados con el paciente Síntomas
PS
Crecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis
Fosfatasa alcalina
Hiponatremia
LDH
Anemia
Hipercalcemia
Intervalo libre de enfermedad
Marcadores proinflamatorios VSG
PCR
Neutrofilia
Trombocitosis
11. FACTORES CLÍNICOS
CATEGORÍA Factor pronóstico
Relacionados con el paciente Síntomas
PS
Crecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis
Fosfatasa alcalina
Hiponatremia
LDH
Anemia
Hipercalcemia
Intervalo libre de enfermedad
Marcadores proinflamatorios VSG
PCR
Neutrofilia
Trombocitosis
Tratamiento Nefrectomía citorreductora
12. Interferón: mejoría en la supervivencia en pacientes
nefrectomizados
OS
N=85
7m 17 m
Mickisch et al; Lancet 2001; 358:966-70
13. Interferón: mejoría en la supervivencia en pacientes
nefrectomizados
N=245
12.5 vs 8.1 m
Flanigan RC. NEJM. 2001;345:1655–9.
14. En la era de las terapias dirigidas…
N=328
Aben KKH, European Journal of Cancer 2011;47(13):2023–32
15. Sunitinib in patients with or without prior nephrectomy
in a expanded access trial of mRCC: response
Response, n (%) Pat with prior nfx Patients without
(n=3014) prior nfx (n=192)
RR 538 (18%) 17 (9%)
SD >3 months 1764 (59%) 118 (61%)
Clinical benefit 2302 (78%) 135 (70%)
Szczylik et al; ASCO 2008; #5124
16. Sunitinib in patients with or without prior nephrectomy
in a expanded access trial of mRCC: OS
Patients with prior nfx
1.0 Patients without prior nfx
0.8
OS probability
0.6
0.4
0.2
0 5 10 15 20 25 30
Months
Szczylik et al; ASCO 2008; #5124
17. N=113 N=201
Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
19. ¿Podemos seleccionar mejor a los pacientes
candidatos a nefrectomía citorreductora?
serum albumin below the lower limit of normal
LDH level above the upper limit of normal
tumor T3 or T4
symptoms at presentation caused by a metastatic site (eg,
bone pain, neurologic
symptoms, etc)
presence of liver metastasis
radiographic evidence (1 cm) of retroperitoneal or
supradiaphragmatic adenopathy at the time of CN
CN=cytoreductive nephrectomy
Culp SH; Cancer 2010;116(14):3378–88
20. ¿Podemos seleccionar mejor a los pacientes candidatos a
nefrectomía citorreductora?
N=566
CN=cytoreductive nephrectomy
Culp SH; Cancer 2010;116(14):3378–88
23. MSKCC Group Heng Patil Choueiri
Motzer Français
Patient 463 pat 782 patients 645 patients 375 patients 120 patients
population treated with with with treated with treated with
IFN on inmunoth on suni/sora/be sunitinib beva/sora/su
prospective trials va at multiple ni/axi on
clinical trials NA centers prospective
clinical trials
at a single
center
Common KPS <80% ECOG PS KPS <80 ECOG ECOG
prognostic LDH >1.5 ULN Hb level <LLN Ca >ULN LDH Ca < 8.5/>10
factors Calcium>10 DFI > 1 year Hb level <LLN Calcium DFI < 2 years
compared DFI < 1 year Hemoglobin
with Motzer DFI < 1year
criteria
Specific N of met Neutr >ULN Bone mets Neutr >4500
sites Plat >ULN Plat >300
SR >100 or
CRP >50
24. El pionero: Elson en 1988
N=610
- ECOG
- Tiempo desde dx inicial
- Nº de sitios mets
- QMT previa
- Pérdida de peso
Elson et al. Cancer Research 1988;:7310–3
25. Motzer: parte 1
N=670
Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 1999;2530-2540:1–11
26. Motzer: parte 2
N=463
Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2002;20: 289-296
27. Motzer: parte 3
N=251
Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2004;22: 454-463
28. CCF: criterios de Motzer y añade radioterapia
previa y localizaciones mets
N=353
Mekhail TM. Journal of Clinical Oncology 2005;23(4):832–41
29. Grupo francés de inmunoterapia
N=782
Negrier, World J Urol 2005;23:161-5
30. Choueiri
N=120
Choueiri TK. Cancer 2007;110(3):543–50.
31. Choueiri
N=120
Choueiri TK. Cancer 2007;110(3):543–50.
32. Choueiri
N=120
Choueiri TK. Cancer 2007;110(3):543–50.
33. Patil: sunitinib vs IFN
Sunitinib IFN
N=375 N=375
HR HR
LDH 2 1.79
Calcio 1.55 1.33
Tiempo dx-tratº > 1 año 1.70 1.63
vs < 1 año
ECOG 0 vs 1 1.52 --
Hemoglobina 0.13 0.03
Mets óseas 1.46 1.63
Afectación ganglionar -- 1.95
Patil S. Annals of Oncology 2011;22(2):295–300.
34. Heng
N=645
Variable n %
Inmunoterapia previa
1ª línea anti-VEGF 431 66.8
2ª línea anti-VEGF 214 33.2
Tratamiento
Sunitinib 396 61.4
Pazopanib 200 31
Bevacizumab 49 7.6
Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
36. Heng
El único sometido a validación interna
Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
37. Porcentaje de pacientes supervivientes a 2 años
Pronóstico
Buen pronóstico Mal pronóstico
intermedio
38.
39. Correlation between Countries' Annual Per Capita Chocolate Consumption and the
Number of Nobel Laureates per 10 Million Population.
Messerli FH. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMon1211064
42. VEGF family
VEGF-A,B,C,D; PDGF; receptors (VEGFR-1, 2, 3)
Pacientes con carcinoma de células renales: niveles elevados
N=302; tratados con citokinas
Negrier et al; ASCO 2007; #5044
43. VEGF family
VEGF-A,B,C,D; PDGF; receptors (VEGFR-1, 2, 3)
Pacientes con carcinoma de células renales: niveles elevados
N=712; datos del TARGET
Niveles elevados: correlación con peor MSCC, peor PS ECOG
Análisis multivariable: independiente en PFS tratados con
placebo; independiente en OS en los 2 brazos
Escudier et al; J Clin Oncol 2009;27:3312-3318
44. VEGF family
N=712.
Niveles elevados: correlación con peor MSCC, peor PS ECOG
Análisis multivariable: independiente en PFS tratados con
placebo; independiente en OS en los 2 brazos
Escudier et al; J Clin Oncol 2009;27:3312-3318
45. Pazopanib: Tran et al
Lancet Oncol 2012;13:827-37
3 pasos: 129 pac con respuesta en fase II; 219 pac del fase II y
344 de fase III
Concentraciones plasmáticas pretratamiento de factores
angiogénicos y citokinas (CAFs)
Fase screening: 17 CAFs; 5 candidatos en el screening inicial: IL-
6, IL-8, HGF, TIMP-1, E-selectine.
Análisis confirmatorio: se añaden VEGF y osteopontina a IL-6, IL-
8 y HGF
46. Pazopanib: Tran et al
Lancet Oncol 2012;13:827-37
Fase validatoria: fase III
pac con pazopanib: altas concentraciones de
IL-8, osteopontina, HGF y TIMP-1 se asociaron a menor
SLP
pac con placebo: altas concentraciones de
IL-6, IL-8, osteopontina se asociaron a menor SLP
50. Alteraciones VHL
Cr 3p25; alteraciones en 42%
Delecciones/inserciones, mutaciones missense/nonsense, LOH, metilación
promotor VHL
No asociación
Inactivación Pérdida de
VHL: función:
Kondo et al;
pronóstico pronóstico
G Chrom Ca
favorable desfavorable
2002; 34:58
Patard; Kim;
Baldewijns;
Int J Cancer Oncol Rep
Cell Oncol
2008; 123:395 2005; 13:859
2009; 31:371
Yao et al; Schraml et al;
Smits et al;
JNCI 2002; J Pathol 2002;
Clin Ca Res
94:1569 196:186
2008; 14:782
51. Factor inducible por hipoxia
Tissues microarrays
High High
cytoplasmatic/ cytoplasmatic/
nuclear HIF1a nuclear HIF1a
expression: expression :
mejoría sv mal pronóstico
Lidgren; Dorevic;
Eur Urol 2006; J Exp Clin C
50:1272 Res 2009;
28:40
Dorevic;
J Exp Clin C Klatte;
Res 2009; CCR
28:40 2007;13:7388
52. SNP analysis
241 pacientes tratados con pazopanib
27 polimorfismos
FGFR2
IL-8
OS VEGF (1154)
FLT4
NR112
Xu et al; J Clin Oncol 2011; 29 #303
53. Anhidrasa carbónica IX
Presente en 94-97%; TMAs. N=321
Baja expresión (<85%): factor pronóstico (peor SG) solo en mets
Bui et al; Clin Cancer Res 2003;9:802
54. Anhidrasa carbónica IX
TMAs. N=228. IHQ
Baja expresión: factor pronóstico negativo solo en I-III
Sandlund et al; BJU 2007;100:556
55. Anhidrasa carbónica IX
N=730; localizada y mets. IHQ
Baja expresión: NO factor pronóstico independiente
Leibovich et al; JCO 2007;25:4757
57. B7-H4
N=259 pacientes nefrectomizados; IHQ
B7-H4 positivo: asociado a incremento en mortalidad por cáncer
renal en análisis univariante
Krambeck et al; Proceedings of the National Academy of Sciences 2006;:1–6
58. IMP3
Member of IGF-II mRNA binding protein family
N=371; localized primary tumors
+ vs neg: HR: 4 (multivariante)
Jiang et al; Lancet Oncol 2006;7:556
61. Rini and colegas
ASCO 2010 #4501
N=931
Nefrectomía; RT-PCR
732 genes examinados: 16 asociados a SLP
La expresión aumentada se asoció a un riesgo más bajo de
recidiva en los genes relacionados con la angiogénesis (EMCN,
NOS3) y con inmunidad (CCL5, CXCL9)
62. Zhao et al
PlosMed 2006;3:e13
N=177
Nefrectomía; DNA-microarrays
279 genes asociados a SLP
71. Resumen
Biomarker Role Comments
VHL alterations Dudas como F. Pron Estudios más grandes
HIF-1 Dudas como F. pron Tinción
citoplasmática/nuclear
VEGF-A Potencial f. pronóstico: Falta definir punto de
VEGF alto asociado con corte
peor SG
CAIX Incierto Niveles de expresión en
mets pueden no ser
representativos de
primario
PTEN Incierto
B7-H1 Expresión + se asocia a Se necesitan estudios
peor supervivencia prospectivos
(nefrectomía)
IMP3 Expresión +: peor
supervivencia
