Analysis	  of	  resistance	  mechanism	  to	  ALK	  kinase	                     inhibitors	  in	  ALK+	  NSCLC	  pa:ents	 ...
Diferentes	  mecanismos	  de	  resistencia	        ALK-­‐dominant	  (50%)	           ALK	  kinase	  domain	  muta:ons	  (3...
Mul:plex	  tes:ng	  for	  driver	  muta:ons	  in	  squamous	  cell	                   carcinomas	  of	  the	  lung	       ...
Concordance	  of	  driver	  muta:ons	  in	  primary	  and	    matched	  metastasis	  from	  pa:ents	  with	  NSCLC	  using...
Clinical	  ac:vity	  of	  crizo:nib	  in	  advanced	  NSCLC	              harboring	  ROS1	  rearrangement	               ...
Clinical	  ac:vity	  of	  crizo:nib	  in	  advanced	  NSCLC	              harboring	  ROS1	  rearrangement	               ...
EGFR	  compound	  mutants	  and	  survival	  on	  erlo:nib	  in	  NSCLC	                    pa:ents	  in	  the	  EURTAC	  ...
EGFR	  compound	  mutants	  and	  survival	  on	  erlo:nib	  in	  NSCLC	                       pa:ents	  in	  the	  EURTAC...
Erlo2nib	  +	  T790M	  present	                                                                                        Erl...
A	  randomized	  phase	  III	  trial	  of	  single	  agent	  pemetrexed	              vs	  carbopla:n	  and	  pemetrexed	 ...
Desarrollo	  del	  tratamiento	                                        P	      CP	  Mediana	  de	  ciclos	             4	 ...
Toxicidad	  grado	  3/4	  G	  3/4	  toxicity	  (%)	             Pemetrexed	     Carbo/pem	  Anemia	                       ...
Tasa	  de	  respuestas	                                            Pemetrexed	       Carbo/pem	                           ...
Supervivencia	  global	                                1	                                                                 ...
A	  randomized	  placebo-­‐controlled	  phase	  III	  study	  of	     intercalated	  erlo:nib	  with	  gemcitabine/pla:num...
PFS	                                                                                   erlo:nib	  PFS	     1.0	           ...
LUX-­‐Lung	  3	  A	  randomized,	  open-­‐label,	  phase	  III	  study	  of	  afa:nib	  vs	  pemetrexed	        and	  cisp...
Diseño	                                                                                    2:1	                           ...
Caracterís:cas:	  pacientes	  bien	  balanceados	                                                            Afa2nib	     ...
Se	  cumple	  el	  obje:vo	  principal:	  SLP	               Afa:nib	                            Cis/pem	                 ...
Tasa	  de	  respuestas	                  (inves:gador)	  56%	                                   23%	  Afa:nib	            ...
Tasa	  de	  respuestas	                 (independiente)	  71%	                                   43%	  Afa:nib	           ...
SLP	  en	  pacientes	  con	  la	  mutaciones	    más	  frecuentes	  (DEL19/L858R)	                 Afa:nib	       Cis/pem	  
Toxicidad	                                               Afa2ninb	     Cispla2no/pemetrexed	                              ...
Toxicidades	  más	  frecuentes	                                      Afa2nib	  (%)	                    Cispla2no/pemetrexe...
En	  contexto…	                             Sample   Response    Median PFSStudy          EGFR TKI                        ...
OS	  results	  from	  OPTIMAL	  (erlo:nib	  vs	  carbopla:n+	               gemcitabine	  as	  first	  line	  in	  Chinese	...
Updated	  OS	  results	  of	  WJTOG	  3405	  (gefi:nib	  vs	       cispla:n+docetaxel	  as	  first	  line	  in	  pa:ents	  w...
WJTOG:	  overall	  survival	                                                                                 N	           ...
PARAMOUNT:	  final	  OS	  results	                                 Paz	  Ares	  et	  al,	  LBA7507	                        ...
SLP	  desde	  mantenimiento	                               (ASCO	  2011)	                                                 ...
Discon:nuación	  del	  tratamiento	  Razones	                                              Pemetrexed	     Placebo	       ...
OS	  desde	  aleatorización	                                                                                              ...
OS	  desde	  inducción	                                                                               Pemetrexed	         ...
Toxicidad	                                  Pemetrexed  	     Placebo    	                                    N=359	      ...
3	  arm	  randomized	  phase	  II	  study	  of	  carbopla:n	  and	  paclitaxel	  in	    combina:on	  with	  cetuximab,	  I...
A	  randomized	  double-­‐blind	  trial	  of	  carbopla:n	  plus	  paclitaxel	      with	  daily	  oral	  cediranib,	  an	...
First	  line	  dacomi:nib,	  an	  irreversible	  pan-­‐HER	  tyrosine	  kinase	       inhibitor,	  for	  pa:ents	  with	  ...
Mejores	  resultados	  en	  fases	  II	  para	  comparar	  Agent	              n	        RR	  (%)	     PFS,	  m	     OS,	 ...
Randomized	  phase	  II	  study	  of	  carbopla:n	  and	  paclitaxel	  with	         either	  linifanib	  or	  placebo	  f...
Iden:ficación	  de	   mutaciones	  ALK	   Nuevos	  targets	      T790M	  
Doblete	  mejor	  que	  Iden:ficación	  de	                            monoterapia	  en	   mutaciones	  ALK	               ...
Doblete	  mejor	  que	   Iden:ficación	  de	                                       monoterapia	  en	    mutaciones	  ALK	  ...
Doblete	  mejor	  que	   Iden:ficación	  de	                                       monoterapia	  en	    mutaciones	  ALK	  ...
Estadios IV NSCLC post-asco 2012
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Estadios IV NSCLC post-asco 2012

  1. 1. Analysis  of  resistance  mechanism  to  ALK  kinase   inhibitors  in  ALK+  NSCLC  pa:ents   Charles  et  al,  LBA7504  (Oral)   Progressive disease Stable disease Partial response Complete response30  pacientes  que  progresan  a  crizo2nib,  de  los  cuales  7  progresan  solo  en  SNC  23  pacientes:  rebiopsia  en  84%  De  éstos,  81%  mostraron  un  posible  mecanismo  de  resistencia    
  2. 2. Diferentes  mecanismos  de  resistencia   ALK-­‐dominant  (50%)   ALK  kinase  domain  muta:ons  (37%)   ALK  fusion  gene  copy  number  gain  (19%)   ALK-­‐non  dominant  (50%)   Emergence  of  dominant  oncogene  (31%)   (EGFR  or  KRAS  ac:va:ng  muta:on)   Unknown  (19%):  non  mut  EGFR,  HER2,  KIT   No  histology  transforma:on  observed  to  date    
  3. 3. Mul:plex  tes:ng  for  driver  muta:ons  in  squamous  cell   carcinomas  of  the  lung   Paik  et  al,  LBA7505  (Oral)   DDR2   0%   PTEN  muta:on   FGFR1   26%   amplifica:on   38%   KRAS  muta:on   3%   PIK3CA   muta:on   17%   PTEN  loss   16%  
  4. 4. Concordance  of  driver  muta:ons  in  primary  and   matched  metastasis  from  pa:ents  with  NSCLC  using   next-­‐genera:on  sequencing   Vignot  et  al,  abstract  7529  373  alteraciones  somá:cas  en  30  tumores  (15  pac)    Concordancia  del  90%  entre  tumor  primario  y  metastásico  en  “driver  altera:ons”;  58%  en  alteraciones  pasajeras    Número  de  alteraciones  similar  entre  primario  y  mets:  190  vs  183    Conclusión:  no  rebiopsia  en  el  momento  de  la  recidiva  
  5. 5. Clinical  ac:vity  of  crizo:nib  in  advanced  NSCLC   harboring  ROS1  rearrangement   Shaw  et  al,  abstract  7508  
  6. 6. Clinical  ac:vity  of  crizo:nib  in  advanced  NSCLC   harboring  ROS1  rearrangement   Shaw  et  al,  abstract  7508  
  7. 7. EGFR  compound  mutants  and  survival  on  erlo:nib  in  NSCLC   pa:ents  in  the  EURTAC  study   Rosell  et  al;  abstract  7522   Distribución  por  brazo  de  tratamiento   Erlo2nib   Chemotherapy   (n=64)   (n=59)  Group  of  T790M   N   %   N   %  T790M  present   21   32.8   26   44.1  T790M  absent   43   67.2   33   55.9  Total   64   100   59   100  
  8. 8. EGFR  compound  mutants  and  survival  on  erlo:nib  in  NSCLC   pa:ents  in  the  EURTAC  study   Rosell  et  al;  abstract  7522   ERLOTINIB   T790M  present   T790M  absent   Total   P  value   N=21,  (%)   N=43  (%)   N=64  (%)  Non  responders   12  (57)   19  /44)   31  (48)   0.3301  Responders   9  (42)   24  (55)   33  (51)   CHEMOTHERAPY   T790M  present   T790M  absent   Total   P  value   N=26,  (%)   N=33  (%)   N=59  (%)  Non  responders   18  (69)   31  (93)   49  (83)   0.0163  Responders   8  (30)   2  (6)   10  (16)  
  9. 9. Erlo2nib  +  T790M  present   Erlo2nib  +  T790M  absent   Chemo  +  T790M  present   Chemo  +  T790M  absent   1.0  Survival  probability   0.8   0.6   0.4   0.2   16   18   22   6   12   18   30   Tiempo  (meses)  
  10. 10. A  randomized  phase  III  trial  of  single  agent  pemetrexed   vs  carbopla:n  and  pemetrexed  in  pa:ents  with   advanced  NSCLC  and  PS=2   Lilelbaun  et  al,  LBA7506   Pemetrexed   NSCLC  estadios  IV   500  mg/m2  cada  21  d   Cualquier   histología,  solo  no-­‐ Obje:vo  principal:  SG   escamosos   N=  205   x  4  ciclos   después   PS=2   Carbopla:no  AUC  5  +   1ª  línea   Pemetrexed   500  mg/m2  cada  21  d  Estra:ficado  por:  -­‐  IIB  vs  IV  -­‐  Edad  >70  vs  <70  -­‐  Pérdida  de  peso  >  5  kg  vs  <  5  kg  
  11. 11. Desarrollo  del  tratamiento   P   CP  Mediana  de  ciclos   4   4  Tratamiento  completo   39%   61%  Carbo  AUC  mediana   5   5  Pemetrexed-­‐mediana   500   500  Discon2nuación  de  tratº   61%   39%  Retrasos  en  el  tratº   21%   44%  Disminución  de  dosis   2%   3.9%  
  12. 12. Toxicidad  grado  3/4  G  3/4  toxicity  (%)   Pemetrexed   Carbo/pem  Anemia   3.9   11.7  Trombocitopenia   0   1  Neutropenia   1   5.8  Neutropenia  febril   2.9   1.9  Náuseas/vómitos   0   2.9  Disnea   10.8   5.8  Grade  5  events   0   3.9   (p=0121)  
  13. 13. Tasa  de  respuestas   Pemetrexed   Carbo/pem   (%)   (%)  Respuestas  completas   0   2.5  Respuestas  parciales   10.5   21.5  Progresión   47   15  ORR   10.5   24   Supervivencia  libre  de  progresión  
  14. 14. Supervivencia  global   1   P   CP   Median,  months   5.6   9.1  SUPERVIVENCIA  GLOBAL   OS  at  6  months   50   65   OS  at  12  months   18   43   HR=  0.57  (0.41-­‐=.79);  p=0.0001   6  m   18  m   30  m   MESES  
  15. 15. A  randomized  placebo-­‐controlled  phase  III  study  of   intercalated  erlo:nib  with  gemcitabine/pla:num  in  first  line   advanced  NSCLC:  FAST  ACT-­‐II  Mok  et  al;  abstract  7519   Gemcitabine  1250  mg/m2   (1,  8)  +   Carbo  AUC  5  or  cis  75mg/ m2  +   Erlo:nib   PD   Erlo:nib  150  mg/d  (d15-­‐28)   Previously   Q4w  x  6  cycles   untreated;   N=226   1:1  IIIB/IV  NSCLC   R   PS0/1   (n=451)   Gemcitabine  1250  mg/m2   (1,  8)  +   Carbo  AUC  5  or  cis  75mg/ Placebo   PD   m2  +  OP:  PFS   Placebo  (d15-­‐28)   Q4w  x  6  cycles   N=225  
  16. 16. PFS   erlo:nib  PFS   1.0   placebo   0.6   HR=0.57   P=0.0001   0.4   6   7.6   2   4   6   8   10   12   24   Meses  
  17. 17. LUX-­‐Lung  3  A  randomized,  open-­‐label,  phase  III  study  of  afa:nib  vs  pemetrexed   and  cispla:n  as  first-­‐line  tretament  in  pa:ents  with  advanced   adenocarcinoma  of  the  lung  harboring  EGFR-­‐ac:va:ng  muta:ons   Yang  et  al,  LBA7500  (0ral)  Afa:nib:  orally  available,  irreversible  ErbB  Family  blocker:  -­‐  Inhibi:on  of  ErbB  family  receptor  heterodimeriza:on  -­‐  In  vitro  ac:vity  against  EGFR-­‐resistant  T790  muta:on  
  18. 18. Diseño   2:1   N=345  Afa:nib:  40  mg/24  h  Cispla:no  75  +  pemetrexed  500  cada  21  d  x  6  ciclos  
  19. 19. Caracterís:cas:  pacientes  bien  balanceados   Afa2nib   CisPem   (n=230)   (n=115)  Sexo,  n  (%)   Male   83  (36)   38  (33)   Female   147  (64)   77  (67)  Mediana  edad   62  años   61  años  Raza   Caucásica   61  (27)   30  (26)   Asia  este   165  (72)   83  (72)   Otra   4  (1)   2  (2)    Hábito  tabaquico   Nunca   155  (67)   81  (70)   Ex  fumador   70  (30)   32  (28)   Fumador  actual   5  (2)   2  (2)  Estadio   IIIB  wet   20  (9)   17  (15)   IV   210  (91)   98  (85)  PS  ECOG   0   92  (40)   41  (36)   1   138  (60)   73  (64)   2   0   1  (1)  
  20. 20. Se  cumple  el  obje:vo  principal:  SLP   Afa:nib   Cis/pem   HR:  0.58   SV  a  1  año:  47  vs  22%  
  21. 21. Tasa  de  respuestas   (inves:gador)  56%   23%  Afa:nib   Cis/pem  
  22. 22. Tasa  de  respuestas   (independiente)  71%   43%  Afa:nib   Cis/pem  
  23. 23. SLP  en  pacientes  con  la  mutaciones   más  frecuentes  (DEL19/L858R)   Afa:nib   Cis/pem  
  24. 24. Toxicidad   Afa2ninb   Cispla2no/pemetrexed   %   (%)  Cualquier  EA   100   98  Relacionado  con  fármaco   99   95.5  Cualquier  EA  grado  >  3   60   57  Relacionado  con  fármaco   49   47.7  AE  que  lleva  a   10   14  discon:nuación   8   11.7  SAE   28.8   22.5  Relacionado  con  fármaco   14.4   14.4  Que  lleva  a  fallecimiento   1.7   0  
  25. 25. Toxicidades  más  frecuentes   Afa2nib  (%)   Cispla2no/pemetrexed  (%)   Any  grade   G  3   G  4   Any  grade   G  3   G  4  Diarrea   95.2   14.4   0   15.3   0   0  Rash   89.1   16.2   0   6.3   0   0  Mucosi:s   72.1   8.3   0.4   15.3   0.9   0  Paroniquia   56.8   11.4   0   0   0   0  Piel  seca   29.3   0.4   0   1.8   0   0  Náuseas   17.9   0.9   0   65.8   3.6   0  Anorexia   20.5   3.1   0   53.2   2.7   0  Fa:ga   17.5   1.3   0   46.8   12.8   0  Neutropenia   17   3.1   0   42.3   2.7   0  Vómitos   0.9   0.4   0   31.5   15.3   2.7  Anemia   3.1   0.4   0   27.9   4.5   1.8  
  26. 26. En  contexto…   Sample Response Median PFSStudy EGFR TKI HR size rate (%) (months)IPASS Gefitinib 261 71 vs 47 9.8 vs 6.4 0.48First-SIGNAL Gefitinib NR 85 vs 37 8.4 vs 6.7 NRWJTOC3405 Gefitinib 177 62 vs 31 9.2 vs 6.3 0.49NEJ002 Gefitinib 198 74 vs 31 10.8 vs 5.4 0.30OPTIMAL Erlotinib 154 83 vs 36 13.7 vs 4.6 0.16EURTAC Erlotinib 174 58 vs 15 9.7 vs 5.2 0.37LUX-LUNG 3 Afatinib 345 71 vs 43 11.1 vs 6.9 0.58
  27. 27. OS  results  from  OPTIMAL  (erlo:nib  vs  carbopla:n+   gemcitabine  as  first  line  in  Chinese  pa:entes  with  EGFR-­‐mut)   Zhou  et  al;  abstract  7520   Sample   Response   Median  PFS  Study EGFR  TKI HR size rate  (%) (months)OPTIMAL   Erlo:nib 154 83  vs  36 13.7  vs  4.6 0.16Esmo  2010   1.0   Overall  survival   n   Median   Erlo2nib   82   22  m   OS  probability   GC   72   28  m   0.5   HR=1.04   0   10   20   30   40   Meses  
  28. 28. Updated  OS  results  of  WJTOG  3405  (gefi:nib  vs   cispla:n+docetaxel  as  first  line  in  pa:ents  with  NSCLC   EGFR-­‐mut)   Mitsudomi  et  al;  abstract  7521   Gefi2nib   2009   2012   QMT   20  m   24  m   42  m   2009   2012   Gefi:nib   QMT   Gefi:nib   QMT  Median  OS  (mo)   30.9   Not  reached   35.5   38  HR   1.6   1.1  
  29. 29. WJTOG:  overall  survival   N   MST   TKI-­‐pla2no   130   35.9  m   TKI  sin  pla2no   34   45.4  m  100   Solo  Pla2no   8   13.5  m   60   20   12   24   36   48   60   Meses  
  30. 30. PARAMOUNT:  final  OS  results   Paz  Ares  et  al,  LBA7507   Pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1 of a 21-day cycle + BSCPreviously   Previously Pemetrexed 500 mg/m2 (n = 359) untreateduntreated   + Cisplatin 75 mg/m2advanced-stageadvanced  stage   both administered on 2:1 PR, CR, Both arms received folic acid PD or SD and vitamin B12 therapy nonsquamous Day 1 of a 21-day cyclenon-­‐squamous   NSCLC (n = 939) Placebo on Day 1NSCLC   of a 21-day cycle + BSC Primary objective: PFS (n = 180) 21-42 Induction phase (4 cycles) days Maintenance phase (until PD) Patients enrolled (n = 939), eligible for randomization after induction phase (n = 548; 539 randomized)
  31. 31. SLP  desde  mantenimiento   (ASCO  2011)   Pem  +  BSC   1.0   Placebo  +  BSC   3.9  m  vs  2.6  m  0.5   3  m   6  m   12  m  
  32. 32. Discon:nuación  del  tratamiento  Razones   Pemetrexed   Placebo   (n=359)   (n=180)   %   %  Progresión  enfermedad   69   84  Efectos  adversos   18   7  Decisión  paciente   6   4  Decisión  inves:gador   2   2  Fallecimiento   2   2            Enfermedad  del  estudio   0.8   0.6            Toxicidad/efecto  adverso   1   2  
  33. 33. OS  desde  aleatorización   Pem   Plac   OS  (meses)   13.9   11   1.0   Sv  a  1  año   58   45   Sv  a  2  años   32   21  Survival  probability   HR=0.78   p=0.0195   0.5   pemetrexed   placebo   0   6   12   18   36   Tiempo  desde  aleatorización  (meses)  
  34. 34. OS  desde  inducción   Pemetrexed   Median  OS:  16.9  m   1.0   Placebo   Median  OS:  14  m   HR:0.78  (p=0.0191)  Survival  probability   0.5   0.0   9   18   36   Tiempo  desde  inducción  (meses)  
  35. 35. Toxicidad   Pemetrexed   Placebo   N=359   N=180  Grade  3/4  Event (%) (%)Fa2gue* 4.7 1.1Anemia* 6.4 0.6Neutropenia* 5.8 0Leukopenia 2.2 0Anorexia   0.3 0Nausea 0.6 0Neuropathy-­‐sensory 0.3 0.6Mucosi:s/stoma::s 0.6 0ALT  (SGPT) 0.3 0
  36. 36. 3  arm  randomized  phase  II  study  of  carbopla:n  and  paclitaxel  in   combina:on  with  cetuximab,  IMC-­‐A12,  or  both,  for  advanced  NSCLC  pa:ents  who  will  not  receive  bevacizumab-­‐based  therapy:   ECOG-­‐4508  Hanna  et  al,  abstract  7516   Endpoint   PC  +  cetuximab     PC  +  IMC-­‐A12   PC  +  cet+  IMC-­‐a12   N=39   N=42   N=48   PR  rate   10%   19%   19%   Median  PFS  (months)   3.4   4.3   4.3   Median  OS  (months)   11.7   8.6   8.4   Cause  of  death   PC  +  cetuximab   PC  +  IMC-­‐A12   PC  +  cetuximab  +   IMC-­‐a12   Respiratory   2   -­‐   3%   NOS   2   2   2   Coli:s   1   -­‐   -­‐   Asistolia   1   -­‐   -­‐   Total   6   2   5  
  37. 37. A  randomized  double-­‐blind  trial  of  carbopla:n  plus  paclitaxel   with  daily  oral  cediranib,  an  inhibitor  of  VEGF  receptors,  or   placebo  in  pts  with  previously  untreated  advanced  NSCLC   Laurie  et  al,  abstract7511   cediranib  100   100   placebo   os   PFS   0   6   12   0   6   12   RR  (%)   51.6   34   N=260   PFS  months   5.5   5.5   OS  months   12.2   12.1  
  38. 38. First  line  dacomi:nib,  an  irreversible  pan-­‐HER  tyrosine  kinase   inhibitor,  for  pa:ents  with  EGFR-­‐mutant  lung  cancers   Kris  et  al,  abstract  7530  N=53  46:  mutaciones  en  exon  19  o  21  Tasa  de  respuestas:  75%  PFS:  17  meses;  77%  a  1  año  
  39. 39. Mejores  resultados  en  fases  II  para  comparar  Agent   n   RR  (%)   PFS,  m   OS,  m  Dacomi:nib   46   74   17   NR  Afa:nib   129   66   12-­‐15   32-­‐39  Erlo:nib   33   70   14   31  Gefi:nib   27   59  
  40. 40. Randomized  phase  II  study  of  carbopla:n  and  paclitaxel  with   either  linifanib  or  placebo  for  advanced  nonsquamous  NSCLC   Ramalingam  et  al;  abstract  7512   PFS   0.5   linifanib  12.5   linifanib  7.5   placebo   168   252   CP  +  placebo   CP  +  linifanib  7.5  mg/d   CP  +  linifanib  12.5  mg   N=47   N=44   N=47  Median  PFS,  m   5.4   8.3   7.3  Median  OS,  m   11.3   11.4   13  HR   0.5   0.64  P  value   0.022   0.118  
  41. 41. Iden:ficación  de   mutaciones  ALK   Nuevos  targets   T790M  
  42. 42. Doblete  mejor  que  Iden:ficación  de   monoterapia  en   mutaciones  ALK   PS=2   Nuevos  targets   Erlo:nib   T790M   intercalado??  
  43. 43. Doblete  mejor  que   Iden:ficación  de   monoterapia  en   mutaciones  ALK   PS=2   Nuevos  targets   Erlo:nib   T790M   intercalado??  Afa:nib:  uno  más?  OS  con  TKI  vs  QMT   de  inicio:  no   diferencias  
  44. 44. Doblete  mejor  que   Iden:ficación  de   monoterapia  en   mutaciones  ALK   PS=2   Nuevos  targets   Erlo:nib   T790M   intercalado??  Afa:nib:  uno  más?   IMC,  cediranib,  OS  con  TKI  vs  QMT   linifanib:  no   de  inicio:  no   eficacia   diferencias   Dacon:nib  

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