Abiraterona junio 2012

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Abiraterona junio 2012

  1. 1. Las  células  de  cáncer  de  próstata:   sensibles  a  andrógenos   Premio  Nobel  1966   5  años  más  tarde  se  desarrollaron  los  análogos  de  LHRH  Charles  Huggins  1901-­‐1997   Huggins C, Hodges CV. Cancer Research 1941;1(4):293–297.
  2. 2. Las  células  de  cáncer  de  próstata:   sensibles  a  andrógenos   Premio  Nobel  1966   5  años  más  tarde  se  desarrollaron  los  análogos  de  LHRH   Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there are many failures ofCharles  Huggins   endocrine therapy to control1901-­‐1997   the disease Nobel lecture December 13, 1966
  3. 3. >90% 90% 35% 20%Elevación Metástasis Dolor Mets gangl/ PSA óseas intenso p. blandas
  4. 4. Evolución  en  el  cáncer  de  próstata   Cuidados paliativos Terapia deprivación andrógenos Docetaxel ExitusTamaño y actividad del tumor(medido según nivel de PSA) Tratamiento local Años   10   11,5   Pre  metastásico   Metastásico   AsintomáEco   SintomáEco   No  resistente  a  la  castración   Resistente  a  la  castración   En  el  cáncer  de  próstata  resistente  a  la  castración,  incluso  una  canEdad  muy  pequeña   de  andrógenos  es  suficiente  para  esEmular  el  crecimiento  tumoral1,2.     1.  Hoimes CJ, Kelly WK. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123. 2.  Scher, H.I. et al. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.
  5. 5. ¿Qué  significa  Resistencia  a  la  Castración?   Progresión  de  la  enfermedad  a  pesar  de  niveles  de   castración  (testosterona  <  50ng/dl)   500 ng/dl Testosterona   Resistencia  a  la  castración   50 ng/dl PSA TDA
  6. 6. Definición  Cáncer  de  Próstata  Resistente  a  la  Castración   Asociación  Europea  de  Urología  (EAU)ü  Niveles  séricos  de  testosterona  <  50  ng/dl.  ü  Tres   aumentos   consecuEvos   de   PSA,   separados   una   semana,   resultando  en  un  incremento  del  50%  sobre  el  nadir,  con  un  PSA  >  2   ng/ml  ü  AnEandrógenos   interrumpidos   en   las   4   semanas   previas   o   una   segunda  manipulación  hormonal  hecha,  con  progresión  del  PSA  (a   pesar  de  manipulaciones  hormonales  consecuEvas)  ü  Progresión   ósea   por   gammagraYa   ósea   (2   lesiones   o   más)   o   progresión  de  las  lesiones  de  tejidos  blandos  según  RECIST   Mottet et al. Eur Urol 2011
  7. 7. Los  bajos  niveles  de  andrógenos  tras  la  castración   Fenen  relevancia  clínica  Impacto  en  supervivencia.  A  menor  niveles  de  testosterona  sérica  mayor  supervivencia  
  8. 8. Necesidad  en  CPRCm  Reducir  los  niveles  de  andrógenos  a  indetectables  
  9. 9. Intratumoral androgens and AR function persist in CRPC Montgomery R B et al. Cancer Res 2008;68:4447-4454
  10. 10. Persistencia  de  andrógenos  a  pesar  de  la   DEPRIVACIÓN  ANDROGÉNICA   MetastaEc   Essue   samples   (3   sites   of   metastasis   from   4   paEents)   were   acquired  from  paEents  with  castrate  T  levels   Mostaghel  et  al.  Urol  Oncol  2009;  27(3):  251-­‐257  
  11. 11. CYP17: Enzima clave en la androgénesisExpresión enzimática de las principales enzimasesteroidogénicas en CPRC frente a tumorprimarioMontgomery, R.B. et al. Cancer Res. 2008;68(11):4447-54.
  12. 12. Molecular states framework for androgen receptor (AR) activation in prostate cancer. Nelson P S JCO 2012 feb ;30:644-646
  13. 13. Androgénesis Colesterol   Desmolasa     Renina     Deoxy-­‐   Pregnenolona   Progesterona   CorEcosterona   Aldosterona   corEcosterona         CYP17     17α-­‐   hydroxylase   11β-­‐Hydroxylase         17α-­‐OH-­‐ 17α  –OH-­‐ 11-­‐Deoxy-­‐   CorFsol   pregnenolona   progesterona   corEsol     CYP17     C17,20-­‐lyase         5α-­‐reductasa   DHEA   Androstenediona   Testosterona     DHT     CYP19:  aromatasa         Estradiol    1.  Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675.2.  Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.
  14. 14. Acetato  de  Abiraterona     •  Inhibidor  selecEvo  e  irreversible  de   CYP17  (P450c17)1,2   –  17α  –hydroxylase  (IC50  =  4  nM)   –  C17,20-­‐lyase  (IC50  =  2.9  nM)   •  Supresión  de  andrógenos  a  nivel  sérico   hasta  niveles  indetectables  y  de  las   células  prostáEcas3,4   •  Acetato  de  Abiraterona  actúa  en  las   tres  fuentes  de  síntesis  de  andrógenos:   teskculos,  glándulas  suprarrenales  y   células  tumorales8,9   3β-­‐Acetato-­‐17-­‐(3-­‐piridil)  androste-­‐5,16-­‐diona  1.  Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264.2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91.3. Hoimes CJ, Kelly WK. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123.4. Scher, H.I. et al. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.5. Agarwal, N. et al.. Future Oncol. 2010;6(5):665-79.
  15. 15. Mecanismo de acción Colesterol       Desmolasa         Deoxy-­‐ Renina   Pregnenolona   Progesterona     corEcosterona   CorEcosterona   Aldosterona     CYP17     17α-­‐   11β-­‐Hydroxylase   hydroxylase     17α-­‐OH-­‐ 17α  –OH-­‐   11-­‐Deoxy-­‐ pregnenolona   progesterona     corEsol   CorFsol     CYP17     C17,20-­‐lyase       5α-­‐reductasa   DHEA   Androstenediona     Testosterona   DHT     CYP19:  aromatasa         Estradiol  1.  Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675.2.  Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.    
  16. 16. Ensayos  fase  II:  sin  QMT  previa   n   PSA  dism   PSA  dism   Median   RR   CTC  decline   >50%   >90%   TTPP  (days)   RECIST   to  <  5/7.5  ml  Ryan  et  al   33   79%   46%   16.3  m   69%   -­‐  CCR  2011  Afard  et  al   54   67%   19%   225   37.5%   59%  JCO  2009  Estrogen regulated gene rearrangement: valor predictivo de respuesta PSA Attard G et al. JCO 2009;27:3742-3748
  17. 17. Ensayo Fase I/II Attard G et al. JCO 2009;27:3742-3748
  18. 18. Ensayos  fase  II:  tras  QMT   n   PSA  dism   PSA  dism   Median   RR   CTC  decline   >50%   >90%   TTPP  (days)   RECIST   to  <  5/7.5  ml  Danila  et  al   58   36%   16%   169   18%   35%  JCO  2009  Reid  et  al   47   51%   15%   169   27%   41%  JCO  2009  Estrogen regulated gene rearrangement: no valor predictivo de respuesta PSA Reid AHM. Journal of Clinical Oncology 2010;28(9):1489–95.
  19. 19. Ensayo Fase II postQMTReid AHM. Journal of Clinical Oncology 2010;28(9):1489–95.
  20. 20. Fase  III   COU-­‐AA-­‐301   Fase  III,  mulEcéntrico,  aleatorizado,  doble  ciego,  para  estudiar  los  beneficios   clínicos  de  abiraterona  junto  a  prednisona,  en  pacientes  con  cáncer  de   próstata  metastásico  que  han  progresado  tras  uno  o  dos  regímenes  de   quimioterapia  Objetivo principal Pacientes Abiraterona 1000 mg día ALEATORIZACIÓN• OS Prednisona 10 mg • N=1195 N=797 2:1Objetivos sec • 1 o 2 regímenes de  • TTPP QT previa, uno de Placebo  • rPFS ellos docetaxel Prednisona  10  mg    • Respuesta PSA n=398    de Bono, J.S. et al. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
  21. 21. COU-AA-301:Variables secundarias (análisis intermedio)Variable   Tiempo  de   SLP   Tasa  de   Tasa  de   progresión  del   radiológica   respuesta  del   respuestas  (%)   PSA  (meses)   (meses)   PSA  (%)  Abiraterona   10.2   5.8   38   15  (n=797)  Placebo   6.6   3.6   10   2.8  (n=398)  HR   0.48   0.67  P  value   <0.001   <0.001   <0.001   <0.001  
  22. 22. COU-AA-301: Supervivencia global (análisis final)Mediana  de  seguimiento:  20.2  meses  Mediana  de  duración  de  tratamiento:  8  meses  (Abiraterona)  vs.  4  meses  (control)   100 HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86) P<0.0001 80 AA median oSSurvival (%) 60 15.8 months 40 Placebo median OS 11.2 months 20 0 0 6 12 18 24 30 Time to death (months) Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000.
  23. 23. COU-AA-301:Beneficio en todos los subgrupos de pacientes
  24. 24. Cuando  una  medicina  no  hace  daño  deberíamos  alegrarnos  y  no  exigir  además  que  sirva  para  algo   PA  de  Beaumarchais  
  25. 25. Abiraterona:     Perfil  de  seguridad   AA     Placebo     (n  =  791) (n  =  394) All  Grades Grades  3/4 All  Grades Grades  3/4 Todos  EA 99% 60% 99% 61% Serios 42% 36% 44% 38% EEAA  que  originan   21% 11% 24% 14% desconEnuaciónFizazi et al. l. Communicationin the 2011 ECCO.http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
  26. 26. Perfil  de  seguridad   AA     Placebo     (n  =  791)   (n  =  394)   All  Grades   Grades  3/4   All  Grades   Grades  3/4  Anemia   23%   7%   26%   8%  Neutropenia   7%   1%   1%   1%  Náuseas/vómitos   30/21%   3/3%   32/25%   3/3%  FaEga   44%   8%   43%   9%  Astenia   13%   2%   13%   3%  Dolor  óseo   25%   6%   28%   7%  
  27. 27. Perfil  de  seguridad   AA     Placebo     (n  =  791)   (n  =  394)   All  Grades   Grades  3/4   All  Grades   Grades  3/4  Edema   31%   3%   22%   1%  Hipocalemia   17%   4%   8%   1%  Trastornos  cardiacos   15%   4%   11%   3%  Alteraciones  función   11%   4%   8%   4%  hepáEca  Hipertensión   10%   1%   8%   <1%  
  28. 28. Análisis  del  beneficio  de  abiraterona  en  la  supervivencia  en  función  del  tratamiento  previo  con  docetaxel  Chi  et  al.  ASCO  GU    2012;  Abstract  15   AA   Placebo   (meses)   (meses)   MoFvo  por  el  que  se  reFra  docetaxel   Por  progresión   14.2   10.5     Por  otros  moEvos   17   12.6   SG  en  función  de  Fempo  entre  docetaxel  y  AA   Menor  de  3  meses   15   10.7   Mayor  de  3  meses   16.1   11.8   SG  en  función  de  duración  de  tratamiento  con  docetaxel   Menor  de  3  meses   14.6   10.8   Mayor  de  3  meses   16.2   11.2  
  29. 29. COU-­‐AA-­‐301:   Supervivencia  global  (análisis  final)   Variable Subgroup AA Placebo HR 95% CI All subjects ALL 15.8 11.2 0.74 (0.64-0.86) Baseline ECOG 0-1 17 12.3 0.74 (0.63-0.86) 2 7.3 7 0.77 (0.50-1.17) Baseline BPI <4 18.4 13.9 0.69 (0.56-0.85) ≥4 13.3 9.3 0.78 (0.63-0.96) No. prior chemo regimens 1 17.1 11.7 0.71 (0.59-0.85) 2 14.2 10.4 0.80 (0.61-1.03) Type of progression PSA only 18.3 13.6 0.63 (0.47-0.84) Radiographic 14.8 10.5 0.78 (0.65-0.93) Age, years < 65 15 11.2 0.69 (0.53-0.91) ≥ 65 16.2 11.1 0.76 (0.63-0.90) ≥ 75 15.6 9.3 0.64 (0.48-0.85) Visceral disease at entry YES 12.9 8.3 0.79 (0.59-1.05) NO 17.1 12.3 0.69 (0.58-0.82) Baseline PSA above median YES 13.6 8.8 0.65 (0.53-0.79) NO 18.2 15.3 0.79 (0.63-0.99) Baseline LDH above median YES 10.4 8 0.77 (0.63-0.93) NO 20.8 18 0.75 (0.59-0.96) Baseline ALK-P above median YES 12.4 8.1 0.60 (0.50-0.74) NO 19.5 18 0.88 (0.69-1.12) Region N.A. 16.4 11.1 0.68 (0.56-0.83) Other 15.1 11.5 0.80 (0.64-1.00) 0.5 0.75 1 1.5Fizazi et al. ECCO 2100 Favors Favors AA http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf. Placebo
  30. 30. Análisis por subgruposVariable   Subgrupo   AA   Placebo   HR  Todos   15.8   11.2   0.74  BPI  worst  pain   <4   18.4   13.9   0.69   >4   13.3   9.3   0.78  Líneas  previas   1   17.1   11.7   0.71   2   14.2   10.4   0.80  Tipo  de   PSA  solo   18.3   13.6   0.63  progresión   Radiológica   14.8   10.5   0.78  Edad   <65   15   11,2   0.69   >65   16.2   11.1   0.76   >75   15.6   9.3   0.64  Enfermedad   Sí   12.9   8.3   0.79  visceral   No   17.1   12.3   0.69   Chi  et  al.  ASCO  GU  Cancer  Symposium  2012;  Abstract  15  (poster  presentaEon)  
  31. 31.   Abiraterona   Efecto  en  la  calidad  de  vida  de  los  pacientes  (I)       Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation) Aumenta  de  forma  significaEva  la  tasa  de  reducción  del  dolor   44% Tasa de reducción del dolor (% de pacientes) 27% Abiraterona    +  prednisona   Placebo + prednisona Abiraterona  reduce  Eempo  hasta  el  primer  evento  óseo  de  manera  significaEva   Abiraterona  +  P   Placebo  +  P   P  Value   (n  =  797)   (n  =  398)   Tiempo  hasta  el  primer  evento  esqueléFco  (fractura  patológica/compresión  medular/   radiación  paliaEva/cirugía  del  hueso)  25th  percenEl,    (días)     301.0   150.0   <  0.0001  
  32. 32. Abiraterona:     Efecto  en  la  calidad  de  vida  de  los  pacientes  (II)       Mejora el estado funcional: Reduce la fatiga: • Intensidad de la fatiga. Aumento del tiempo hasta el deterioro funcional. • Interferencia de la fatiga en la funcionalidad de los pacientes. • Tiempo hasta la reducción de la fatiga. • Tiempo hasta la reducción de la interferencia de la fatiga. • Tiempo hasta la progresión de la fatiga.Sternberg et al. ECCO-ESMO Congress 2011. Abstract 7015
  33. 33. Landmarks of Disease Progression in mCRPC Secondary Endpoints Pain PSA Tumor/Bone ECOG PS Decline DeathBaseline Progression Progression Chemotherapy Primary Endpoints: rPFS and OS 24-48 months Adapted from Halabi S. J Clin Oncol. 2009;27: 2766-2771 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  34. 34. Overall Study Design of COU-AA-302 R Efficacy end points Patients A N AA 1000 mg daily Co-Primary:•  Progressive chemo- D Prednisone 5 mg BID O •  rPFS by central review naïve mCRPC (Actual n = 546) M •  OS patients I (Planned N = 1088) Z Secondary:•  Asymptomatic or E Placebo daily •  Time to opiate use mildly symptomatic D Prednisone 5 mg BID (cancer-related pain) (Actual n = 542) •  Time to initiation of 1:1 chemotherapy •  Time to ECOG-PS deterioration •  TTPP •  Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada •  Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  35. 35. Treatment Arms Evenly Matched AA + P Placebo + P (n = 546) (n = 542)Median age, years (range) 71 (44-95) 70 (44-90)Median time from initial diagnosis to first dose (years) 5.5 5.1Median PSA (ng/mL) 42.0 37.7Median testosterone (ng/dL) 4.0 4.0Median alkaline phosphatase (IU/L) 93.0 90.0Median hemoglobin (g/dL) 13.0 13.1Median lactate dehydrogenase (IU/L) 187.0 184.0Gleason score (≥8) at initial diagnosis 54% 50%Extent of disease Bone metastases 83% 80% >10 bone lesions 48% 47% Soft tissue or node 49% 50%Pain (BPI Short Form)0-1 66% 64%2-3 32% 33%
  36. 36. Statistically Significant Improvement in rPFS Primary End Point AA  +  P  (median,  mos):     NR   PL  +  P  (median,  mos):     8.3   HR  (95%  CI):     0.43  (0.35-­‐0.52)   100 P  value:     <  0.0001   Progression-Free (%) 60 40 6 12 18 Time to progression (months)Data cutoff 20/12/2010 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  37. 37. rPFS Benefit Demonstrated Across Full Spectrum of Patient Subgroups Favors Favors AA Placebo Median (months) Variable Subgroup AA Placebo HR 95% CI All subjects ALL NE 8.3 0.43 (0.35-0.52) Baseline ECOG 0 13.7 8.3 0.45 (0.36-0.57) 1 NE 7.4 0.35 (0.23-0.54) Baseline BPI 0-1 NE 8.4 0.42 (0.32-0.54) 2-3 11.1 8.2 0.51 (0.35-0.75) Bone metastasis only at entry YES NE 13.7 0.48 (0.34-0.69) NO 11.3 5.6 0.38 (0.30-0.49) Age < 65 13.7 5.6 0.36 (0.25-0.53) ≥ 65 NE 9.7 0.45 (0.35-0.58) ≥ 75 NE 11.0 0.57 0.39-0.83) Baseline PSA above median YES 11.9 8.0 0.44 (0.33-0.58) NO NE 8.5 0.40 (0.29-0.54) Baseline LDH above median YES NE 5.6 0.37 (0.28-0.49) NO NE 9.0 0.48 (0.36-0.65) Baseline ALK-P above median YES 11.5 8.2 0.50 (0.38-0.66) NO NE 8.3 0.34 (0.25-0.47) Region N.A. NE 8.2 0.36 (0.27-0.48) Other 11.5 8.4 0.52 (0.39-0.69) 0.2 0.75 1 1.5
  38. 38. Respuestas de PSA y clínicas AA + P Placebo + P RR (95% CI) P Value (n = 546) (n = 542)PSA decline ≥50% 62% 24% NA <0.0001 N=220 N=218RECIST: Defined 36% 16% 2.273 <0.0001objective response (1.591, 3.247)Complete response 11% 4%Partial response 25% 12%Stable disease 61% 69%Progressive 2% 15%disease
  39. 39. Mejoría en objetivos secundarios AA + P Placebo + P Median Median HR (95% CI) P Value (months) (months)Time to opiate use 0.69 NR 23.7 0.0001(cancer related pain) (0.57, 0.83)Time to chemotherapy 0.58 25.2 16.8 <0.0001initiation (0.49, 0.69)Time to ECOG PS 0.82 12.3 10.9 0.0053deterioration (0.71, 0.94)Time to PSA 0.49 11.1 5.6 <0.0001progression (0.42, 0.57)
  40. 40. Landmarks of Disease Progression in mCRPC Secondary Endpoints p < 0.0001 p < 0.0001 p = 0.001 p = 0.0053 Pain PSA Tumor/Bone ECOG PS Decline DeathBaseline Progression Progression Chemotherapy p < 0.0001 p = 0.0097 Primary Endpoints: rPFS and OS 24-48 months Adapted from Halabi S. J Clin Oncol. 2009;27: 2766-2771 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  41. 41. “Bone  Flare”  Pre  AA   3  meses  después   6  meses  después   Ryan  C  et  al..  Clin  Cancer  Res  2011;  17(14):  4854-­‐4861  
  42. 42. “Bone Flare”  Recomendación:  •  Llevar  a  cabo  un  primer  seguimiento  de  hueso  con  un  TAC  óseo  12  o  más  semanas   después  del  inicio  del  tratamiento.  •  Definición  progresión  ósea:  mínimo  de  dos  nuevas  lesiones  y  confirmación  en   una  segunda  exploración  6  semanas  o  más  tarde.  •  Los  pacientes  con  PSA  y  gammagraYa  ósea  discordantes    tendrán  que  ser   evaluados  cuidadosamente.  
  43. 43. Neoadyuvancia  en  pacientes  de  alto  riesgo   Taplin  et  al,  ASCO  2012   12 weeks LHRHa 12 weeks LHRHa+ AA+prednisona Newly  diagnosed   intermediate  and   high  risk  CaP     Radical  -­‐  PosiEve  biopsies   prostatectomy   (>3)   Biopsy-­‐  Gleason  >7  (4+3),   T3,  PSA>20  ng/mL   or   Pathologic response-­‐  PSA  velocity  >2   Prostate and levels AR signaling ng/mL/yr   12 weeks LHRHa+ AA+prednisona N=58
  44. 44. Pathology  results   12  weeks  AA/   24  weeks  AA/   24  weeks  LHRHa   24  weeks  LHRHa   (n=28)   (n=30)  Results   n=27   n=29   p  value  pCR   4%   10%   0.6120  Near  pCR   11%   24%   0.2992  (<  5mm)  Total  pCR+npCR   15%   34%   0.0894  pT3   59%   48%  PosiEve  nodes   11%   28%  PosiEve  margins   19%   17%  
  45. 45. Androgen  results   Dihydrotestosterone DHEA 5 80pg/ml pg/ml LHRHa AA/ LHRHa/ AA/ LHRHa AA/ LHRHa/ AA/ LHRHa/ AA/ LHRHa/ LHRHa/ AA/ LHRHa/ pred pred pred pred pred pred 12 w 24 w 12 w 24 w
  46. 46. Abiraterona  tras  quimioterapia   Aumento  en  la  supervivencia     4.6 m
  47. 47. Abiraterona  antes  de  quimioterapia     Mejoría  en  rPFS   Retraso  en  el  inicio  de  la  quimioterapia  
  48. 48. Beneficio  en  todos  los  subgrupos   Edad,  PS,  BPI,  mets  viscerales  
  49. 49. Buena  tolerancia   HTA   Hipocalemia  

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