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2016-02 Toxicidades de los nuevos fármacos en cáncer renal

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Toxicidades

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2016-02 Toxicidades de los nuevos fármacos en cáncer renal

  1. 1. Manejo toxicidad Duración tratamiento DOSIS EFICACIA
  2. 2. Schutz FA ,J Clin Oncol 2012;30:871-7 Meta-análisis de pacientes tratados con sorafenib, sunitinib y pazopanib en 10 ensayos aleatorizados (n=4679; 1905 con Ca renal)
  3. 3. Sivendran; Cancer Treatment Rev 2012;38:919-925 RR (95% CI) P value All 13 studies 1.64 (1.16, 2.33) 0.01 Renal carcinoma studies 1.62 (1.04, 2.51) 0.03 Studies utilizing placebo 1.69 (1.06, 2.67) 0.03 Studies utilizing active comparator 1.58 (0.93, 2.68) 0.09 Studies utilizing sunitinib 1.09 (0.47, 2.51) 0.84 Studies utilizing sorafenib 1.85 (1.10, 3.13) 0.02
  4. 4. Choueiri; Ann Oncol 2013;24:2092-97 n=3193; 1200 pac con ca renal No. of studies Incidence, % (95%CI) mTOR inhibitors Placebo/control Relative risk (95% CI) Overall 8 3.2 (2.1-4.8) 1.2 (0.6-2.7) 2.20 (1.25-3.9) Everolimus 5 3.2 (1.8-5.8) 1.5 (0.6-3.9) 1.92 (1.04-3.57) Temsirolimus 3 2.7 (1.7-4.4) 0.6 (0.2-2.3) 4.74 (1.10-20.50) Tumor type RCC 3 3.2 (1.7-6.1) 1.5 (0.3-7.5) 1.6 (0.7-3.62) Non-RCC 5 3.1 (1.6-5.8) 1.1 (0.5-2.5) 2.98 (1.35-6.58)
  5. 5. Agente Efecto secundario Correlación con evolución Bevacizumab1 HTA>2 DCR: 91% versus 48% and TTP: 8.1 versus 4.2 Beva + IFN2 HTA>2 RR: 13 versus 9; OS:41.6 versus 16.2 Sunitinib3 HTA SBP>140; DBP>90 RR: systolic: 55 versus 10; diastolic 57 versus 25% Sorafenib4 HTA all Shrinkage: 90 versus 33 Axitinib5 HTA diast PFS Sunitinib6 Hipotiroidismo PFS: 10.3 versus 3.6 OS: 18.2 versus 6.6 Sunitinib7 Hipotiroidismo PFS: 575 versus 481 days Sunitinib8 Hipotiroidismo PFS: 8.55 versus 7.03 mo Suni + sora9 Hipotiroidismo PFS: 17 versus 10.8; OS: nr versus 13.9 Sunitinib10 HTA ORR: 54.8 versus 8.7% PFS: 12.5 versus 3.8; OS: 30.9 versus 7.2 1-Santoni 2012; 2-Motzer 2012; 3-Rini 2010; 4-Bono 2009; 5-Nozawa 2011; 6-Wolter 2008; 7-Rixe 2009; 8- Bladou 2010; 9-Schmidinger 2011; 10-Rini 2010
  6. 6. TA sistólica TA diastólica Parámetro de eficacia Con HTA Sin HTA p Con HTA Sin HTA p ORR 54.8% 8.7% <0.001 57.3% 24.6% <0.001 PFS, meses (95% IC) 12.5 (10.9-13.7) 2.5 (2.3-3.8) <0.001 13.4 (11.3-13.8) 5.3 (4.2-7.8) <0.001 OS, meses (95% IC) 30.9 (27.9-33.7) 7.2 (5.6-10-7) <0.001 32.2 (29.3-36.1) 14.9 (12.2-18.2) <0.001 1. B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu, I. Chen, et al., J Natl Cancer Inst 103, 763-73 (2011).
  7. 7. Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357-371 P=0.023 por AUC AUC sunitinib (ug•hr/mL) Probabilidadderespuesta 0.5 1.0 1.5 2.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Media 95% CI n=639 Sunitinib: tasa de respuestas, tiempo a la progresión y supervivencia global se incrementan con el aumento de la exposición diaria
  8. 8. Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG P=0.014 Relative risk 0.49 P=0.001 Relative risk 0.52 Días Fraccióndepacientesqueno progresan 0 100 200 300 400 500 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 TPT AUC >Mediana (N=120) AUC <Mediana (N=117) AUC >Mediana (N=120) AUC <Mediana (N=117) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fraccióndepacientesvivos Días 0 100 200 300 400 500 600 SG P=0,001 Riesgo relativo 0,52 P=0,014 Riesgo relativo 0,49 Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357-371
  9. 9. Potential Drug Interactions Inductores de CYP3A4/5 pueden disminuir la exposición al fármaco – Carbamazepine – Phenytoin – Phenobarbital – Rifabutin – Rifapentin – Rifampin – Dexamethasone – Efavirenz – Pioglitazone – Troglitazone – St John’s Worts Inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar las concentraciones del fármaco – Ketoconazole – Itraconazole, voriconazole – Clarithromycin – Indinavir – Nelfinavir – Saquinavir – Voriconazole – Grapefruit juice – Atazanavir – Telitromicina – Ritonavir – Nefazodone – Aprepitant – Verapamil
  10. 10. J Mol Med (2011) 89:595–602
  11. 11. Choueiri, N Eng J Med 2015;373:1814-23
  12. 12. Lenvatinib + everolimus Lenvatinib Everolimus Grado 3 % Grado 4 % Grado 3 % Grado 4 % Grado 3 % Grado 4 % Diarrea 20 0 12 0 2 0 Astenia/fatiga 14 0 8 0 0 1 Vómitos 8 0 4 0 0 0 Tos 0 0 2 0 0 0 HTA 14 0 17 0 2 0 Hipotiroidismo 0 0 2 0 0 0 Estreñimiento 37 0 0 0 0 0 Disnea 0 2 2 0 8 0 Motzer, Lancet Oncol 2015;16:1473-82
  13. 13. Astenia/fatiga Sobre todo con TKI 60 %; en 5-10% impide hacer una vida normal Más frecuente con sunitinib, axitinib y sorafenib Multifactorial Más frecuente en hombres y jóvenes Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento
  14. 14. “Educar” al paciente sobre la fatiga como efecto secundario Evaluar astenia basal Proporcionar apoyo Evaluar y tratar otras posibles causas: - Depresión - Anemia - Hipotiroidismo - Déficit de testosterona - deshidratación Evaluar si es por la propia enfermedad o el tratamiento Excluir progresión Pequeños descansos Relajación: música,… Ingesta adecuada de líquidos, paseos Ejercicio ligero Cambios dosis/esquema, “descansos” Psicoestimulantes1 Minton; J Pain Symptom Manage 2011;41:761-7
  15. 15. Hasta en el 60% de los pacientes, especialmente HFS, en pacientes tratados con sorafenib; 30% con sunitinib y axitinib Inicio: 14-28 días Más frecuente: en japoneses Manejar condiciones preexistentes Severidad asociada a la exposición HFS: Efecto tóxico directo. Afecta a dermis y epidermis Toxicidad cutánea HFS Fisiopatología Daño queratinocitos; daños vasculatura dérmica, mecanismos inflamatorios dermo- epidérmicos1 1-Yang; Br J Dermatol 2008;158:592-6
  16. 16. • Educación del paciente sobre HFS • Mantener manos y pies hidratados • Evitar agua caliente y calzado apretado • Evitar presión repetida • Examen previo a tratº Durante el tratamiento: - exploración en cada visita - no eliminar áreas hiperqueratósicas/callos durante tratamiento Manejo - alivio del dolor: anestésicos tópicos; analgesia - crema corticoides Interrupción de dosis para HFS grado 2 hasta <1 Interrupción en grados 3 y reinicio a dosis más bajas
  17. 17. 15-30% de los pacientes tratados con TKI; 45% con inhibidores mTOR >2: en menos del 5% Inicio precoz: 4-14 días Disgeusia Correlación con higiene bucal Mucositis Fisiopatología inhibición del crecimiento de los queratinocitos; retraso de la cicatrización descritos con el uso de los inhibidores de mTOR de Masson 2011
  18. 18. Manejo Prevención: evitar comidas especiadas, cortar la comida en trozos pequeños, temperatura ambiente,… – Colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos, vaselina para las queilitis – “Magic mouthwash” – Si aparece candidiasis  Enjuagues con nistatina /8-6h  Fluconazol  Evitar ketoconazol
  19. 19. Efecto “de clase” 30-60 % Grado 3-4 en menos del 10% Se ha asociado a mejor evolución de la enfermedad Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento Se eleva más fácilmente si HTA previa Mecanismo: efectos sobre la vascularización Hipertensión Fisiopatología Efecto sobre vascularización; rarefacción vascular, disfunción endotelial y microvascular; alteraciones del metabolismo del óxido nítrico
  20. 20. Objetivo: TA<140/90 Monitorizar TA  Pacientes de alto riesgo •Consulta cardiología  En el resto de pacientes •Semanal durante las 6 primeras semanas •Posteriormente cada 2-3 semanas •En pacientes con antecedentes HTA control semanal domiciliario Qi WX et al Cancer Chemother Pharmacol 2012 nov 21
  21. 21. Suspender temporalmente si TAs>200 o TAd>110
  22. 22. NO emplear: Verapamil Diltiazem Por interacciones citocromo p4503A
  23. 23. Toxicidad cardiaca En el 30%: disminución FEVI; ICC 3% Otras: arritmias, cambios ST, onda T, QTc Generalmente reversible Inhibición de VEGF, HIF, PDGF, KIT: puede alterar la respuesta a la isquemia crónica; apoptosis/necrosis miocito, disfunción cardiaca Schimidinger; EJC supp II, 2013:172-191
  24. 24. Monitorizar periódicamente FEVI Pacientes de alto riesgo Eco cada ciclo los 4 primeros ciclos Posteriormente cada 3 ciclos En pacientes sin Hª cardiológica previa Basal Cada 3 ciclos Porta C, et al. ASCO 2008 Ravaud A. Ann Oncol 2009 May;20 Suppl 1:i7-12 Suspensión del tratamiento si aparece clínica de ICC en pacientes sin clínica de ICC pero con FEVI < 50% Descenso FEVI > 20% del basal Reiniciar con disminución de 1 nivel de dosis cuando se recupere FEVI Precaución con sunitinib: sotalol y amiodarona, (torsades des points)
  25. 25. Neumonitis 30-40% de los pacientes (30% sintomáticas) Tos seca/disnea; inicio en los 2-4 meses Efecto de clase inhibidores mTOR; dependiente de dosis Presencia de M1 pulmonares y > exposición a tratamiento no son factores de riesgo Monitorización Basal Rx tórax PFR; DLCO Durante el tratamiento Valorar la presencia de tos y disnea
  26. 26. Manejo: siempre excluir otras causas Grado 2 Descartar infección Iniciar prednisona 20 mg/d Suspender el fármaco hasta <1 Grado 3 Manejo como Grado 2; dosis más altas prednisona PFR + broncoscopia Al reinicio reducir un nivel de dosis Grado 4 Igual que grado 3 Dosis altas prednisona Suspender definitivamente el tratamiento
  27. 27. Incidencia: del 10-14% Valorar función tiroidea pre-tratamiento Monitorizar Signos y síntomas de hipotiroidismo Valorar niveles de TSH día 1 y 28 de ciclo x 4 ciclos Posteriormente día 28 cada dos ciclos Manejo TSH >10 mU/l iniciar tratamiento con levotiroxina Ajustes cada 6-8 semanas Objetivo: TSH 0,5-2,5 mU/l Hipotiroidismo
  28. 28. Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540
  29. 29. Consideraciones… Varios autores han comunicado el efecto antitumoral del hipotiroidismo mediante inhibición de la proliferación celular Theodossiu, Cancer 1999;86:1596-601; Goodman; Cancer Res 1980;40:2336-42 Además, el hipotiroidismo inhibe la angiogénesis Hercbergs, Anticancer Res2003;23:617-26; Trentin, Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1088-94 T3 es la hormona más relevante para el miocito y es 50 veces menos proliferativa y menos proangiogénica que T4 Mousa, J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:356-60 ¿Usar combinaciones de T3-T4?
  30. 30. Enfermedad autominmune Polimorfismo Grupo étnico Tiroiditis, enfermedades de Graves y Hashimoto CTLA-4 Europeo Diabetes mellitus CTLA-4 Europeo Asiático Enfermedad celíaca CTLA-4 Europeo Miastenia gravis CTLA-4 Sudamericano Lupus eritematoso sistémico CTLA-4 PD-1 Asiático Europeo y mexicano Artritis reumatoide CTLA-4 PD-1 Europeo Europeo y asiático Enfermedad de Addison CTLA-4 Europeo Michot JM. European Journal of Cancer; 2016 Feb 1;54(C):139–48.
  31. 31. 14% 8% 6% Comienzo Manejo Reversibilidad Comunicación y características de los efectos adversos con ICI Chen, Ann Oncol 2015;26:1824-9 A systematic review of immune-related adverse event reporting in clinical trials of immune checkpoints inhibitors Mejor score en función de: Año de publicación Factor de impacto de la revista
  32. 32. >20% – Rash, prurito – Fiebre, escalofríos, letargia – Diarrea, colitis 3-20% – Hepatitis, anormalidades enzimáticas hepáticas – Endocrinopatías: hipofisitis, tiroiditis, insuficiencia adrenal <2% – Epiescleritis, uveítis – Pancreatitis – Nefritis – Neuropatías, SGB, MG – Linfadenopatía – Trombocitopenia – Sde de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica Asociada a bloqueo CTLA-4: en el 90% Parece haber relación con la dosis Muertes tóxicas en menos del 1% Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-2697 Weber, J Clin Oncol 2015; Apr 27:1-9
  33. 33. 5-20% – Fatiga, cefalea, artralgia – Rash maculopapular, vitíligo – Diarrea: iniciar corticoides de forma precoz – Hepatitis, anormalidades enzimáticas hepáticas/pancreáticas – Endocrinopatías: hipofisitis, tiroiditis, insuficiencia adrenal – Reacciones infusionales <5% – Neumonitis • Grado3/4: raro • Reversible con corticoides – Anemia Asociada a bloqueo PD-1/PD-L1: en el 70% Menos común, aunque puede ser fatal Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-2697 Weber, J Clin Oncol 2015; Apr 27:1-9
  34. 34. Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-2697
  35. 35. NIVOLUMAB Villadolid J, Transl Lung Cancer Res 2015;4(5):560-575
  36. 36. Michot JM. European Journal of Cancer; 2016 Feb 1;54(C):139–48.
  37. 37. Michot JM. European Journal of Cancer; 2016 Feb 1;54(C):139–48.
  38. 38. Grado CTCAE Tipo de cuidado Corticoides Otros fármacos inmunosupresores Inmunoterapia: actitud posterior 1 Ambulatorio No recomendado No Continuar 2 Ambulatorio Cortic tópicos Cort sistémicos: 0.5-1 mg/kg/d No Suspender temporalmente (excepto cutánea/endoc rina) 3 Hospitalización Cort sistémicos 1-2 mg/kg/d x 3 d; pauta descendente Considerar si no se resuelve tras 3-5 d con corticoides Suspender y discutir riesgo/benefici o 4 Hospitalización; Considerar UCI Cortic iv: 6-MP 1-2 mg/kg/d x 3 d; reducir Considerar si no se resuelve tras 3-5 d con corticoides Discontinuar Infliximab si no mejoría en 3 días
  39. 39. Toxicidad cutáneo/mucosa Cutánea: la más frecuente: 50% con ipilimumab, 30% con nivolumab Weber, J Clin Oncol 2015; 33: 15s – Vitíligo, rash, sde de Sweet, sde de S-J, NET – Grado 1-2: corticoides tópicos; antiH – Grado 3-4: considerar biopsia; corticoides sistémicos Mucosa – 5%: boca seca – Descartar candidiasis – Lágrimas; corticoides; pilocarpina Weber, J Clin Oncol 2015; Apr 27:1-9 Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17
  40. 40. Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17
  41. 41. Diarrea/colitis • Colitis: hechos similares al Crohn tanto endoscópica como histológicamente • Más frecuente con ipilimumab (30%; 10% severa); grado 3-4 en el 1% de los pacientes con nivolumab
  42. 42. Colitis focal, destrucción de criptas Infiltración neutrofílica en epitelio de las criptas Ulceraciones en colon descendente Maker, Ann Surg Oncol 2005;12:1005-16
  43. 43. Diarrea/colitis • Realizar CT; calproctenina en heces • Endoscopia: hacer si grado 2 o superior; típicamente, afecta a colon distal, respeta recto • Corticoides; infliximab si grave • Inicio del tratº en menos de 5 días: O´Day, ASCO 2011 #8554 Weber, Cancer 2013; 19: 1675–1682.
  44. 44. O´Day, ASCO 2011 #8554 Importancia del inicio precoz del tratamiento (ipilimumab; 511 pts / 687 events)
  45. 45. O´Day, ASCO 2011 #8554
  46. 46. Alteraciones endocrinas Disfunción tiroides – Hipotiroidismo: más frecuente; tratamiento sustitutivo – Hipertiroidismo: propanolol; suele resolverse espontáneamente, hipotiroidismo posterior
  47. 47. Alteraciones endocrinas Hipofisitis – Sobre todo con anti-CTLA-4; 10% – Liberación de hormonas de la pituitaria – Síntomas inespecíficos: cefalea, debilidad, estreñimiento, anorexia, náusea, palidez – Monitorizar ACTH y niveles de cortisol – Realizar RM hipofisaria (normal en el 25%) – Reemplazamiento hormonal Weber, J Clin Oncol 2012;30:2691-7
  48. 48. Blansfield, J Immunother 2005;28:593
  49. 49. Hepatitis 5% Asintomáticos en la mayoría • Descartar hepatitis vírica, colelitiasis, metástasis (eco, CT) • Diagnóstico: requiere biopsia: infiltrados histiocitarios sinusoidales y daño venoso central con endotelitis • Corticoides; azatioprina; MMF. No infliximab
  50. 50. Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17
  51. 51. Neumonitis 1% (incluye sarcoidosis y neumonitis intersticial) • Puede ser severa • Tos seca, disnea, acortamiento inspiración; crepitantes finos basales • Diagnóstico: CT, espirometría, FBC (descartar Pneum jirov, atípicas, VRS…) • Corticoides; infliximab
  52. 52. Naidoo J, Annals of Oncology. 2015 Sep 14;:mdv383–17
  53. 53. Uveítis/episcleritis En menos del 1% Síntomas a las 2 semanas: fotofobia, sequedad, visión borrosa, dolor Corticoides tópicos/sistémicos Attia, J Clin Oncol 2005;23:6043-53
  54. 54. La incidencia y severidad de los diferentes fármacos varían según mecanismo de acción y por factores individuales Algunos efectos adversos se han asociado a mayor eficacia del fármaco Las toxicidades generalmente son de grado bajo grado y reversibles Fundamental: reconocimiento rápido, uso precoz y agresivo de tratamiento con corticoides/IS Siempre: descartar otras causas
  55. 55. “El ojo que tú ves, no es ojo porque tú lo veas, es ojo porque te ve”
  56. 56. Poprach A, et al. Annals of Oncology. 2012;19:3137–43. SLP SG Con TC Sin TC Con TC Sin TC Sunitinib 43 m 31 m 21 m 11 m Sorafenib 28 m 24 m 12 m 9 m
  57. 57. Everolimus Non infectious pneumonitis Time on treatment Supervivencia Global B. J. Atkinson, D. H. Cauley, C. Ng, R. E. Millikan, et al., BJU Int (2013).
  58. 58. Pazopanib: Progression-free survival according to threshold Week 4 plasma pazopanib Cmin1 Week 4 plasma pazopanib Cmin >20.6 μg/mL was associated with significantly better PFS than Cmin ≤20.6 μg/mL (p=0.0041) Suttle et al. J Clin Oncol 2010; 28(Suppl): Abstract 3048 Cmin<20.6 Cmin>20.6 CPmin > 20,6 mg/dl Cpmin < 20,6 SLP (sem) 49 20 RR (%) 45 18
  59. 59. Con mayor dosis de everolimus menor crecimiento tumoral RECORD-1 efecto dosis en el crecimiento de la lesión diana, las lesiones no diana, y nuevas metástasis Stein AM et al ASCO 2011; #4602 Placebo 5 mg 10 mg
  60. 60. Elevación de transaminasas en el 21- 53% Más frecuente con pazopanib Ocurre precozmente (en las primeras 18 semanas) Monitorización Pruebas de función hepática Basal Posteriormente cada 4 semanas Hepatotoxicidad
  61. 61. Elevación de transaminasas en el 21-53% Monitorización Pruebas de función hepática Basal Posteriormente cada 4 semanas Nivel ALT Bilirrubina sérica Actitud 3-8 x LSN Normal Continuar tratamiento AS semanal hasta G1 >8 x LSN Normal Suspender tratamiento Reintroducir a nivel dosis inferior Si 2ª elevación ALT>3LSN suspender definitivamente >3 x LSN >2 x LSN Si Bil dir >35% d Bil total suspender definitivamente Analítica semanal hasta G1
  62. 62. Melanoma 1995-2013 5737 pac Teulings, J Clin Oncol 2105;33:773:781

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