HSCT in un caso di MNGIE:  follow up di un anno               Maria Teresa Dotti  Dipartimento di Scienze Neurologiche, Ne...
Therapeutic approaches for LSDs                             Parenti, EMBO Mol Med 2010
Stem Cell Transplantation                                                         1968•   The principle : hematopoietic st...
MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal            encephalomyopathy)• Trasmissione AR• Mutazioni gene timidina fosfori...
MNGIE/ quadro clinico•   Esordio infantile-adolescenziale•   Andamento progressivo•   Manifestazioni cliniche multisistemi...
MNGIE/ quadro clinico lieve
MNGIE/ epidemiologia• Malattia rara• <200 casi descritti/incidenza sconosciuta• Sicuramente sottostimata
Caso clinico• Sabrine, 21 anni• Genitori consanguinei• Incidente stradale cervicobrachialgia, parestesie• EMG: polineurop...
Caso clinico• Anamnesi: 15 a, episodi ricorrenti di dolore addominale,  vomito, diarrea, stanchezza Lattato: 2.3 mmol/l TP...
Caso clinico/HSCT•   Trapianto: 7 Aprile 2010, BM donatore il fratello sano, HLA    compatibile•   Trattamento mieloablati...
2500                                    TP activity (normal, 75-1640)                                 2000Buffy Coat TP (n...
Plasma dThd levels       Plasma dUrd levels                    18                    16                    14             ...
37th Annual Meeting of European Group for Blood                                       and Marrow Transplantation – 3/6 apr...
Mngie/terapia• Rimozione diretta metaboliti tossici  Dialisi peritoneale• Replacement enzima  trasfusione piastrine• HSCT
As occurs with many monogenic disorders that can benefit from                             an allogeneic HSCT, MNGIE is pro...
•   …. the delay of mitochondrial DNA replication rate observed when    dTTP is in excess is not caused by this excess in ...
Selezione pazienti per nuove terapie• Diagnosi precoce  cruciale• Frequenti ritardi, errori diagnostici• Sforzi speciali ...
UO Neurologia e        Unità trapianto e       Dipartimento    Malattie               Terapia cellulare       Biotecnologi...
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Dotti mngie 21 maggio

  1. 1. HSCT in un caso di MNGIE: follow up di un anno Maria Teresa Dotti Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche e del Comportamento Università di Siena
  2. 2. Therapeutic approaches for LSDs Parenti, EMBO Mol Med 2010
  3. 3. Stem Cell Transplantation 1968• The principle : hematopoietic stem cells of the patient are replaced by cells of a donor able to build up sufficient amounts of enzyme to correct the deficient activity and to be clinically efficient
  4. 4. MNGIE (mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy)• Trasmissione AR• Mutazioni gene timidina fosforilasi (TYMP)• Alterazioni metaboliche: deficit enzima TP, aumento timidina (dThd) e deossiuridina (dUrd)• Danno mtDNA disfunzione catena respiratoria
  5. 5. MNGIE/ quadro clinico• Esordio infantile-adolescenziale• Andamento progressivo• Manifestazioni cliniche multisistemiche (neurologiche ed gastrointestinali)• Disturbi gastrointestinali (vomito, dolore, gonfiore, pseudo- occlusione)• Cachessia• Ptosi/oftalmoparesi• Debolezza (miopatia)• Polineuropatia• Leucoencefalopatia
  6. 6. MNGIE/ quadro clinico lieve
  7. 7. MNGIE/ epidemiologia• Malattia rara• <200 casi descritti/incidenza sconosciuta• Sicuramente sottostimata
  8. 8. Caso clinico• Sabrine, 21 anni• Genitori consanguinei• Incidente stradale cervicobrachialgia, parestesie• EMG: polineuropatia sensitivo-motoria• Esame neurologico: sfumata ptosi, areflessia• 37 kg (BMI 16,44), H 150 cm
  9. 9. Caso clinico• Anamnesi: 15 a, episodi ricorrenti di dolore addominale, vomito, diarrea, stanchezza Lattato: 2.3 mmol/l TP: assente Timidina e deossiuridina: 9.0 µmol/ L e 1.15 µmol/L Analisi Genetica: mutazione c.1249 dupC gene TYMP
  10. 10. Caso clinico/HSCT• Trapianto: 7 Aprile 2010, BM donatore il fratello sano, HLA compatibile• Trattamento mieloablativo (Busulfan e Fludarabina)• Profilassi GVHD : Ciclosporina e Metotrexate• Chimerismo 100% (giorno 30)• Follow up:• 1 mese, completa risoluzione disturbi gastrointestinali• 3 mesi, riduzione stanchezza• 12 mesi, 37 kg (34 kg post-trapianto), aumento forza (MRS: 80 prima e 96 dopo HSCT ), aumento VCs, lattato 1,5
  11. 11. 2500 TP activity (normal, 75-1640) 2000Buffy Coat TP (nmol/h/mg-prot) 1500 1000 500 0 Time 0 16 days 35 days 45 days 60 days 3 months 6 months 8 months 10 months 12 months Time Post-Transplant
  12. 12. Plasma dThd levels Plasma dUrd levels 18 16 14 12Nucleoside levels 10 (µM) 8 6 4 2 0 Time 0 15 days 30 days 45 days 60 days 3 months 6 months 8 months 10 months 12 months Time Post-Transplant
  13. 13. 37th Annual Meeting of European Group for Blood and Marrow Transplantation – 3/6 aprile 2011 – Parigi•17 pazienti sintomatici trapiantati (19-41 anni)• 7 donatori familiari, 10 no• 10 BM, 5 PBSC, 2 CB• Mortalità: 8 pazienti• 9 tuttora viventi
  14. 14. Mngie/terapia• Rimozione diretta metaboliti tossici  Dialisi peritoneale• Replacement enzima  trasfusione piastrine• HSCT
  15. 15. As occurs with many monogenic disorders that can benefit from an allogeneic HSCT, MNGIE is probably a very good candidate for hematopoietic stem cell gene therapy (HSCGT)
  16. 16. • …. the delay of mitochondrial DNA replication rate observed when dTTP is in excess is not caused by this excess in itself. Instead, the dTTP overload produces a secondary dCTP depletion that actually delays mitochondrial DNA replication….. This indicates that strategies to provide nucleotides to patients’ mitochondria should be explored as a possible treatment for these fatal disorders
  17. 17. Selezione pazienti per nuove terapie• Diagnosi precoce  cruciale• Frequenti ritardi, errori diagnostici• Sforzi speciali per migliorare conoscenze cliniche e algoritmi diagnostici, soprattutto nelle forme late- onset
  18. 18. UO Neurologia e Unità trapianto e Dipartimento Malattie Terapia cellulare Biotecnologie Neurometaboliche• A. Federico • G. Marotta • V. Micheli• F. Sicurelli • A. Bucalossi • G. Jacomelli• A. Carluccio • F. Toraldo• E. Cardaioli • M. Tozzi• M. Mondelli • M. Lenoci

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