Antonio Toscano - Convegno Mitocon 2014

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IV Convegno Nazionale Mitocon Onlus, Tivoli Terme 23-25 maggio 2014- Antonio Toscano, Università di Messina

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Antonio Toscano - Convegno Mitocon 2014

  1. 1. I bersagli neuro-muscolari nelle malattie mitocondriali Antonio Toscano Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Neuromuscolari Rare Dipartimento di Neuroscienze Università di Messina
  2. 2. “Le malattie mitocondriali rappresentano un gruppo eterogeneo di sindromi cliniche accomunate da un deficit energetico del metabolismo mitocondriale”. [Wallace, 1999]
  3. 3. I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti e le malattie mitocondriali possono teoricamente colpire qualsiasi organo. Le cellule muscolari e quelle nervose sono quasi costantemente coinvolte data la maggiore richiesta di ATP di questi tessuti specie durante lo sviluppo. Alcune forme di Malattie Mitocondriali sono spesso definite come ”neuro-miopatie mitocondriali”
  4. 4. Motoneuroni - Nervo periferico
  5. 5. Disfunzioni mitocondriali nella SMA
  6. 6. Muscolo scheletrico
  7. 7. Mitochondrial Respiratory Chain
  8. 8. DNA Mitocondriale & DNA Nucleare DNA mitocondriale
  9. 9. Classificazione genetica delle malattie mitocondriali • Difetti del DNA mitocondriale – mutazioni puntiformi – riarrangiamenti (delezioni singole, duplicazioni) • Difetti del DNA nucleare – Deficit dei complessi della catena respiratoria – Difetti di importazione delle proteine mitocondriali • Difetti di comunicazione tra il DNA mitocondriale e nucleare – delezioni multiple – deplezione di DNA mitocondriale • Difetti della motilità /fissione/ fusione mitocondriale
  10. 10. MtDNA and Mutations
  11. 11. MtDNA and Deletions
  12. 12. Difetti di importazione delle proteine mitocondriali (Quadri clinici multisistemici severi, esordio infantile)  Deficit di COX difetto di SURF1(sindrome di Leigh) difetto di SCO1 (encefalopatia infantile) difetto di SCO2 (cardiomiopatia+encefalopatia) difetto di COX 10 (encefalopatia infantile) difetto di COX15 (cardiomiopatia ipertrofica fetale  Deficit di complesso III difetto di BCS1L (encefalopatia, tubulopatia, epatopatia) Difetti del DNA nucleare
  13. 13. Difetti di comunicazione tra genoma mitocondriale e nucleare Disordini mitocondriali in cui mutazioni in geni nucleari determinano alterazioni qualitative (delezioni multiple) e/o quantitative (deplezione) del DNA mitocondriale Forme cliniche – Oftalmoplegia esterna progressiva (PEO/AR, AD) – Atassia sensitiva, disartria, oftalmoplegia (SANDO) – Atassia spino-cerebellare ed epilessia (SCAE) – Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome (MNGIE ) – Sindrome di Alpers – Severe infantile myopathy – Sindrome epatocerebrale – Sindrome di Alpers Delezioni multiple Deplezione
  14. 14. Difetti di comunicazione tra genoma mitocondriale e nucleare Aspetti genetici Forme dominanti: PEO/AD: mutazioni geni ANT1, POGγ1, 2,Twinkle, RRM2B, DNA2 Forme recessive: PEO/AR, SANDO, SCAE, s. di Apers: Mutazioni POGγ, MNGIE: mut. timidina fosforilasi (TP), MPV17, RRM2B, MGEM1 Miopatia infantile severa: TK2 Sindrome epatocerebrale: dGK
  15. 15. Principali fenotipi neurologici nelle Malattie Mitocondriali Keogh MJ, Chinnery PF Clinical Medicine 2013
  16. 16. Principali sindromi «storiche» nelle Malattie Mitocondriali
  17. 17. Iter diagnostico nelle malattie mitocondriali  Indagine anamnestica familiare  Indagini cliniche: neurologiche, cardiache, gastrointestinali, oftalmologiche ed audiologiche  Dosaggio CK: moderatamente elevato o normale, raramente rabdomiolisi e mioglobinuria  Dosaggio acido lattico e piruvico: frequente aumento dei livelli di lattato e piruvato a riposo e/o dopo sforzo muscolare
  18. 18. Exercise Test with a Cycloergometer (Acid lactate dosage) 0 2 4 6 8 10 12 14 Control Patient0 5 10 15 30 60
  19. 19. Aspetti morfologici
  20. 20. Aspetti morfologici
  21. 21. Aspetti ultrastrutturali
  22. 22. Forme sporadiche, matrilineari, AD, AR Esordio intorno ai 20 anni Oftalmoplegia esterna progressiva, modesta debolezza muscolare. Acido lattico nel siero: normale o aumentato Biopsia muscolare: RRF+ COX- Mutazioni: puntiformi, delezioni singole o multiple mtDNA CPEO (Oftalmoplegia esterna progressiva cronica)
  23. 23. Forma sporadica Esordio intorno ai 20 anni Oftalmoplegia esterna progressiva, disturbi di conduzione cardiaca, ipogonadismo, atassia, neuropatia sensitiva, atassia cerebellare, debolezza muscolare, retinite pigmentosa, debolezza muscolare prossimale, deterioramento mentale, sordita Acido lattico nel siero: normale o aumentato Biopsia muscolare: RRF+ COX- Mutazioni : delezioni singole mtDNA Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)
  24. 24. Caso 1 • Genitori non consanguinei, entrambi viventi. Il padre di 53 anni, la madre di 45 anni in a.b.s. • Collaterali: 1 fratello di 19 anni ed una sorella di 12 anni in a.b.s. • Nato a termine di gravidanza fisiologica, esitata in parto eutocico. Regolare sviluppo psicomotorio
  25. 25. • Dall'età di 6 anni, ridotto accrescimento pondero- staturale • All’età di 8 anni, riscontro di bassi livelli di GH e cortisolo. Da agosto 2002 a dicembre 2005, praticava terapia con rhGH con modesti risultati. Da allora terapia con cortone acetato • Dall’età di 15 anni, i genitori notavano che il ragazzo presentava ptosi palpebrale a sinistra, ad andamento fluttuante nel corso della giornata (a dire della madre peggiorava nelle ore serali) Anamnesi
  26. 26. Esame neurologico (2007) • Bassa statura. Fronte alta. Piede piatto bilaterale. Anisomorfia dentale con aree discromiche • Ptosi palpebrale da ambo i lati, più accentuata a sinistra, deficit del muscolo retto laterale (dx e sin). Scapola alata a sinistra. Limitazione dei movimenti di flessione del tronco tipo spina rigida. Non deficit di forza alle prove segmentarie. Riflessi globalmente ridotti Esame neurologico (2012) • Andatura su base allargata. Stazione eretta possibile sulle punte ma non sui talloni. Impossibile la marcia “a tandem”. Segno di Romberg negativo. Marcata ptosi palpebrale maggiore a sinistra. Oftalmoparesi bilaterale. Lieve frenage telecinetico alle prove indice naso, dismetria a dx . ROT assenti agli arti inferiori, fiacchi agli arti inferiori.
  27. 27. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Esami di laboratorio CK: nella norma Dosaggio acido lattico dopo sforzo aerobico: rialzo della lattacidemia dopo sforzo (test al cicloergometro) 0 5 10 15 30 60 min
  28. 28. Esami strumentali • RM encefalo "alterazione di segnale a carico del nucleo lenticolare e del pallido di entrambi i lati ed a livello cortico-sottocorticale precentrale sinistro, esiti di sofferenza lenticolare bilaterale e sottocorticolale frontale sin" • EMG + ENG: sofferenza muscolare primitiva con PUM di durata media 12.3 ms (deviazione dalla norma: - 24 %), ampiezza media 0.2 mV • Visita oftalmologica: “Distrofia epitelio corneale". • Esame audiometrico “Lieve ipoacusia neurosensoriale" • ECG “blocco incompleto di branca destra” • Ecocardiogramma “minima pervietà della fossa ovale con modesto shunt sinistro-destro”
  29. 29. Biopsia muscolare (m. vasto laterale dx) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Fibre RRF Fibre COX - Fibre SDH +
  30. 30. Andreu AL et al. NEJM 19999 patients suffered from exercise intolerance with premature fatigue, myalgias with no other organ involvement
  31. 31. …Here, we identify homozygous nonsense and missense mutations in the orphan gene C20orf72 in three families with a mitochondrial syndrome characterized by external ophthalmoplegia, emaciation and respiratory failure. Muscle biopsies showed mtDNA depletion and multiple mtDNA deletions. C20orf72, hereafter MGME1 (mitochondrial genome maintenance exonuclease 1), encodes a mitochondrial RecB-type exonuclease belonging to the PD–(D/E)XK nuclease superfamily….
  32. 32. MNGIE syndrome (mitochondrial neuro-gastro-intestinal encephalomyopathy) • Trasmissione: autosomica recessiva • Causa: mutazioni del gene della timidina fosforilasi Cr. 22 (timidina > timina) • Presentazione clinica – PEO, debolezza dei muscoli prossimali; bassa statura, neuropatia periferica, leucoencefalopatia, gastroenteropatia, cachessia • Acidosi lattica • Biopsia muscolare: RRF • Biochimica su muscolo e fegato e ridotta attività di COX • Genetica: al Southern blot deplezione e delezioni multiple del mtDNA.
  33. 33. Trasmissione matrilineare Esordio in genere in età adulta Neuropatia sensitiva, atassia cerebellare, debolezza muscolare, retinite pigmentosa, debolezza muscolare prossimale, deterioramento mentale Acido lattico nel siero: normale o aumentato Biopsia muscolare: non specifica Mutazioni: nt8993 (la piu’ comune) (%70-80), (%>90 LS) NARP (Neuropatia- Atassia-Retinite pigmentosa)
  34. 34. DM DM + Cardiopatia DM DM DM + Cardiopatia CASO 2, G.A., uomo - 59 aa • Dai 19 aa: progressivo deficit del visus, associato a diplopia → retinite pigmentosa e glaucoma • A 28 aa intervento di cataratta in OO • Dai 39 aa ipertensione arteriosa • Da 2 anni ipoacusia • Da 1 anno intolleranza ai carboidrati • Da circa 1 anno, difficoltà ad articolare le parole e a deambulare per sensazione di sbandamento, non sente bene il pavimento sotto i piedi. • Da alcuni mesi, ridotta sensibilità alle mani.
  35. 35. • Andatura atassica. • Cecita' in OO, oftalmoplegia • Disfonia, disartria e disfagia. Ipotrofia dei muscoli temporali. • Forza indenne su tutti i distretti muscolari. • ROT assenti • Lieve ipoestesia tattile a calza e a guanto • Dismetria alla prova indice-naso da ambo i lati (sx>dx). ESAME NEUROLOGICO
  36. 36. ITER DIAGNOSTICO • Esami di Laboratorio: nella norma • Test da sforzo: marcata elevazione della lattacidemia dopo sforzo muscolare •Visita oculistica: Retinite pigmentosa con subatrofia ottica, pseudofachia • RMN encefalo e midollo cervicale: “Aree di iperintensità in TR lungo nella SB periventricolare e nei centri semiovali; marcata atrofia cerebellare, sia del verme che degli emisferi, e del ponte. Minime protrusioni discali C5-C6-C7, normale ampiezza del canale spinale” • ECG (nella norma) ETT: “lieve ipertrofia del Ventricolo sn. FE 60%” • EMG + VC: “Polineuropatia sensitivo-motoria di tipo prevalentemente demielinizzante” • Es. Audiometrico: Ipoacusia percettiva bilaterale più accentuata a sn
  37. 37. • Biopsia muscolare: variabilità di calibro delle fibre muscolari. Molte fibre con aspetto "ragged". Sono presenti fibre con orletto ipereattivo alla SDH e numerose fibre COX-negative. All'ATPasi miofibrillare si vedono "type grouping" di piccole dimensioni. Il contenuto intrafibrale di glicogeno e di lipidi è normale. Non si vedono accumuli di amiloide. • Ricerca della mutazione T8993C/G (NARP) è risultata negativa
  38. 38. Malattie mitocondriali con neuropatia periferica
  39. 39. Meccanismi patogenetici nelle neuropatie mitocondriali (Pareyson D. et al. 2013)
  40. 40. Diagnosi differenziale
  41. 41. Tipi di Neuropatia • Polineuropatia assonale sensori-motoria • Polineuropatia demielinizzante (MNGIE, LHON, MERRF) • Neuropatia sensitiva con atassia (NARP, SANDO, PolG1, MTATP6)
  42. 42. CMT mitocondriali Neuropatie ereditarie caratterizzate da atrofia distale ai 4 arti, ipostenia, disturbi della sensibilità, riflessi osteotendinei assenti e piede cavo Fenotipo CMT nei disordini della “dinamica mitocondriale”: – CMT2 autosomico-dominanti con segni centrali e atrofia ottica (MFN2) – CMT2 autosomico-recessive (GDAP1)
  43. 43. CASO 3 D.M., donna 38 aa • Dall’età di 30 aa ha iniziato ad accusare formicolio e riduzione della forza alle mani • Da circa 2 aa ha notato faticabilità agli arti inferiori e parestesie alle gambe Retinite Pigmentosa Cecità OO 75 aa 71 aa 38 aa43 aa48 aa Parestesie Disturbi deambulazione Ipoacusia neurosensoriale 16 aa 10 aa 3 aa Disturbi deambulazione
  44. 44. • Piede cavo con dita a martello (di discreta entita') • Andatura steppante specie a ds. Non sta sui talloni. • Discreta ipotrofia dei mm. delle mani specie I interosseo ed eminenza tenare, e moderata dei mm. delle gambe. • Moderata ipostenia dei mm. intrinseci delle mani e discreta dei mm. della loggia AL delle gambe • ROT presenti tranne achillei assenti. • Segno di Duprè bilaterale • Ipoestesia globale distale ai 4 arti. ESAME NEUROLOGICO
  45. 45. ITER DIAGNOSTICO •EMG + VC: “Sofferenza neurogena da patologia dei tronchi nervosi periferici di tipo prevalentemente motorio” •PEM aa sup e inf.: nella norma •Analisi genetico-molecolare: mutazione mitofusina – CMT2A •PEA: nella norma •PEV: nella norma
  46. 46. Mutazioni POLG1 Sindrome di Alpers PEO Cardiomiopatia +/- Oftalmoparesi MNGIE SANDOEncefalopatia Epilettica precoce MELAS SCAE
  47. 47. Popolazione Pediatrica Popolazione Adulta Encefalopatia non diagnosticata Malattia neurologica multisistemica PEO/Malattia neurologica multisistemica Malattia neurologica con familiarità positiva Sindrome di Alpers ? Biopsia muscolare Esami di istochimica Southern blot & LTPCRSI NO Mut A467T sangue Biopsia muscolare Esami di istochimica Southern blot & LTPCR Sequenziamento di POLG1 Omozigosi per A467T + - Delezioni multiple e + Deplezione Rilevante sospetto clinico - SI
  48. 48. Conclusioni • Le alterazioni neuromuscolari sono un aspetto relativamente frequente nelle malattie mitocondriali • Il coinvolgimento miopatico, anche se talora clinicamente non evidente, può essere definito mediante BM ed indirizzare verso la corretta diagnosi • Le neuropatie periferiche sono talora il sintomo prevalente in varie malattie mitocondriali • I disturbi del metabolismo mitocondriale possono essere parte della patogenesi delle malattie dei motoneuroni
  49. 49. UOC Neurologia e Malattie Neuromuscolari Dipartimento di Neuroscienze, Università di Messina G. Vita P. Girlanda C. Rodolico A. Mazzeo M. Aguennouz S. Messina V. Rizzo S. Portaro S. Mondello E. Barca F. Montagnese A. Ciranni S. Romeo N. Licata M. Marino F. Biasini D. Parisi A. Alfonzo
  50. 50. Principali Fenotipi «CMT» Mitocondriali

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