un breve recuento de mutaciones geneticas

1. Miguel rodriguez benjumea
Fac medicina
Universidad cooperativa de colombia
Villavicencio /meta
2015

2. Concepto
de gen
• Fragmento de ADN
que contiene la
información genética
para un determinado
carácter.

4. Las
mutaciones
Las mutaciones
son cambios
aleatorios que
se producen en
el ADN de un
organismo. Se
pueden producir
de forma
natural o
artificialmente.

5. Según el efecto sobre el individuo
• Perjudiciales
• Beneficiosas
• Neutras

6. Según el tipo de células
afectadas
• Somáticas:
no son
heredables
• Germinales:
son
heredables

7. Según la
extensión
del material
genético
afectado
• Génicas: afectan a un gen
• Genéticas: alteran la secuencia de
nucleótidos del ADN
• Genómicas: variación en número
de cromosomas
• Cromosómicas: cambios en
estructura interna del cromosoma

8. Definición.
• Enunciado por Francis
Crick en 1958 explica
que la información
contenida en el ADN es
transcrita en forma de
ARN y traducida a
proteínas.
ADN → ARN → Proteínas

9. El dogma central de la genética molecular
define tres etapas principales en el
procesamiento de la información genética:
1.- La Replicación.
2.- La Transcripción
3.-la Traducción.

10. Replicación del ADN
Proceso por el cual una molécula de DNA genera otra
igual, a partir de ella misma.
Primera Etapa: Desenrrollamiento y apertura de la doble
hélice.
1.- Intervienen las helicasas que facilitan en
desenrrollamiento.
2.- Actúan las girasas y topoisomerasas que eliminan la
tensión generada por la torsión en el
desenrrollamiento.
3.- Actúan las proteínas SSBP que se unen a las hebras
molde para que no vuelva a enrollarse.

11. Segunda Etapa: Síntesis de dos nuevas hebras de ADN.
1.-Actúan las ADN polimerasas para sintetizar las
nuevas hebras en sentido 5´−3´, ya que la lectura se
hace en el sentido 3´−5´.
2.-Intervienen las ADN polimeras I y III, que se
encargan de la replicación y corrección de errores. La que
lleva la mayor parte del trabajo es la ADN polimerasa
III.
3.-Actúa la ADN polimerasa II, corrigiendo daños
causados por agentes físicos.

12. • La cadena 3´−5´es leída por la ADN polimerasa III sin
ningún tipo de problemas ( cadena conductora). En la
cadena 5´−3´ no puede ser leída directamente, esto se
soluciona leyendo pequeños fragmentos (
fragmentos de Okazaki ) que crecen en el sentido
5´−3´y que más tarde se unen . Esta es la hebra
retardada, llamada de esta forma porque su síntesis
es más lenta.

14. Transcripción.
• Transcripción es el proceso de fabricación ARN
usando el ADN como molde.
• La síntesis de ARN usando un ADN patrón es
llamada transcripción.
• Síntesis de moléculas de ARN,
complementarias a un fragmento de una de
las cadenas del ADN.

15. (1) Comienza la transcripción de un ADN cuando una
ARN polimerasa se encuentra a 20 o 30 nucleótidos
después de la secuencia TATA.

16. • (2) Cuando el transcrito (ó ARN) ha alcanzado 30
nucleótidos de largo, en su extremo 5’ es
colocado una guanosina unido a un grupo
trifosfato que además es metilado.

17. • (3) La ARN polimerasa se nueve a lo largo del ADN
transcribiendo tanto exones como intrones. Hasta que
se transcribe la secuencia AAUAAA, después de cerca de
20 nucléotidos de esta secuencia, el transcrito es
cortado; la reacción probablemente involucra una
pequeña ribonucleoproteína nuclear (snRNP) que
contiene una molécula de ARN ( “U1 ARN”) rico en
uracilo.

18. • (4) Una enzima adiciona una secuencia de 150 a
200 adeninas en el extremo 3’ de la hebra de
ARN naciente.

19. • (5) El transcrito es procesado y son cortados los intrones,
probablemente con la ayuda de otras snRNPs; y
nuevamente U1 ARN se une a una secuencia
complementaria (que incluye GU) en el comienzo del
intron, también en este proceso participan otras 6
moléculas de ARN (denominadas U2,U3,...U7)

20. • (7) Los exones son unidos para formar finalmente el
ARN mensajero maduro.

21. Traducción (Síntesis de
Proteínas)
• El ARN mensajero es el que lleva la información
para la síntesis de proteínas, es decir, determina
el orden en que se unirán los aminoácidos
• Esta información está codificada en forma de
tripletes, cada tres bases constituyen un codón que
determina un aminoácido. Las reglas de
correspondencia entre codones y aminoácidos
constituyen el código genético.

23. • La síntesis de proteínas o traducción tiene lugar
en los ribosomas del citoplasma. Los
aminoácidos son transportados por el ARN de
transferencia, específico para cada uno de ellos,
y son llevados hasta el ARN mensajero, dónde se
aparean el codón de éste y el anticodón del ARN
de transferencia, por complementariedad de
bases, y de ésta forma se sitúan en la posición
que les corresponde.

25. BASE MOLECULAR DE LAS
MUTACIONES GÉNICAS
Mutaciones
espontaneas
Mutaciones
inducidas
Se produce en todas las
células
Se producen cuando un
organismo es expuesto a un
agente mutagénico, o
mutageno.

26. Resumen de los cambios a nivel
molecular de las mutaciones.

28. • Mutaciones supresoras intragenicas
Cambio de fase de signo
opuesto en un segundo
sitio dentro del gen
Mutación de cambio de
sentido en un segundo
sitio
No comprendido totalmente en lo
que se refiere a la proteína ,
explicando en términos de una
segunda distorsión que restaura
una conformación

29. • Mutaciones supresoras intergenicas
Supresiones sin sentido Un gen, sufre un hecho mutacional en su
región anticodón que le permite
reconocer y alinearse con un codón
mutante sin sentido
Supresiones de cambio de
sentido
Conjunto heterogéneo de mutaciones con
mecanismos moleculares que no son
comprendidos totalmente.
Supresores de cambio de
bases
Se han encontrado muy pocos casos.
En uno de ellos, un anticodon de cuatro
nucleotidos en un tRNA – lee- un codon
de cuatro letras
Supresores fisiologicos Un defecto en una ruta química es
compensado por otra mutación.

30. Hacia los años sesenta, anunciaban una
nueva era de la genética molecular.
Esto ha incrementado nuestro
conocimiento de las rutas de mutagénesis
e incluso ha ayudado aclarar los misterios
de los puntos calientes mutacionales

31. Mutaciones espontaneas
Tienen distintas causas de origen, que incluyen:
• Errores en la replicación del ADN
• Lesiones fortuitas e incluso elementos
genéticos transponibles

32. Errores en la replicación del DNA
Durante la síntesis de ADN se pueden producir
errores en la replicación porque se forme un
emparejamiento erróneo ( ejm: A-C) que da
lugar a una sustitución de base por otra.
Cada una de las bases aparece
en el ADN en una de varias
formas, que se denominan
TAUTÓMEROS
La forma ceto de cada base es la que se
encuentra normalmente en el ADN,
mientras que las formas imino o enol son
menos frecuentes.

34. Podemos observar algunos emparejamientos erróneos posibles
motivados por cambios de un tautomero a otro denominados
cambios tautomeros.

35. Transiciones
En las que una purina es
sustituida por otra purina
o una pirimidina por otra
pirimidina
Todos los emparejamientos descritos
anteriormente dan lugar a
mutaciones por transiciones.

36. Transversiones
Las mutaciones por transversion,
son en las que una pirimidina es
sustituida por una purina y
viceversa

37. Mutaciones de cambio de fase
Los errores de
replicación pueden
conducir a
mutaciones de
cambio de fase
George streisinger y
sus colaboradores
dedujeron la
secuencia de
nucleótidos
circundante de
diferentes sitios de
mutaciones
Descubrieron que
estas mutaciones
ocurren con frecuencia
en secuencias
repetidas y formularon
un modelo que
explicaría los cambios
de fase sobre la
síntesis de ADN
En estos modelos las
mutaciones de
cambio de fase surgen
cuando los lazos en
regiones de cadena
única se estabilizan
mediante : un
emparejamiento
erróneo deslizado.

39. Errores de la replicación
• Tautometría:
Las bases nitrogenadas
cambian su forma cetónica a
tautométrica enólica,
produciendo transiciones del
tipo: A*C, T*G.

40. apareamiento erróneo deslizado
• durante la replicación se puede producir el
deslizamiento de una de las dos hélices (la
hélice molde o la de nueva síntesis). El
deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da
lugar a una adición, mientras que el
deslizamiento de la hélice molde origina una
deleción

41. Deleciones y Duplicaciones
• También se han detectado con bastante
frecuencia en regiones con secuencias
repetidas.. Se cree que estas mutaciones
podrían producirse por un sistema
semejante al propuesto por Streisinger
("Apareamiento erróneo deslizado") o
bien por entrecruzamiento desigual.

42. Lesiones o daños fortuitos en el ADN
• También llamadas lesiones
espontáneas, producen daños en
el ADN y mutaciones, entre ellas
encontramos la desaminación y la
despurinización.

43. La despurinización
• Consiste en la ruptura del enlace glucosídico
entre la base nitrogenada y el azúcar al que
está unida. Como consecuencia aparecen
sitios apurínicas. Existe un sistema de
reparación de este tipo de lesiones en el ADN.
Este tipo de lesión es la más recurrente o
frecuente: se estima que se produce una
pérdida de 10.000 cada 20 horas a 37 °C.

45. La desaminación
• Consiste en la pérdida de grupos amino. La citosina por
desaminación se convierte en uracilo que empareja
con adenina produciéndose transiciones: GC→AT.
• Glucosidasa de uracilo: encargada de detectar la
presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo.
• La (5-Me-C) por desaminación se convierte en Timina
(T). La Timina (T) es una base normal en el ADN y no se
retira, por tanto estos errores no se reparan. Este tipo
de mutación también genera transiciones.

47. Los daños oxidativos en el ADN.
• Existen radicales producen daños en el ADN, y
una de las principales alteraciones que
originan es la transformación de la guanina en
8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea
con la Adenina. Esta alteración del ADN
produce transversiones: GC→TA.

48. Mutaciones espontaneas y
enfermedades humanas
Análisis de secuencia
de ADN
Hereditarias en el
hombre
Identificar
Mutaciones

49. Enfermedades
Deleciones
Duplicaciones
Ejemplo de una delecion

50. EXPANSIÓN DE UNA REPETICION DE TRES PARES DE BASES
1 – 1500 VARONES
1-2500 MUJERES
RETRASO MENTAL
HEREDITARIO
SINDROME DEL X
FRAGIL
CARACTERIZA
SITIO FRAGIL EN EL
CROMOSOMA X
ROTURA IN VITRO

51. CAUSADO POR MUTACIONES EN UNA
REPETICION (CGG) DENTRO DE LA
SECUENCIA ESTRUCTURAL DEL GEN
FMR-1
Premutación
Inestables
Inserciones adicionales de ADN

52. Aparición de las repeticiones
• Emparejamiento erróneo deslizado durante la
síntesis de ADN
Implica una expansión
de la secuencia de 4
pares de bases CTGG
La frecuencia de mutación alta en la
replicación de 3 pares de bases del
síndrome de x frágil sugiere que las
células por encima de un cierto nivel
(50)
La maquinaria de replicación no puede
replicar fielmente la secuencia
correcta, lo que da lugar a grandes
variaciones en el numero de
repeticiones

53. Atrofia muscular espinal y bulbar
• Ligada al cromosoma x
Se produce por amplificación de una repetición de 3 pares de bases (CAG)
Debilidad y atrofia
muscular progresiva
Mutaciones en el gen que
cifra el receptor de
andrógenos
Los individuos normales tienen una medida de 21 repeticiones CAG en ese
gen, mientras que los pacientes afectados presentan entre 40 y 52
repeticiones

54. Distrofia miotonica
• Expansión de secuencias
Amplificación progresiva de un triplete CTG presente en el extremo 3’ de un
transcrito
Los individuos normales poseen por termino
medio, cinco copias de la repetición CTG, los
individuos levemente afectados tienen 50
copias y los gravemente afectados mas de
1000 repeticiones de CTG

55. Mutagènesis inducida
• Especificidad mutacional
Observada por primera ves
por benzer en 1961
La especificidad surge de una
«preferencia» por ciertos
tipos de mutaciones

56. Cada mutageno mostrado favorece
una categoría de sustitución especifica
EMS Favorece la transición GCAT AFB1 Favorece la transición GCTA
La causa de los puntos calientes mutacionales se puede determinar por estudios
de secuencias de ADN

57. 5-BROMOURACILO (5-BU)
Análogo de la
timina contiene
bromo en la
posición C5, en
lugar CH3
Aparece en la
timina.

59. 2-AMINOPURINA (2-AP)
Un analago de la adenina
que puede emparejar con la
timina.
ESTADO PROTONADO:
emparejar con citosina

60. EMPAREJAMIENTO ERRONEO ESPECIFICO
Algunos mutagenos no
se incorporan en el
ADN, si no que en su
lugar alteran una base.
Provocar un
emparejamiento
erróneo
especifico.

62. LA HIDROXILAMINA (HA) Inductor especifico de
transiciones GCAT

63. AGENTES INTERCALANTES
Forman otra clase importante de
modificadores de DNA. Este grupo de
compuestos incluyen:PROFLAVINA ICR
NARANJA DE
ACRIDINA
• IMITAN PARES DE BASES.
• CAPACES DE DESLIZARCE ENTRE LAS BASES
NITROGENADAS APILADAS EN EL NUCLEO
DE DOBLE HELICE DE DNA. MEDIANTE (
INTERCALACION).

64. POCICION
INTERCALADA: • El agente puede producir
inserciones o deleciones de
un único par de nucleótido.
• Agentes intercalantes
pueden apilarse entre las
bases del ADN de cadena
sencilla; haciendo que
estabilize bases que están
en un lazo durante la
formación de una mutacion
de cambio de fase. ( modelo

65. PERDIDA DEL EMPAREJAMIENTO
ESPECIFICO
- Un gran numero de mutagenos dañan una o mas bases.
- haciendo imposible el posterior emparejamiento.
Generando
un bloqueo
en la
replicación.
Puesto que la síntesis de
ADN no sigue mas alla
de una base que no
puede especificar una
base complementaria
mediante puentes de
hidrogeno.

66. EL
CORTOCIRCUIT
O
- Bloqueo de la replicación mediante
la inserción de bases.
- Requiere la activación de un sistema
especifico
denominado SISTEMA SOS.
Inducción de SOS es un ultimo
recurso que permite
sobrevivir a la célula, a
cambio de un cierto nivel de
mutagenesis

67. LUZ
ULTRAVIOLETA
:
* Origina algunos fotoproductos del DNA.
Fotodimero
ciclobutano-
pirimidina y el
fotoproducto 6-4
* Interfieren con el
emparejamiento
normal de las bases.
Necesaria inducción
de SOS para que
ocurra mutagenesis.

68. LA AFLATOXINA B1(AFB1):
Es un carcinógeno que origina sitios
apurinicos tras la formación de un
producto de adicion en la posición
N-7 de la guanina.

69. AGENTESINTERCALANTES

70. AGENTES
INTERCALA
NTES
SE DESLIZA ENTRE LA PILA DE BASES
DEL INTERIOR DE LA MOLECULA DE
ADN
ESTO PRODUCE INSERCIONES Y
DELECIONES DE UNUNICOPAR DE
BASES

71. AFB
CARCINOGENOS
QUIMICOS
UNION COVALENTE
CON EL DNA
PRODUCTOS DE
ADICION
VOLUMINOSOS
DIOL EPOXIDO DE
BENZO(A)PIRENO
PRODUCIDO POR MOTORES
DE COMBUSTION INTERNA
No esta claro todavía que otros
productos de adición al DNA
desempeñan un papel principal
en la mutagenesis

72. Análisis por reversión
El análisis por reversión de una mutación puede decirnos algo
acerca de la naturaleza de la mutación o de la acción de un
mutageno
Si una mutación no es revertida
por el propio mutageno que la
indujo , entonces el mutageno
debe ejercer un tipo de acción
unidireccional relativamente
especifica
Mutación por hidroxilamina
Se espera q la mutación
fuera GC– AT que por
supuesto no puede ser
revertida

73. Reacciones
reversibles
proflavina
Agente
intercalante
Estas mutaciones con toda probabilidad
son mutaciones en cambio de fase
Las mutaciones inducidas por acido nitroso (NA) que son
transiciones , no deberían ser revertidas por proflavina

74. Digestión
inducida por
exonucleasa
tras el corte
DELECCION
es un tipo especial de anomalía
estructural cromosómica que
consiste en la pérdida de un
fragmento de ADN de
un cromosoma. Esta pérdida
origina un desequilibrio, por lo
que las deleciones están
incluidas dentro de las
reordenaciones estructurales
desequilibradas

75. Secuencia
repetida
Agente
intercalante
ADICION