Prioni

1,158 views

Published on

Prionopatije in druge nevrodegenerativne bolezni s sorodnim potekom

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
1,158
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
6
Actions
Shares
0
Downloads
10
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Prioni

  1. 1. Univerza v Ljubljani Fakulteta za kemijo in kemijsko tehnologijo Seminarska naloga pri predmetu biokemija II PRIONOPATIJE IN DRUGENEVRODEGENERATIVNE BOLEZNI S SORODNIM POTEKOM Matej Huš V Ljubljani, maja 2010
  2. 2. ZGODOVINALeta 1884 sta raziskovalca Robert Koch in Friedrich Loeffler postavila skupino trditev, ki sopoznane pod imenom Kochovi postulati in povezujejo domnevne povzročitelje bolezni zboleznimi, ki naj bi jih povzročali. Da lahko rečemo, da je nek mikroorganizem povzročiteljbolezni, se mora: - v obilju nahajati v bolnih osebkih, medtem ko ga v zdravih ne sme biti; - izolirati iz obolelega organizma in gojiti v čisti kulturi; - izkazati, da vbrizganje kulture mikroorganizma v zdrav organizem povzroči bolezen.Nekatere postulate je spremenil že Koch. Prvega je črtal, ko je opazil asimptomatskeprenašalce kolere. Virusi v njegovem času niso bili znani, a se jih ne da gojiti v kulturi spreprostimi postopki.[a] Skoraj celo stoletje je veljala dogma, da so povzročitelji nalezljivihbolezni bakterije, glive, praživali ali virusi. Čeprav so slednji skrajno poenostavljena oblikaživljenja, ki izven gostitelja sploh ne živi, mora vsak parazit, ki povzroča bolezensko stanje,imeti lasten dedni material v obliki DNA ali RNA.V osemdesetih letih prejšnjega stoletja se je v Veliki Britaniji pojavila neznana bolezengoveda z dolgo inkubacijsko dobo. Pri obolelih živalih so se v možganih pojavile zaplategobastega tkiva, zaradi česar so bolezen poimenovali bovina spongiformna encefalopatija(BSE). Sorodna bolezen, ki prizadene koze in ovce, se imenuje praskavec (angl. scrapie) in jepoznana že od 18. stoletja. Jelenjad napada bolezen kroničnega hiranja (CWD), prve primeresorodnih obolenj pri ljudeh pa so odkrili sredi prejšnjega stoletja med kanibalskim plemenomFore na Papui Novi Gvineji. Bolezen so poimenovali kuru. Slika 1: Ovca s praskavcem[b] Slika 2: Krava z BSE[b]Vsem boleznim je skupen izmuzljiv povzročitelj, saj dolgo časa raziskovalcem ni uspeloizolirati nobenega patogenega organizma, ki bi bil prisoten pri vseh obolelih organizmih in bipovzročal bolezen. Poleg tega je bila kužnina tudi po prekuhavanju še vedno kužna. Sterilizirajo šele štiriurna obdelava z NaOH pri 134 °C in tlaku 4 atm.[b] Prve hipoteze o povzročiteljubolezni brez lastnega genskega materiala sta v šestdesetih letih prejšnjega stoletja postavilaradiobiolog Tikvah Alper in matematik John Stanley Griffith. Predpostavila sta, da bolezniprenaša kužnina, ki sestoji izključno iz proteinov. Šele leta 1982 je Stanley B. Prusiner zUniverze v Kaliforniji izoliral prve skupke proteinov, ki so povzročali praskavec. Dve leti poobjavi so v laboratoriju izolirali čisti protein, ki ga je Prusiner poimenoval prion. Leta 1997 jeza svoje delo dobil Nobelovo nagrado za medicino.[c] Do danes so na področju prionov inbolezni, ki jih povzročajo, izvedli že mnogo raziskav, tako da je mehanizem njihovegadelovanja dobro razjasnjen. 2
  3. 3. PRIONIPrioni so zgrajeni iz enegasialoglikoproteina[d], ki ga pri človekukodira gen PRNP na 20. kromosomu.Gen PRNP sestoji iz dveh eksonov,ločenih z enim intronom, ki seprepišeta v dve molekuli RNA in natopovežeta v eno molekulo mRNA.Protein PrP 33-35 (PrPC), ki gasintetizirajo zdrave celice, jeprekurzor prionskega proteina. Vživčnih celicah ga najdemo zglikoinozitol fosfolipidnim sidrompritrjenega na površino nevronov.Vključen je v delovanje sinaps, kjerveže bakrove(II) ione. Njegovefunkcije in vitro še niso uspeliponoviti. Kakor vsi običajni proteini,je PrP 33-35 občutljiv na proteaze.[e]Včasih pa se na proteinu PrP 33-35izvede še šest posttranslacijskih Sika 3: Primerjava mišjega in človeškega proteina PrP[f].modifikacij, ki bi lahko bile ključne zaizbruh bolezni[f]: - oba konca se glikozilirata; - dva cisteinska ostanka se povežeta z disulfidnimi vezmi; - signalni peptid na N-koncu se odstrani; - hidrofobni segment na C-koncu se odstrani; - doda se fosfatidilinozitolni glikolipid na C-koncu; - odstrani se prvih 57 aminokislin na N-koncu. Slika 4: Rezultat obdelave PrP 33-35 s proteinazo K je PrP 27-30. 3
  4. 4. Nastali protein se imenuje PrP 27-30. Poleg posttranslacijskih modifikacij se od PrP 33-35razlikuje še po aminokislinskem ostanku 178, ki je asparagin namesto aspartata. To spremeninjegovo zgradbo in jo zaklene, da vsebuje 21 odstotkov alfa vijačnice in 54 odstotkov betaploskve, medtem ko ima PrP 33-35 le 3 odstotke beta ploskve in 42 odstotkov alfa vijačnice.Mutirana oblika PrP 27-30 ima avtokatalitične sposobnosti, saj ob stiku s PrP 33-35 povzroči,da se ta zvije v mutirano obliko. PrP 27-30 nastane iz oblike PrPSc (mutirana oblika PrPC), kijo najdemo pri praskavcu, z delno proteolizo N-konca, tako da ostane le na proteolizoodporno jedro.[g] Zaradi avtokatalitičnih lastnosti in proteolizne odpornosti PrP 27-30 sobolezni, ki jih povzroča, neozdravljive. Zaradi velikega deleža strukture beta ploskvepolimerizirajo proteini PrP 27-30 v amiloidne fibrile. Ker PrP 27-30 ni topen, točnihrentgenskih in NMR-analiz ni moč izvesti; znane podatke so dobili iz kristalografskih analizkristalitov.[c] PrPSc za razliko od PrPC tudi ni topen v vodnih raztopinah surfaktantov.[g]V zadnjih dveh letih so odkrili novo konformacijo proteina PrP, občutljivo na proteinazo K, kiprav tako povzroča spongiformno encefalopatijo. Bolezen z imenom PSPr (na proteinazoobčutljiva prionopatija) je po poteku in simptomih sorodna Alzheimerjevi bolezni.[h]Protein Delež α-vijačnice Delež β-ploskvePrP 33-35 (PrPC, divji tip) 42 3PrPSc 30 43PrP 27-30 21 54Tabela 1: Zgradba proteina PrP[g]Agregati PrP 27-30 v možganih povzročajo počasno propadanjenevronov v talamusu z apoptozo in moteno delovanje drugihnevronov. V človeku prioni povzročajo Creutzfeldt-Jakobovobolezen (njena varianta nCJD ima izvor v uživanju mesa živali zBSE), smrtno družinsko nespečnost (FFI), kuru in Gerstmann–Sträußler–Scheinkerjev sindrom. Vse bolezni so neozdravljive injih zaznamuje počasno propadanje nevronov. Njihove skupneznačilnosti so povečanje števila astrocitov, izčrpanje dendritskihtrnov, amiloidoza in tvorba številnih vakuol v cerebralnemkorteksu, zaradi česar jim s skupnim imenom pravimospongiformne encefalopatije. Pri vseh boleznih opazimo zelodolgo inkubacijsko dobo, postopno izgubo mišične koordinacijepo izbruhu, demenco, ki se sprva kaže kot slabljenje spomina,kasneje pa pešanje vseh kognitivnih funkcij, in napredujočo Slika 5: Levo model PrPC, desno model PrPSc.nespečnost. Imunskega odgovora ni, ker je prion telesu lastenprotein.Gostitelj Bolezen Mehanizem patogenezeOvce Praskavec (angl. scrapie) Infekcija v genetsko podvrženih ovcahGovedo Bovina spongiformna Infekcija prek kostne moke, okužene s prioni encefalopatija (BSE)Kune Prenosna kunja encefalopatija Infekcija s prioni iz ovac ali goveda (TME)Jelenjad Bolezen kroničnega hiranja Neznan (CWD)Mačke Felina spongiformna Infekcija prek govedine, okužene s prioni encefalopatija (FSE)Kopitarji Eksotična encefalopatija Infekcija prek kostne moke, okužene s prioni kopitarjev (EUE) 4
  5. 5. Gostitelj Bolezen Mehanizem patogenezeČlovek Creutzfeldt-Jakobova bolezen - iatrogena (iCJD) Z okuženimi hipofiznimi hormoni, instrumenti, transplanti - sporadična (sCJD) Somatska mutacija ali spontana konverzija PrPC v PrPSc? - variantna (vCJD) Infekcija prek govejega mesa, okuženega s prioni - družinska (fCJD) Podedovana mutacija gena PRNPPleme Kuru Infekcija prek ritualističnega kanibalizmaForeLjudje Smrtna družinska nespečnost Podedovana mutacija gena PRNP (FFI)Ljudje Smrtna sporadična nespečnost Somatska mutacija ali spontana konverzija PrPC v PrPSc? (FSI)Ljudje Gerstmann–Sträußler– Podedovana mutacija gena PRNP Scheinkerjev sindrom (GSS)Tabela 2: Prionske bolezni[i]Daleč najpogostejša spongiformna encefalopatija pri človeku je Creutzfeldt-Jakobovabolezen, ki se pojavlja v več oblikah. Kopičenje PrPSc v možganih je pri iatrogeni obliki(iCJD) posledica vnosa PrPSc v telo z zdravljenjem s hipofiznimi hormoni pridobljenimi izhipofize umrlih s CJB ali po presadku roženice ali dure, pridobljenih od umrlih s CJB, ali zuporabo nevrokirurških inštrumentov, okuženih s PrPSc. Pri variantni obliki (vCJD) je kužnimaterial bolnik zaužil v obliki mehansko predelanega govejega mesa. Družinsko Creutzfeldt-Jakobovo bolezen (fCJD) povzroča mutacija gena PRNP, ki se deduje avtosomnodominantno. Pri sporadični obliki (sCJD) je razlog kopičenja polimernih agregatov PrPSc vmožganih neznan.[j]Spongiformne encefalopatije se lahko prenašajo horizontalno, bodisi prek človeškega stikabodisi prek uporabe okuženega pribora (iCJD) ali uživanja mesa bolnih živali (vCJD), ali pavertikalno z dedovanjem mutiranega gena PRNP (fCJD, FFI, GSS).[j] Dvojni način prenos jeunikaten.DRUGE NEVRODEGENERATIVNE BOLEZNIPoleg prionskih bolezni obstoji vrsta drugih nevrodegenerativnih bolezni, ki prizadenejo ljudi.Mednje sodijo Alzheimerjeva bolezen (AD), frontotemporalna demenca (FTD), Parkinsonovabolezen (PD), razne poliglutaminske bolezni (Huntingtonova bolezen (HD), spinocerebralnaataksija (SA)) ipd. Medtem ko se poliglutaminske bolezni prenašajo izključno z dedovanjemgenetskih napak, ki povzročijo nenormalno dolge poliglutaminske verige na koncu proteinov,se druge bolezni pojavljajo v sporadični obliki ali v avtosomsko dominantni kot posledicadrugačnosmiselnih mutacij. S prionopatijami si delijo vrsto značilnosti – fenotipskoraznolikost in širjenje patologije v organizmu – zaradi česar bi lahko bilo tudi zdravljenjeusmerjeno na podobne tarče.Tako kot je za prionske bolezni značilno nalaganje agregatov PrPSc v možganih, je tudi zaneprionske nevrodegenerativne bolezni značilno kopičenje netopnih fibrilnih agregatovproteinov (β-amiloid, protein tau, α-sinuklein, poliglutaminski niz) v živčnih celicah, karpovzroča simptome bolezni. 5
  6. 6. Protein Vloga Lokacija Bolezenprionski protein delovanje sinaps, površina nevronov prionopatije veže bakrove ioneprotein tau[k], [l] stabilizacija mikrotubul predvsem v aksonih tauopatije, demence nevronov, drugje v (AD, FTD) sledovihβ-amiloid[m] neznana, najnovejše študije kažejo možgani AD, cerebralna protimikrobno delovanje proti vsaj amiloidna angiopatija osmim pogostim patogenim mikroorganizmomα-sinuklein[n] neznana živčno tkivo, jedra PD, demenca z možganskih celic Lewyjevimi telesci, multipla sistemska atrofijapoliglutaminski - večkratna ponovitev HD, SA1-3, SA6-7,niz[o] glutaminskega kodona SA17, DRPLA, CAG na različnih genih Kennedyjeva bolezen, spinalna in bulbarna mišična atrofijaTabela 3: Proteini, udeleženi pri nevrodegenerativnih boleznihFenotipska raznolikostVečina običajnih nevrodegenerativnih obolenj ima kopico fenotipov. Spreminjajo se starostob izbruhu, hitrost napredovanja, lokacija prizadetih delov živčnega sistema in obsegkopičenja proteinskih agregatov. Zanimivo je, da je nalaganje proteina tau značilnost več kot20 različnih nevrodegenerativnih bolezni, med njimi tudi AD in FTD. Sporadične tauopatijeimajo zelo različno prizadete dele možganov, trajanje bolezni, starost bolnikov in morfologijofibrilov. Podobno tudi prionske bolezni napredujejo različno hitro in izvirajo iz različnihmutacij gena PRNP.Pri prionskih boleznih poznamo različne oblike proteina PrPSc (zaporednje aminokislin,posttranslacijske modifikacije, pogoji agregacije), ki se zvijejo v različne oblike in se kažejo vrazličnih fenotipih bolezni. Kateri fenotip bo določena oblika PrPSc povzročila pri sesalcih, šeni mogoče napovedati.Podobno imajo amiloidni proteini vrsto konformacij (za protein tau poznamo šest izoformdivjega tipa[l] in vrsto mutant, med njimi ∆K280 in P301L in dvojno mutanto V337M.Navedene mutante imajo različne konformacijske oblike. Fibrilne strukture β-amiloida inα-sinukleina so poznane v dveh konformerah različne toksičnosti). Mutirana oblika v vsehprimerih sproži (zaseje) fibrilizacijo monomere divjega tipa, pri čemer so nastale fibrile enakekonformacije kot sevni protein. Ker informacijo o svojem zvitju prenašajo na zdrave proteine,ki se polimerizirajo v napačno zviti obliki, jih to uvršča v isti razred kot prione.Tvorbo agregatov lahko povzročajo tudi kovalentne modifikacije. Polimerizacijo proteinovtau v fibrilarne agregate povzroča hiperfosforilacija, zaradi katere se stabilnost mikrotubulporuši. To vodi v odmrtje celic in tvorbo nevrofibrilarnih vozličev, ki so prisotni pri AD.[p] Vteh primerih proteina tau ne najdemo le v aksonih, marveč tudi v celičnih telescih in dendritihprizadetih celic.[q] 6
  7. 7. Ali različne konformere fibrilnih proteinov povzročajo različne fenotipe nevrodegenerativnihbolezni, še ni dognano. Za dokaz bo treba nedvoumno povezati posamezno konformero zdoločenim fenotipom bolezni.Širjenje patologijeNevrodegenerativne bolezni se začnejo z motnjami v delovanju neke regije v možganih,medtem ko so v kasnejših stadijih bolezni običajno prizadeta mnogo večja območjamožganov. Prva prizadeta regija je pri isti bolezni pogosto ista in lahko služi za diagnozo(npr. pri AD je to običajno entorinalni korteks, kjer se kaže kopičenje proteina tau). Lezije seširijo po normalnih poteh notranje možganske povezanosti (pri AD sledijo hipokampus,amigdala in neokorteks). PD se začne z motoričnimi simptomi, ki jih povzroča propadanjedopaminskih recepetorjev v črni substanci, in pri znatnem deležu bolnikov napreduje dodemence, kar nakazuje prizadetost dodatnih delov možganov. Vse to kaže na patogenopovezavo med prizadetimi celicami in okolico.Prionopatije se začnejo z majhnim inokulumom, ki je lahko kontaminiran kirurški instrumentali pa spontana akumulacija PrPSc v eni celici. Sčasoma se prionopatija razširi po živčnemsistemu, verjetno prek vagusnega živca v medulo, pons, medmožgane, male možgane intalamus po nevroanatomskih povezavah.PrPSc potuje iz prizadete celice v naivno celico, kjer pretvarja PrPC v PrPSc, na dva načina.Lahko potuje po sinaptičnih povezavah ali pa se izloči v okolico, kjer ga sosednje celiceprivzamejo. Prehajanje se vrši prek eksosomov ali tunelskih nanocevk (zanje se predpostavlja,da so citoplazmatske povezave med celicami sesalcev). Ali neprionski proteinski agregatiprehajajo med človeškimi celicami in vivo, ni znano. Raziskave celic v kulturi in natransgenih miših s človeškim sinukleinom kažejo, da je to možno. Celice v kulturi so privzeleagregate proteinov tau, β-amiloida, α-sinukleina in poliglutamina. Protein tau in poliglutaminsta v celicah tudi sprožila napačno zvijanje pravilno zvitih proteinov in njihovo nadaljnjoagregacijo. Induciranje napačnega zvijanja in agregiranja proteinov in vivo v ljudeh še ni bilodokazano.Protein Konformacijska Prehajanje agregatov med Širjenje agregacije in raznolikost? celicami v kulturi? vivo?Prionski Da Da. Da.protein (PrP)Amiloid-β Da Celice vključijo ekstracelularne Da: inokulacija v možgane agregate. sproži nadaljnjo agregacijoTau Da Celice vključijo ekstracelularne Da: ekstracelularna agregate, prenos intracelularnih inokulacija sproži vnos v agregatov. celice in inducira napačno zvijanje proteinov.α-sinuklein Da Celice sproščajo protein, druge Možno: v ljudeh presajene celice v kulturi ga privzamejo. celice razvijejo Lewyjeva telesca; presajene celice v miših asorbirajo proteine iz gostitelja in tvorijo inkluzije.Poliglutaminski Da Celice v kulturi privzamejo Ne.niz agregate, ki inducirajo napačno zvitje proteinov v celici; agregati prehajajo med celicami.Tabela 4: Skupne značilnosti sesalskih proteinov, povezanih z nevrodegenerativnimi boleznimi 7
  8. 8. RazlikeRazlike med prionskimi in običajnimi nevrodegenerativnimi obolenji obstajajo. Za zdaj nidokazov o spontani infektivnosti sporadičnih oblik AD, FTD ali PD. Prioni po zaužitjunespremenjeni potujejo skozi prebavni trakt, se absorbirajo v gostitelja, pomnožujejo inpotujejo do možganov. Proteini, ki se agregirajo pri ostalih nevrodegenerativnih boleznih,tega niso zmožni. Raziskave sicer kažejo, da bi se lahko serumska amiloidoza A, ki jopovzroča agregacija serumskih amiloidov A, prenašala na tak način, a ne sodi mednevrodegenerativne bolezni. Poleg tega prionopatije po dolgi inkubacijski dobi po izbruhusimptomov napredujejo hitro, tipično vodijo v smrt v manj kot letu dni, medtem ko sonevrodegenerativne bolezni počasnejše.Podoben način širjenja?Ker je protein PrPtransmembranski, se bolezenlaže širi med celicami, medtemko sta protein tau in sinukleinintracelularna proteina. Kljubtemu protein tau in sinukleinnekako prehajata med celicami.Lokalno prehajanje je posledicaizliva agregatov v okolico posmrti celice in eksocitoze,medtem ko nove raziskaveodkrivajo tudi širjenje fibrilarnihagregatov po sinaptičnih potehbodisi zaradi degeneracijesinapse bodisi v okvirunormalnega sinaptičnegadelovanja. Slika 6: Transcelularno širjenje napačno zvite oblike proteinov[r]Na podoben način se širi prionska oblika PrPSc, tako da bi imela potrditev tega mehanizmapomembne ramifikacije za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Današnje metodezdravljenja skušajo zavreti celično smrt in podaljšati življenjsko dobo nevronov, a jezdravljenje v veliki meri samo paliativno in simptomatsko (AD se zdravi z levodopo, ki se vživčnem sistemu pretvarja v dopamin, in dopaminskimi agonisti, kot so bromokriptin,pergolid, pramipeksol, kabergolin. Uporabljajo se še amantadin, biperiden in triheksifenidil,katerih funkcija ni dokončno pojasnjena[s]). Terapija z zarodnimi celicami je verjetnoneučinkovita zato, ker zarodne celice niso odporne proti napačnemu zvijanju, ki ga inducirajože napačno zviti proteini. Največ obetajo raziskave s področja razvoja protiteles, ki dajejo vmiših pri tauopatijah in sinukleinopatijah spodbudne rezultate pri farmakološkem blokiranjuprivzema agregatov v celice. Tehnike s protitelesi bi se prav tako lahko osredotočile naproteinske agregate v celicah, ki se izločajo v ekstracelularni prostor. 8
  9. 9. REFERENCEa. Dimmock N. J., et al. Introduction to Modern Virology. 6. natis. Oxford, Blackwell Publishing. 2007. ISBN 978-140-5136-45-7.b. Riesner, D. Prionen-Krankheiten: Vom ausgefallenen Forschungsthema zur epidemiologischen Anwendung. Chemie in unserer Zeit. 1996, let. 30, št. 2, str. 66–74.c. Hörnlimann, B., et al. Prions in humans and animals. 1. natis. Berlin, Walter de Gruyter GmbH & Co. 2007. ISBN 978-311-0182-75-0.d. Bolton D. C., et al. Scrapie PrP 27-30 is a sialoglycoprotein. The Journal of Virology. 1985, let. 53, str. 596-606.e. Otvos, L. jr., Cudic, M. Post-translatonal modifications in prion proteins. Current Protein & Peptide Science. 2002, let. 6, str. 643–642.f. Manson J. C., Tuzi N. L. The murine PrP gene (Prnp), and murine and human PrP proteins. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2001. Dostopno: http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM3_12/S1462399401002952sup0 02.htm.g. Prusiner, S. B., et al. Conversion of α-helices into β-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993, let. 90, str. 10962-10966.h. Gambetti P., et al. A Novel Human Disease with Abnormal Prion Protein Sensitive to Protease. Annals of Neurology. 2008, let. 63, str. 697-708.i. Prusiner, S. B., et al. Prion Protein Biology: Review. Cell. 1998, let. 93, str. 337–348.j. Popović, M., et al. Navodila za obravnavo bolnika s Creutzfeldt-Jakobovo boleznijo. 1. natis. Ljubljana, Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. 2009. ISBN 978-961-6659-48-2.k. Drubin, D. G., Kirschner, M. W. Tau Protein Function in Living Cells. The Journal of Cell Biology. 1986, let. 103, št. 6, str. 2739-2746.l. Buée, L. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Brain Research Reviews. 2000, let. 33, str. 95-130.m. Soscia, S. J., et al. The Alzheimer’s Disease-Associated Amyloid b-Protein Is an Antimicrobial Peptide. PLoS ONE. 2010, let. 5, št. 3, str. 1-10.n. Yu, S., et al. Extensive nuclear localization of α-synuclein in normal rat brain neurons revealed by a novel monoclonal antibody. Neuroscience. 2007, let. 146, št. 2, str. 539-555.o. Cummings, C. J., Zoghbi, H. Y. Trinucleotide repeats: Mechanisms and patophysiology. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2000, let. 1, str. 281-328. 9
  10. 10. p. Forlenza, O. V., Gattaz W. F. Influência de mecanismos colinérgicos nos processos neurodegenerativos relacionados à formação de amilóide e à fosforilação da proteína tau. Revista de Psiquiatria Clínica. 1998, let. 25, št. 3, str. 114-117.q. Götz, J., et al. Somatodendritic localization and hyperphosphorylation of tau protein in transgenic mice expressing the longest human brain tau isoform. The EMBO Journal. 1995, let. 14, št. 7, str. 1304-1313.r. Frost B., Diamond, M. I. Prion-like mechanisms in neurodegenerative diseases. Nature Reviews. 2010, let. 11, str. 155-159.s. Picon, P. D., Beltrame A. Doença de Parkinson: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Brasília: Organização Pan-Americana de Saúde Brasil. 2002. Dostopno: http://www.opas.org.br/medicamentos/docs/pcdt/do_d12_01.pdf. 10

×