Melanoma dalla clinica alla diagnosi computerizzata

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Melanoma dalla clinica alla diagnosi computerizzata

  1. 1. Razionale tecnicoscientifico del sistemaADAMAutomatic Data Analysisfor Melanoma detection“Melanoma cutaneo:dalla clinica alla diagnosicomputerizzata assistita
  2. 2. Melanoma cutaneo: L a diagnosi di melanoma risulta ge- neralmente agevole nelle forme classiche e conclamate in cui la for-dalla clinica mula dell’A B C D E (Asimmetria, Bordi irregolari e frastagliati, Colore diso-alla diagnosi mogeneo, Diametro superiore a 6mm, Evo- luzione rapida) è completa. (1,2)computerizzata La diagnosi può risultare invece comples- sa quando il melanoma è nelle fasi iniziali oassistita quando i caratteri clinici vengono simulati sia da lesioni melanocitarie benigne (nevi) Progetto europeo ADAM sia da lesioni epiteliomatose o angiomatoseIgnazio Stanganelli 1 2 5, sia da lesioni non neoplastiche. (2)Aldo Brucale 3, Luigi Calori 4,Roberto Gori 4, Alberto Lovato 3, (Automatic Data Analysis La difficoltà della valutazione clinica puòMaurizio Locatelli 2, Serena Magi 1 5, provocare un alto tasso di escissioni inutiliBarbara Kopf 1,5, Massimo Ferri 3 for Melanoma early detection): (falsi positivi) (3). Allo stesso modo vari stu-1 di condotti presso strutture specialistiche Oncologia Dermatologica Preventiva, Centro di Prevenzione Oncologica, le tappe dello sviluppo dermatologiche hanno mostrato una varia- Ravenna bilità dal 50% al 75% nella valutazione del2 Oncologia Dermatologica di un nuovo sistema grado di accuratezza diagnostica del mela- e Bioingegneria Cutanea, Ospedale noma, che indica la sottostima della diagnosi Niguarda, Milano3 Gruppo di Matematica della Visione, di diagnosi parametrica (falsi negativi). (3-7) Dipartimento di Matematica Le stesse performance diagnostiche risul- ed ARCES, Bologna per il supporto all’identificazione tano più basse nei medici di medicina gene-4 CINECA (Consorzio Interuniversitario rale, che rappresentano generalmente il pri- del Nord Est Italiano per il Calcolo Automatico), Bologna delle lesioni melanocitarie mo filtro nella selezione dei pazienti e delle5 Istituto Oncologico Romagnolo, lesioni da inviare allo specialista dermato- Melanoma Project, Ravenna, Italia logo. (7) In quest’ultimo decennio la microscopia in epiluminescenza (ELM) ha portato ad una valutazione più accurata ed ha rivoluziona- to l’approccio del dermatologo di fronte ad una lesione pigmentata sospetta. (8-34)2
  3. 3. La ELM è una tecnica non invasiva chepermette la valutazione in vivo di micro-strut-ture anatomiche dellepidermide, della giun-zione dermo-epidermica e del derma papil-lare, non visibili ad occhio nudo, e che so-no correlate a specifiche alterazioni istolo-giche (21,22). L’individuazione di questestrutture epimicroscopiche e del loro gradodi espressività, associata alla valutazione del-la distribuzione del colore, consente di di-scriminare se una lesione pigmentata cuta-nea è di tipo melanocitico o non melanoci- •••tico e di valutare la sua benignità o malignità APPROCCIO(8-22). D I A G N O S T I C O D I G I TA L E La metodica viene effettuata con differen-ti strumenti (dermatoscopio, ingrandimento I sistemi computerizzati sono stati introdottifisso 10x; (8-10,14,15) stereomicroscopio, in oncologia cutanea dalla fine degli anniingrandimento da 6x a 80x; (13,16) video- ‘80, (35) ma solo recentemente l’implemen-dermatoscopio, ingrandimento da 20x a tazione dei sistemi digitali alla epilumine-200x (11,12) ed è riservata ad operatori scenza ha aperto una reale strada sia nellaesperti. (26) pratica dermatologica ambulatoriale che nel- Una recente revisione della letteratura in- la ricerca applicata. In quest’ambito gli stru-ternazionale ha dimostrato che la ELM in menti principalmente utilizzati sono il vi-mano al clinico esperto migliora in maniera deomicroscopio (11,12) e più recentemen-statisticamente significativa la diagnosi di te le macchine fotografiche digitali. (2)melanoma rispetto al semplice esame clini- La digitalizzazione di immagini con lo ste-co (25,26). Al contrario le performance dia- reomicroscopio è limitata solo a pochi cen-gnostiche peggiorano rispetto all’esame cli- tri per i costi elevati della configurazione enico nei non esperti (26). per lo spazio necessario per il suo impiego. Inoltre rimangono aperti molti punti cri- (32,39)tici legati allo standard tecnologico, (2,28) Le applicazioni offerte dalla tecnologiaall’uso di algoritmi diagnostici (8-18) e del- computerizzata in campo epimicroscopicola relativa riproducibilità intra ed interos- sono numerose e riguardano essenzialmen-servatore, (11,23-25,27,31,33) ai correlati te l’uso prevalentemente clinico per moni-istologici, (21,22,30) all’apprendimento del- torare le lesioni melanocitiche nel tempola tecnica, (31,33) al grado di training ne- (mole mapping), per la creazione di un am-c e s s a r i o p e r e s s e re c o n s i d e r a t o e s p e r t o pio data-base di immagini e per lo sviluppo(2,24,33). Anche l’accuratezza della ELM ed telematico. (18,20,32) Altri impieghi sonoil suo impatto pratico nella qualità diagno- focalizzati sulle correlazioni clinico-patolo-stica e nel management delle lesioni pig- giche per l’identificazione delle aree mag-mentate vengono messe in discussione giormente sospette da segnalare al patolo-(24,25,33,34). go, (20) sulla revisione dei casi misclassifi- 3
  4. 4. cati (32) e sulla ricerca di base per lo studio stemi di calibrazione e di standardizzazione degli effetti delle radiazioni ultraviolette e delle immagini, prerequisiti indispensabili del relativo legame con la storia delle lesio- per una corretta segmentazione e processa- ni melanocitiche e sulla variazione dei pat- zione delle lesioni. (47) tern dermatoscopici. (30). Nel campo delle applicazione digitali spe- cificatamente rivolte allo sviluppo di algo- ••• ritmi matematici finalizzati alla diagnosi au- L E TA P P E DELLA RICERCA tomatica del melanoma, diversi gruppi di ri- E DELLO SVILUPPO cerca sono stati stimolati a trovare il “proiet- TECNOLOGICO tile magico” per la creazione di un sistema DI UN NUOVO SISTEMA diagnosi automatica che aiuti il clinico nel- DI CLASSIFICAZIONE la identificazione del melanoma e nella se- D I G I TA L E D E N O M I N AT O lezione delle lesioni da inviare per l’escis- ADAM sione. (35-47) In questo campo oltre la vi- deomicroscopia e l’epiluminescenza da ste- L’Istituto Oncologico Romagnolo (Unità Ope- reomicroscopio sono state utilizzate altre rativa di ricerca presso l’ambulatorio di On- metodiche come l’analisi di immagini da vi- cologia Dermatologica del CPO di Ravenna deocamera, la spettrofotometria, la fluore- e dell’Ospedale Niguarda di Milano, coordi- scenza, la optical coherence tomography. (47) natore dr Ignazio Stanganelli), il CINECA In una review recente, la sensibilità (ran- (Consorzio Interuniversitario del Nord Est ge da 80% a 100%) e la specificità (range da Italiano per il Calcolo Automatico, coordi- 47% a 92%) dei dati pubblicati in letteratu- natore dr Luigi Calori), l’Università di Bo- ra mostrano che l’impatto della diagnosi ef- logna (Gruppo di Matematica della Visione, fettuata con le diverse tecniche e con l’ausi- Dipartimento di Matematica ed ARCES, lio del computer non differisce significati- coordinatore Prof Massimo Ferri), e la so- vamente dalla abilità diagnostica di un cli- cietà DSMedica di Milano hanno concorda- nico esperto e risulta indipendente dal me- to una ricerca sull’uso di metodi innovativi todo ottico di acquisizione utilizzato per ana- per la diagnosi automatica delle lesioni cu- lizzare la lesione. (47) t a n e e p i g m e n t a t e , a v v i a n d o i l p ro g e t t o Sebbene questi risultati abbiamo un in- ADAM (Automatic Data Analysis for Mela- dubbio valore di riferimento gli studi pub- noma early detection) del cluster EUTIST- blicati vengono messi in discussione per la M, European Take-up of Essential Informa- prevalente mancanza del metodo di rando- tion Society Technologies for Medical ap- mizzazione del campione processato, del dia- plications, dell’Unione Europea. metro delle lesioni analizzate e dello spes- L’obiettivo principale è di fornire al der- sore di Breslow dei melanomi. Altri limita- matologo uno strumento che produca in mo- zioni sono legate al differente numero delle do oggettivo un indice di rischio delle le- lesioni incluse nell’analisi (melanomi da 5 a sioni melanocitiche ed abbia un grado di 67 e non melanomi da 31 a 770); al varia- sensibilità paragonabile a quella del derma- bile rapporto melanomi: nevi (da 1:2 a 1:20), tologo esperto in grado di aiutare il clinico alla assenza di informazioni relative ai si- durante la fase diagnostica.4
  5. 5. Figura 1 Una curva e la sua Funzione di TagliaF u n z i o n i d i Ta g l i a : (per quanto riguarda il criterio intrinseco al-un nuovo descrittore la funzione misurante) può essere dunquematematico di forma eseguito confrontando gli insiemi di questiLa novità tecnica del software di analisi d’im- punti. Si possono definire diverse distanzemagine ADAM consiste nell’uso di una clas- sull’insieme delle Funzioni di Taglia; unase di nuovi descrittori di forma, particolar- che risulta molto efficace è la distanza di mat-mente ideati per forme di origine naturale: le ching illustrata nella Figura 2. La distanza daFunzioni di Taglia. Esse sono invarianti mo- archetipi generalmente produce numeri piut-dulari di qualunque tipo di segnale interes- tosto significativi per la classificazione. Pur-si all’utente; nel nostro caso, gli aspetti con- troppo, però, non esistono archetipi di nevisiderati sono: forma del bordo, tessitura e e melanomi, perciò il compito è più arduodistribuzione del colore. (43,44) che nei problemi classici di classificazione. Le Funzioni di Taglia sono applicazioni Noi usiamo le distanze per misurare asim-dal piano ai numeri naturali (estesi). Esse di- metrie, come vedremo più avanti. Queste di-pendono da due elementi in ingresso: un og- stanze forniscono ulteriori numeri caratte-getto (per es. il bordo di una lesione) ed unafunzione reale, detta funzione misurante, de-finita su di esso (per es. distanza dal bari- Figura 2centro). La Figura 1 mostra la Funzione di La distanza di matchingTaglia ottenuta da una curva con la distan-za dal punto C come funzione misurante.ClassificazioneLe Funzioni di Taglia hanno una strutturatipica, quella a triangoli sovrapposti che giàappare in Figura 1. Questo fatto ha un’im-portante conseguenza: l’informazione rile-vante può essere condensata nei vertici ditali triangoli. Il confronto di due immagini 5
  6. 6. ristici. A questo punto entra in gioco un re- vedere la sua risposta. In questo è simile (ma cente e potente metodo, l’Apprendimento in versione aggiornata) a quel che facevano Statistico. Lo strumento principale, la co- le “reti neurali” e soprattutto è analogo a siddetta Macchina a Vettori di Supporto quello che fa nella pratica reale un derma- (MVS), è congegnato in modo da tener con- tologo esperto. to anche di altri parametri scorrelati dalle Funzioni di Taglia. Una MVS elabora tutti i Segmentazione numeri, producendo un singolo parametro. Il primo passo di elaborazione è la segmen-Figura 3 Questo viene confrontato con un valore di tazione, cioè l’enucleazione della vera e pro-Un esempio di segmentazione. soglia, che si suppone in grado di discrimi- pria lesione dalla cute circostante (Fig.3).la curva separatrice è tracciata nare i nevi dai melanomi. Fissando la soglia Questa è effettuata con metodi ben collau-in verde a due valori diversi, otteniamo SVM distin- dati che dipendono da diversi parametri, la te, una “ottimista”, l’altra “pessimista”. Se le maggior parte dei quali sono stati fissati spe- loro diagnosi coincidono, il sistema emette rimentalmente. La taratura di uno dei rima- una risposta determinata, rispettivamente di nenti permette la rimozione della maggior basso o alto rischio. Se sono in contrasto, parte dei peli; questo è notoriamente un se- l’esito è di rischio intermedio. rio problema nell’elaborazione di immagini È importante sottolineare che una MVS è dermatologiche, ed è stato risolto medianteFigura 4 un programma ad apprendimento. Si basa le operazioni di erosione e dilatazione trat-Un nevo e la Funzione di Taglia sulle caratteristiche comuni di quelli che le te dalla morfologia matematica.del suo bordo sono stati presentati come nevi e di quelli che le sono stati presentati come melanomi. BordoFigura 5 La sua conclusione è globale, per cui anche Una volta segmentata la lesione, la prima im-Un melanoma e la Funzione conoscendo i singoli parametri che le ven- portante caratteristica che essa offre all’in-di Taglia del suo bordo gono forniti, non è detto che si possa pre- dagine è il suo bordo. Già questa curva, con la funzione misurante distanza dal baricen- tro, fornisce Funzioni di Taglia notevolmente differenti nella maggior parte dei nevi e me- lanomi (Fig.4,5). Ma la “gibbosità” del bordo, registrata ed evi- denziata dalla Funzione di Taglia, è assolu- tamente insufficiente per una diagnosi affi- dabile. La caratteristica chiave è l’asimme-4 tria o, per meglio dire, sono le asimmetrie. Asimmetrie L’esperienza dei dermatologi indica che un criterio rilevante per il sospetto di malignità è l’asimmetria di vari aspetti della lesione. Abbiamo seguito questo suggerimento: spez- ziamo ogni lesione in due metà mediante una5 retta passante per il baricentro. Il confronto6
  7. 7. Figura 6 Uno degli spezzamenti e l’intera curva delle distanzefra le due metà viene eseguito calcolando ladistanza fra le loro Funzioni di Taglia. Que-sto rappresenta un decisivo progresso ri-spetto ai metodi classici per determinare l’a-simmetria: essi rivelavano solo asimmetriageometrica, mentre la distanza tra Funzioni diTaglia determina anche l’asimmetria quali-tativa. Si ripete lo spezzamento per un cer-to numero di rette radiali ugualmente spa-ziate, ottenendo la distanza in funzione del-l’angolo (Fig.6). Da questa curva il softwareestrae un insieme di numeri caratteristici, mera 3CCD Sony 930 come sorgenti di ac-che infine vengono passati alle Macchine a quisizione. L’illuminazione dello stereromi-Vettori di Supporto. Quali sono le funzioni croscopio è caratterizzata da una lampadamisuranti? Si tratta di una terna di funzioni alogena da 12V/50W che emette un fascioche distillano la struttura di bordo, tessitu- di luce perpendicolare all’area da valutare.ra e colore rispettivamente. (32) Il data set utilizzato per testare l’imple- mentazione degli algoritmi diagnostici svi- ••• luppati nel progetto ADAM è stato già sot- IL SISTEMA ADAM toposto ad uno studio formale di validazio- SU IMMAGINI ne diagnostica clinica, utilizzando anche il IN EPILUMINESCENZA Registro di popolazione locale (i.e. Registro DA STEREOMICROSCOPIO Tumori Romagna) per controllare eventuali falsi negativi (32). Per poter effettuare l’i- Nella fase iniziale del progetto abbiamo mage processing ADAM, abbiamo selezio-sottoposto ad elaborazione le immagini ac- nato da una casistica di 3274 lesioni (chequisite con un sistema che garantiva una comprendeva più di 10.000 immagini digi-qualità di immagini elevata ma ad alto co- tali) 477 immagini di lesioni melanocitichesto. Tale configurazione è costituita da uno (nevi e melanomi) esaminati in epilumine-stereomicroscopio LEICA 650 M (ingrandi- scenza ed acquisite con ingrandimento fis-menti 6x, 10x, 16x, 25x, 40x) e da teleca- so a 16x. 7
  8. 8. Il dataset era costituito da 42 melanomi risultati sulla diagnosi clinica ed epimicro- (di cui 26 di spessore inferiore a 0,75mm) scopica più bassi in termini di sensibilità e e 435 nevi. più elevati di specificità. La diagnostica epi- Un training set di 22 melanomi e 218 ne- microscopica ha determinato un modesto vi è stato sorteggiato dal dataset. Il test set è miglioramento della sensibilità ed un lieve formato dal complemento (20 melanomi e calo della specificità anche se in maniera non 217 nevi) ed è dunque del tutto indipen- significativa rispetto alla valutazione clini- dente. Nella situazione descritta i migliori ca nella valutazione soggettiva della lesione risultati ottenuti sono stati: da parte dello specialista. s sensibilità 80% s specificità 79, 74% s accuratezza diagnostica 79, 75 % ••• IL SISTEMA ADAM Confronto SU IMMAGINI con operatori umani IN EPILUMINESCENZA Nella fase intermedia del progetto, abbiamo A L U C E P O L A R I Z Z ATA effettuato un confronto sulla capacità di di- DA VIDEOMICROSCOPIO scriminazione dei dermatologi rispetto al si- stema di analisi automatica ADAM. Contemporaneamente abbiamo esamina- Sono stati utilizzati per il confronto 3 spe- to un altro dataset con immagini acquisite cialisti in dermatologia con esperienza in con il videodermatoscopio a luce polarizza- dermatoscopia (2 anni). Ad ognuno, singo- ta VIDEOCAP, dotato di videocamera Scalar, larmente, dei clinici è stato presentato un ingrandimento di 20x e relativo software di sottoinsieme del dataset precedentemente acquisizione, sviluppato dalla DS Medica, descritto che includeva 31 melanomi (25 me- Milano. lanomi sottili) e 103 nevi. Nel videomicroscopio VIDEOCAP l’unità I dermatologi hanno valutato sia le im- di elaborazione del segnale video è dotata di magini cliniche che le relative immagini in un sistema di taratura automatica e manua- epiluminescenza per simulare le condizioni le del bianco. La sonda manuale ha un dia- simili a quelle della diagnostica che i singo- metro di 25mm e contiene la videocamera li operatori sanitari possono effettuare du- oltre al sistema di illuminazione circolare. rante la loro pratica clinica. Il nostro pro- La sorgente luminosa è rappresentata da una gramma di analisi ha valutato le immagini lampada alogena da 100W, e la luce viene in epiluminescenza di questo stesso sot- trasportata all’estremità della sonda da un toinsieme, con la taratura precedentemente fascio circolare di fibre ottiche. Il termina- indicata ritenuta ottimale. I risultati dei sin- le video-ottico è costituto da una telecame- goli sottogruppi sono riportati in Tabella 1. ra a colori e da un supporto per l’alloggia- mento della lente di ingrandimento. All’e- Risultati stremità della sonda si trova un filtro pola- Nel confronto con il sistema ADAM, i der- rizzatore che riduce la luce riflessa e per- matologi con un training di 2 anni nella dia- mette la valutazione della lesione a secco gnosi in epiluminescenza, hanno mostrato senza l’ausilio del liquido da immersione.8
  9. 9. Lo strumento è facile da gestire e l’acquisi- Tabella 1 - Confronto ADAM vs Dermatologizione delle immagini è semplice e rapida. Le immagini delle lesioni melanocitiche,acquisite a luce polarizzata, sono state ela- 84borate usando lo score di processazione 82ADAM. 80 Il database conteneva 1212 casi di lesio- 78ni melanocitiche: 54 melanomi (52 melano-mi con uno spessore di Breslow < a 1mm) e 761157 nevi melanocitici. Un training set di 7427 melanomi e 279 nevi melanocitici è sta- 72to randomizzato dal dataset. Il test set è da- 70to dal complemento (27 melanomi e 878 ne-vi) ed in questo modo è risultato completa- 68mente indipendente. 66 Derm. ELM Derm. CLIN ADAM In questa situazione (test vs training set)il miglior punteggio ottenuto è risultato: Dermatologi: ELM = Diagnosi in epiluminescenza Sensibilità Specificità CLIN = Diagnosi clinicas sensibilità 74%s specificità 72%s accuratezza diagnostica 72% serie consecutive di casistiche differenti e non confrontabili di lesioni melanocitiche, ••• i risultati ottenuti non hanno mostrato del- CONCLUSIONI le variazioni significative sulle immagini di- gitali elaborate da stereomicroscopio o da La valutazione computerizzata delle im- videodermatoscopio Videocap. Dati preli-magini permette di identificare parametri minari di confronto tra la risposta del siste-oggettivi di valutazione, che sicuramente so- ma analisi per immagine ADAM su una stes-no meno elastici dell’esame clinico ed epi- sa serie di lesioni melanocitiche atipiche ac-microscopico soggettivo, ma che risultano quisite contemporaneamente sia da stereo-molto importanti nel ridurre la variabilità microscopio che da videodermatoscopio,inter ed intraosservatore del medico. hanno mostrato che a parità di sensibilità vi I dati del progetto ADAM sulle immagini sono minime differenze nella risposta degliacquisite da stereomicroscopio, le perfor- algoritmi di processazione e di elaborazio-mance diagnostiche del sistema di analisi pa- ne ADAM.rametrica ADAM rispetto ai dermatologi con Dai dati del progetto europeo il sistema diun training di due anni in ELM, ed i buoni elaborazione ADAM fornisce un ulteriorerisultati ottenuti con la videomicroscopia in- supporto oggettivo al dermatologo per esse-dicano lo sviluppo di una nuova metodica re integrato nello specifico percorso dia-strumentale per analisi per immagine. gnostico delle lesioni pigmentate. I buoni li- Anche se il sistema di processazione e di velli di sensibilità rappresentano un pre-re-elaborazione ADAM è stato utilizzato su due quisito per l’introduzione del sistema ADAM 9
  10. 10. Videodermoscopio Videocap®Lo strumento più diffusoin Italia presso i CentriUniversitari ospedalierie ambulatoriali come strumento finalizzato alla selezione pa- In questa prospettiva rimane sempre nelle rametrica oggettiva di lesioni melanocitiche mani dello specialista la decisione finale nel- per una globale valutazione anamnestica e la gestione terapeutica o del follow up del- clinico-dermatoscopica da parte dello spe- la lesione melanocitica nella pratica clinica. cialista. s In generale, come è dimostrato dai risul- tati della Tabella 1, lo score di ADAM per- Questo articolo è supportato dal progetto mette l’identificazione di lesioni melanoci- ADAM (Automatic Data Analysis for Melano- tiche “ad alto rischio” rispetto a caratteristi- ma early detection), EUTIST-M cluster, Euro- che cliniche poco significative. pean Take-up of Essential Information Society La valutazione clinica - combinata con lo Technologies nell’area delle applicazioni medi- score ADAM per lesioni apparentemente be- cali dell’Unione Europea e dall’ Istituto Onco- nigne - ha un potenziale per aumentare la logico Romagnolo, Unità Operativa di Ravenna sensibilità anche a livello dermatologico. Progetto Melanoma, Forli.10
  11. 11. DS MEDICA SRL V.le Monza, 133 - 20125 Milano (Italy)Tel. ++39 02 28172 200 - Fax ++39 02 28172 299 E-mail: dsmedica@dsmedigroup.com Web: http://www.dsmedigroup.it/dsmedica

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