G Ital Nefrol 2010; 27 (S50): S63-S69GENETICA E NOSOGRAFIA DELLE MALATTIE RENALI CISTICHEClaudia Izzi1, Laura Sottini1, Na...
Genetica delle malattie cistiche renaliorganuli altamente conservati in vari eucarioti e verte-brati. Le ciglia primarie n...
Izzi et alFig. 2 - Fenotipo cistico renale in corso di sindrome da geni contigui PKD-TSC.         Fig. 3 - Fenotipo cistic...
Genetica delle malattie cistiche renalipredominanza dei segni clinici correlati alla fibrosi                   che, ispess...
Izzi et alritardo mentale, solitamente moderato, che si associa                  mappato un terzo locus, sempre sul cromos...
Genetica delle malattie cistiche renalisovrapponibili, lo stesso gene-malattia (UMOD) e la                        varie fo...
Izzi et al19. Gorlin RJ, Psaume J. Orodigitofacial dysostosis--a new                        new locus for medullary cystic...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Genetica e nosografia delle malattie renali cistiche

1,205 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
1,205
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
3
Actions
Shares
0
Downloads
5
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Genetica e nosografia delle malattie renali cistiche

  1. 1. G Ital Nefrol 2010; 27 (S50): S63-S69GENETICA E NOSOGRAFIA DELLE MALATTIE RENALI CISTICHEClaudia Izzi1, Laura Sottini1, Nadia Dallera2, Mariano Capistrano1, Paolo Foini1, Francesco Scolari1,21 Seconda Divisione di Nefrologia e Dialisi, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia, Presidio di Montichiari, Brescia2 Cattedra di Nefrologia, Università degli Studi, Brescia KEY WORDS: PAROLE CHIAVE: Genetics and nosological classification of renal cystic diseases Nephronophthisis, Nefronoftisi, Autosomal Rene policistico Renal cystic diseases are the major group of inherited renal disorders in hu- dominant po- autosomico mans and a leading cause of end-stage renal disease. Dominant and recessive lycystic kidney dominante, polycystic kidney disease (ADPKD and ARPKD, respectively) account for most disease, Rene policistico of the clinical conditions. However, nephronophthisis (NPHP), medullary cystic Autosomal autosomico kidney disease (MCKD), and dominant glomerulocystic kidney disease (GCKD) recessive po- recessivo, still have a relevant clinical impact, particularly in children. The discovery that lycystic kidney Sclerosi the proteins that are defective in ADPKD and ARPKD localize to the primary disease, tuberosa, cilium and the recognition of the role of this organelle in cystogenesis have led Tuberous Sindrome to the term “ciliopathies.” In the last decade, the list of ciliopathies has continued sclerosis com- orodigitofaciale to grow. Analysis of the protein products of the nine NPHP genes (NPHP 1-9) evinced a strong relation between ciliary function and pathogenesis of NPHP. plex, tipo 1, The oral-facial-digital syndrome (OFD) type I, characterized by congenital mal- Oral-digital-facial Uromodulina formations and cystic kidney disease, was found to result from mutations in the syndrome type 1, OFD1 gene, which encodes a protein located to the primary cilium. Uromodulin Parallel to these advances, mutations in UMOD, the gene encoding uromodulin, were identified in pedigrees with MCKD2, familial juvenile hyperuricemic ne- phropathy, and autosomal dominant GCKD. In all these disorders, uromodulin was found to be accumulating in intracellular aggregates, suggesting a com-  Indirizzo degli Autori: mon pathogenesis. Prof. Francesco Scolari Taken together, these findings suggest the need for the separation of renal cystic Seconda Divisione di Nefrologia diseases due to UMOD mutations (uromodulin-associated diseases) from renal e Dialisi cystic diseases related to mutation of genes encoding for proteins expressed in A.O. Spedali Civili di Brescia, the primary cilium (ciliopathies). Presidio di Montichiari Via Ciotti 154 Conflict of interest: None 25018 Montichiari (BS) e-mail: scolari@med.unibs.itIntroduzIone Policystic Kidney Disease) e la Nefronoftisi (NPHP). La sindrome oro-faciale-digitale di tipo 1 (OFD-1) è inve- Le malattie cistiche renali sono patologie ereditarie ce una malattia X-linked.renali frequenti nell’uomo e rappresentano una causa L’identificazione dei geni responsabili di queste ma-importante di insufficienza renale cronica terminale. La lattie e lo studio del loro prodotto proteico, hanno per-classificazione tradizionale suddivideva le patologie messo di far luce sui processi patogenetici alla basecistiche renali sulla base della modalità di trasmissio- della formazione delle cisti e di proporre una nuovane in autosomiche dominanti, autosomiche recessive e classificazione in relazione al difetto genetico associa-X-linked. Al gruppo delle malattie a trasmissione au- to: malattie del complesso ciliare primitivo e malattietosomica dominante appartengono: il rene policistico uromodulina-associate (1, 2).autosomico dominante (ADPKD: Autosomal Dominant Il ciglio primario è un organello cellulare circonda-Polycystic Kidney Disease); il complesso della Sclero- to da una membrana contigua a quella plasmatica.si Tuberosa (TSC); la malattia cistica della midollare Tipicamente le ciglia si estendono per diversi micro-(MCKD). Forme recessive sono invece il rene policisti- metri dalla porzione apicale cellulare e sono ancoratico autosomico infantile (ARPKD: Autosomal Recessive ai microtubuli tramite il corpo basale. Le ciglia sono © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590 S63
  2. 2. Genetica delle malattie cistiche renaliorganuli altamente conservati in vari eucarioti e verte-brati. Le ciglia primarie non mobili sono costituite dauno scheletro di 9 coppie di microtubuli che scorronoper tutta la lunghezza dell’assonema, mentre le cigliamobili possiedono un’ulteriore coppia centrale di mi-crotubuli. Fino a pochi anni orsono, il ciglio primarioera considerato essere una struttura vestigiale. Datisempre più consistenti sostengono che la funzione delciglio primario sia di tipo sensitivo. Nei tubuli renali,tale organulo è deputato al rilevamento del flusso lu-minale e alla trasduzione del segnale extracellulareattraverso l’orletto a spazzola e varie pathways intra- Fig. 1 - Angiofibromi faciali in corso di sclerosi tuberosa.cellulari (1). Mutazioni nei geni codificanti la struttura delle ci-glia primarie sono associate a malattie renali. Alprimo gruppo appartengono: le malattie cistiche re- loci. Gli affetti con mutazione nel gene PKD1 hannonali secondarie a mutazioni di geni che codificano un quadro clinico più severo della malattia e raggiun-per proteine che localizzano sul ciglio primario sono: gono l’insufficienza renale terminale nella quinta-sestaADPKD, ARPKD, NPHP, OFD-1. Le tubulo-interstiziopa- decade; il decorso clinico correlato a mutazioni deltie ereditarie dominanti associate alla presenza di cisti gene PKD2 è invece più lieve e sia la diagnosi chequali la MCKD sono invece classificate come malattie l’insufficienza renale terminale vengono raggiunte cir-uromodulina-associate perché secondarie a mutazioni ca 20 anni dopo. Lo studio genetico è da eseguirea carico del gene che codifica per la proteina uromo- in presenza di casi senza familiarità, fenotipo clinicodulina, alias proteina di Tamm-Horsfall (2). non tipico, donazione da vivente da parte di familiari in giovane età. I due geni PKD1 e PKD2 codificano per due proteine, policistina 1 e policistina 2 espresseAdPKd negli epiteli di diversi tessuti incluso l’epitelio tubulare renale. Nella cellula tubulare queste due proteine si L’ADPKD è la malattia genetica ereditaria più fre- localizzano nel complesso ciliare primitivo caratteriz-quente al mondo con un’incidenza di circa 1 su 400- zato da un cilio singolo immobile che origina da uno1000 nati vivi a seconda delle regioni geografiche. dei due centrioli e che protrude nel lume tubulare conÈ una malattia sistemica caratterizzata da cisti renali probabile funzione di meccanocettore. Il processo chebilaterali che si accompagnano ad altre manifestazio- sottende la cistogenesi, in particolare i rapporti tra ini extra-renali: cisti epatiche, cisti pancreatiche, aneu- geni PKD1 e PKD2 mutati e il difetto di funzione-struttu-rismi intracranici. Il 50% circa degli affetti da ADPKD ra delle cilia, non è ancora chiaro. L’ipotesi prevalentesviluppa insufficienza renale cronica terminale entro è che la cisti origini da cellule tubulari in cui si aggiun-i 60 anni di età. La diagnosi di malattia è essenzial- ge alla mutazione germinale una mutazione somaticamente ecografica. Il rene policistico è caratterizzato random sull’allele normale, secondo un meccanismoda progressivo sviluppo di cisti contenenti liquido che analogo a quello proposto da “Knudson” per il retino-conduce verso lo stadio terminale dell’insufficienza re- blastoma (“two hit hypothesis”) (3-8).nale. Entrambe le proteine coinvolte nell’ADPKD, poli-cistina 1 e policistina 2, sono localizzate nel ciglio pri-mario e sono necessarie nella trasduzione del segnale tSCdel flusso del lume tubulare. La malattia si trasmettecon modalità autosomica dominante; questo significa La Sclerosi Tuberosa è una malattia ereditaria au-che i soggetti affetti hanno una probabilità del 50% tosomica dominante, con un’incidenza di 1/10000trasmettere la malattia ai figli ad ogni concepimento. nati, caratterizzata da lesioni amartomatose cheL’ADPKD è geneticamente eterogeneo; sono noti due coinvolgono diversi organi: cute (macchie ipomela-geni responsabili della malattia, il PKD1 localizzato notiche, angiofibromi faciali, placche fibrose sullasul cromosoma 16 e il PKD2 localizzato sul cromoso- fronte e sul cuoio capelluto, fibromi ungueali); siste-ma 4. L’85% dei pazienti ha mutazioni nel gene PKD1 ma nervoso centrale (tuberi corticali, noduli subepen-e il restante 15% mutazioni nel gene PKD2. Nel 90% dimali); rene (angiomiolipomi e cisti); cuore (rabdo-dei casi è presente una storia familiare di malattia; nel miomi); polmoni (leiomioangiomatosi). I tumori del10% si tratta di mutazioni “de novo”. Esiste una cor- sistema nervoso centrale sono la principale causa direlazione genotipo-fenotipo soprattutto legata ai due morbilità e mortalità; la patologia renale era in pas-S64 © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590
  3. 3. Izzi et alFig. 2 - Fenotipo cistico renale in corso di sindrome da geni contigui PKD-TSC. Fig. 3 - Fenotipo cistico renale in corso di sindrome OFD-1.sato la seconda causa di morte. La TSC è una ma- (70% dei casi), cisti (20-30%), oncocitomi (amarto-lattia geneticamente eterogenea. Due geni sono stati mi adenomatosi benigni) (<1%), carcinomi a celluleidentificati come responsabili della malattia: TSC1, renali (<1%). Brook-Carter ha descritto la sindromelocalizzato sul cromosoma 9q34 e TSC2 localizzato da geni contigui TSC2-PKD1, caratterizzata da dele-sul cromosoma 16p13.3. Questi due geni sono geni zione così ampia da comprendere i due geni TSC2 eoncosoppressori e codificano rispettivamente per le PKD1, localizzati sullo stesso cromosoma, adiacentiproteine amartina e tuberina. Nel 20% dei pazien- uno all’altro. Il riscontro di insufficienza renale croni-ti non si riesce ad identificare mutazioni in nessuno ca terminale è raro nei pazienti con TSC; in presenzadei due geni; probabilmente questo è dovuto alla di precoce insufficienza renale terminale è semprepresenza di una quota di soggetti con mosaicismo indicato escludere una sindrome da geni contigui. Lasomatico cioè soggetti che presentano la mutazione sindrome da geni contigui TSC-PKD1 è usualmentesolo in alcuni tessuti. Il gene TSC1 è responsabile documentata in soggetti pediatrici; sono stati peròcirca del 27% dei casi, mentre il restante 73% dei descritti pochi casi di delezione di entrambi i genicasi con mutazione nota riconosce difetti nel gene anche in pazienti adulti che presentavano segni diTSC2. I due terzi dei pazienti affetti da TSC hanno entrambe le patologie (Figg. 1-3) (9-12).mutazioni “de novo” quindi sono classificati comeforme sporadiche. Nel restante 30% circa dei casiè riconoscibile una storia familiare. La modalità di ArPKdtrasmissione della malattia è autosomica dominan-te. Non è possibile però predire il fenotipo, perché L’ARPKD, un tempo definito rene policistico infan-a parità di mutazione esiste una grande variabilità tile, è una malattia ereditaria autosomica recessiva,del fenotipo; anche all’interno della stessa famiglia caratterizzata da cisti renali bilaterali e fibrosi epa-possono essere presenti quadri clinici di entità di- tica congenita. Il gene responsabile della malattia èverse. Il fattore più importante nel determinare la localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 in po-variabilità fenotipica è il meccanismo patogenetico sizione p21.1. Si tratta di malattia rara, che colpiscedella malattia. Infatti, nonostante la malattia sia a 1/40000 bambini/anno. L’esordio della malattia ètrasmissione autosomica dominante, il meccanismo prevalentemente perinatale con reni aumentati di vo-cellulare è autosomico recessivo. Essendo i due geni lume ed iperecogeni. Alla nascita il 45% degli affettiresponsabili della malattia degli oncosoppressori, ha anomalie epatiche caratterizzate da epatomega-questi seguono la “two hit hypothesis”, secondo cui lia, dilatazione dei dotti biliari e aumentata ipereco-è necessaria oltre alla mutazione germinale una se- genicità all’esame ecografico. Nella maggior parteconda mutazione somatica che avviene in modo ran- dei neonati è presente ipoplasia polmonare dovutadom. Studi di correlazione genotipo-fenotipo hanno ad immaturità secondaria all’oligo-anidramnios du-mostrato che gli affetti con mutazioni nel gene TSC2 rante la vita fetale. Circa il 30% dei neonati muore dihanno un fenotipo più grave rispetto ai soggetti con insufficienza respiratoria, e più del 50% degli affettimutazioni in TSC1. Nell’80% degli affetti è possibi- progredisce in insufficienza renale terminale nellale identificare una lesione renale entro i 10 anni di prima decade di vita. In una percentuale minore divita; più frequentemente si tratta di angiomiolipomi casi l’esordio della malattia è nell’infanzia con una © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590 S65
  4. 4. Genetica delle malattie cistiche renalipredominanza dei segni clinici correlati alla fibrosi che, ispessimento della membrana basale tubulareepatica congenita: epatosplenomegalia, ipertensio- PAS+. Macroscopicamente sono caratterizzate dane portale e ipersplenismo. I reni sono aumentati di cisti alla giunzione cortico-midollare. Tuttavia, le duevolume con profilo renale conservato, le cisti sono malattie presentano anche caratteristiche distintive:piccole e numerose; istologicamente sono presenti modalità di trasmissione, autosomica dominante pernumerose dilatazioni cistiche ad orientamento ra- la MCKD e autosomica recessiva per la NPHP; età didiale che originano dai tubuli collettori. La funzione esordio della insufficienza renale cronica terminale,epatica è conservata. L’ecografia evidenzia una dila- quarta-quinta decade nella MCKD e seconda deca-tazione dei dotti biliari, fegato disomogeneo e segni de nella NPHP; infine, coinvolgimento extrarenale,di ipertensione portale. Alla biopsia epatica si evi- caratterizzato nella MCKD da iperuricemia, e dadenzia disgenesia dei dotti biliari e una proliferazio- retinite pigmentosa nella NPH. All’inizio degli annine dei dotti biliari dilatati e fibrosi negli spazi portali. ‘90, la genetica molecolare ha rivoluzionato il con-La malattia è a trasmissione autosomica recessiva; cetto di complesso NPHP/MCKD come entità unica.questo significa che una coppia di genitori, portatori Lo studio di famiglie con NPHP ha portato all’identi-sani della malattia, ha ad ogni concepimento il 25% ficazione del locus sul cromosoma 2 associato alladi probabilità di avere un figlio affetto, il 50% di pro- forma giovanile recessiva della malattia (Antignac,babilità di avere un figlio portatore sano e il 25% di 1993). Qualche anno più tardi Stavrou (1998) ha di-probabilità di avere un figlio sano. Un soggetto affet- mostrato in una grande famiglia cipriota con MCKDto ha invece una probabilità dello 0.7% di avere un associata ad iperuricemia assenza di allelismo configlio affetto; questo dipende dalla probabilità che la NPHP, suggerendo che si trattava di due malattieha il partner di essere portatore sano della stessa diverse. Nello stesso periodo è stato mappato un pri-malattia (la frequenza nella popolazione dei porta- mo locus per la MCKD sul cromosoma 1; successiva-tori sani è di circa 1 su 70). Attualmente è disponibile mente, un secondo locus è stato mappato in un’altrala diagnosi molecolare di malattia; lo screening mu- grande famiglia Italiana con MCKD ed iperuricemiatazionale viene eseguito mediante DHPLC e successi- sul cromosoma 16. Questi dati molecolari chiarivanovo sequenziamento; con tale tecnica si ha una detec- che NPHP e MCKD erano due malattie con diversotion rate del 75%. Questo significa che non sempre è background genetico. Ulteriori studi di genetica mo-possibile riconoscere entrambe le mutazioni malattia lecolare su famiglie affette da NPHP hanno permes-nell’affetto; la bassa detection rate sembra sia dovu- so di identificare 9 forme di NPHP dovute a mutazio-ta alla complessità e grandezza del gene PKHD1 (67 ni in 9 diversi geni-malattia, clinicamente eterogeneeesoni), alla mancanza di hot spot mutazionali e alla per età di esordio e manifestazioni extrarenali. Inpresenza di mutazioni private uniche per ogni fami- seguito, gli studi sulle proteine coinvolte nella NPHPglia. Esiste una correlazione genotipo-fenotipo che (nefrocistine) hanno mostrato che queste proteine lo-dipende dal tipo di mutazione: quando sono presenti calizzavano nel complesso ciliare primitivo, analo-due mutazioni che danno origine ad uno stop codon gamente a quelle coinvolte in altre malattie cistichequindi ad una proteina tronca, il fenotipo è severo renali (ADPKD, ARPKD), sottolineando ulteriormentecon morte perinatale. Le mutazioni missenso deter- la correlazione tra cilia e cistogenesi (15, 16).minano invece un fenotipo meno severo con soprav-vivenza oltre l’anno di vita. Non sembrano esserciinvece correlazioni tra la mutazione e il fenotipo pre- oFd-1dominante renale o epatico (13, 14). La OFD-1 è una rara malattia genetica con una pre- valenza di circa di 1 ogni 250000 nati vivi, carat-nPHP terizzata da dismorfismi facciali (bozze frontali pro- minenti, asimmetria facciale, ipertelorismo, radice del Fino a pochi anni fa quando si parlava di malattie naso piatta, milia sul viso), anomalie del cavo oraleereditarie cistiche tubulo-interstiziali si faceva riferi- (pseudoschisi del labbro superiore, palatoschisi, schi-mento al complesso NPHP-MCKD, che raggruppava si linguale, palato ogivale, frenuli linguali soprannu-forme recessive ad esordio infantile e forme domi- merari e anomalie dentarie) e delle dita (sindattilia,nanti tipiche dell’adulto. Le due malattie condividono brachidattilia, clinodattilia, polidattilia). Queste carat-caratteristiche clinico-istologiche quali la presenza di teristiche sono comuni a più sindromi denominate oro-poliuria e polidipsia, urine isostenuriche, anemia e facio-digitali, che si differenziano per le modalità diprogressione all’insufficienza renale cronica termina- trasmissione e per presenza di ulteriori manifestazionile. Dal punto di vista istologico sono accomunate da cliniche. La OFD-1 è caratterizzata da coinvolgimentoatrofia tubulare, fibrosi interstiziale, dilatazioni cisti- cerebrale e renale. Nel 40% dei pazienti è presenteS66 © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590
  5. 5. Izzi et alritardo mentale, solitamente moderato, che si associa mappato un terzo locus, sempre sul cromosoma 1a malformazioni del sistema nervoso centrale come (1q41). Studi successivi al mapping sul cromosomaidrocefalo, anomalie cerebellari, porencefalia e age- 16 della MCKD2, alcuni Autori hanno mappato nellanesia del corpo calloso. Nel 50% casi è presente un stessa regione cromosomica un’altra malattia tubulo-coinvolgimento renale: i reni sono ingranditi e caratte- interstiziale: la nefropatia iperuricemica familiarerizzati da cisti diffuse di piccole e medie dimensioni (di giovanile (FJHN) caratterizzata da alterata capaci-origine tubulare ma soprattutto glomerulare) che non tà di concentrazione urinaria; poliuria e polidipsia;alterano il profilo renale. Le cisti renali compaiono tar- ridotta frazione di escrezione di acido urico condivamente e la diagnosi di OFD-1 viene spesso posta iperuricemia e gotta; progressione all’insufficienzaquando la funzione renale è già compromessa. In al- renale; fibrosi tubulo-interstiziale alla microscopia ot-cuni pazienti sono state descritte anche cisti epatiche tica; raramente riscontro di cisti renali. Per decenni èe pancreatiche. stata considerata una malattia diversa dalla MCKD Il gene responsabile della malattia è il gene OFD-1 per l’età di esordio più precoce e per la rarità dellelocalizzato sul cromosoma X in posizione p22, ed è cisti alla giunzione cortico-midollare. Il riscontro diformato da 23 esoni. Sono state descritte numerose due loci così vicini per queste due malattie ha fattomutazioni del gene che determinano la sintesi di una ipotizzare che i due geni responsabili fossero moltoproteina tronca; gli esoni coinvolti sono solitamente gli vicini sullo stesso cromosoma oppure che lo stessoesoni 3, 11, 13 e 16. Il risultato della mutazione è una gene fosse responsabile di entrambe le malattie. Laperdita di funzione della proteina. Essendo il gene risposta al quesito, se si trattasse o meno di formelocalizzato in una regione cromosomica esclusa dal alleliche della stessa malattia, è stata data da Hartprocesso di inattivazione del cromosoma X, l’ipotesi nel 2002, che ha identificato mutazioni nel genepatogenetica è che la proteina tronca possa interagi- UMOD, che codifica per la proteina uromodulina,re con la proteina wild-type, determinando un effetto sia in famiglie con fenotipo clinico di MCKD con ipe-dominante-negativo. La detection rate dell’analisi mu- ruricemia che di FJHN. MCKD di tipo 2 e FJHN sonotazionale riportata da alcuni Autori è del 50-67%. Nel pertanto malattie alleliche causate da mutazioni nel75% dei casi si tratta di pazienti con forme sporadi- gene UMOD che codifica per l’uromodulina. Ancheche dovute a mutazioni “de novo” cioè non presenti alcuni rari casi di glomerulocisti, associati ad iperu-in famiglia. La malattia si presenta prevalentemente ricemia e danno interstiziale, possono essere secon-nelle femmine ed è letale ancora in utero nei maschi. darie a mutazioni di uromodulina, come evidenziatoLa malattia riconosce, infatti, una modalità di trasmis- dal Consorzio Italiano MCKD.sione X-linked dominante. Nelle famiglie con OFD-1 si L’uromodulina è la proteina più abbondante presen-osservano in generazioni successive femmine affette te nelle urine umane in condizioni fisiologiche (50-100con figlie femmine affette, figlie sane o figli maschi milligrammi/die). Si trova nelle urine sotto forma disani; è frequente il riscontro di poliabortività. polimero ad alto peso molecolare ed è espressa esclu- La diagnosi molecolare pre e post-natale della malat- sivamente dalle cellule epiteliali del tratto ascendentetia è disponibile solo per ricerca. Nei casi di malattia spesso (TAL) dell’ansa di Henle e dalle cellule epitelialifamiliare è possibile una diagnosi ecografia prenatale del tubulo convoluto distale (DCT), localizzata preva-della malattia quando il feto presenta gravi anomalie lentemente sulla membrana cellulare apicale. È statacerebrali o labiopalatoschisi; le anomalie renali non avanzata l’ipotesi che l’uromodulina svolga un ruolosono state descritte di rado in epoca fetale. Recente- nel trasporto di sali a livello di TAL e DCT, e sia impor-mente è stato dimostrato che anche la proteina codifi- tante per l’impermeabilità all’acqua del TAL, processocata dal gene OFD1 è localizzata nella struttura ciliare cruciale per la concentrazione delle urine. Ulterioriprimitiva in particolare nel centrosoma, confermando funzioni biologiche di uromodulina sono la protezioneil ruolo cruciale di questa struttura nella patogenesi dell’urotelio dalle infezioni e la prevenzione della for-delle cisti renali (17-21). mazione di calcoli. Studi recenti di biologia hanno studiato i meccani- smi con cui l’uromodulina mutata possa determinareMCKd le manifestazioni clinico-istologiche di MCKD2/FJHN. Questi studi hanno suggerito che la mutazione de- La MCKD è caratterizzata dalla presenza di nefro- termini un misfolding della proteina che ne rallenta ilpatia tubulo interstiziale cronica, da modalità di tra- trafficking intracellulare, causando un accumulo all’in-smissione autosomica dominante e dal riscontro in una terno della cellula; resta da chiarire il meccanismominoranza di casi di iperuricemia e gotta. che determina il danno cronico tubulo interstiziale. In Oltre ai due loci mappati sul cromosoma 1q21 conclusione, MCKD2, FJHN e GCKD (glomerulocisti)(MCKD1) e sul cromosoma 16p12 (MCKD2) è stato con iperuricemia presentano caratteristiche cliniche © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590 S67
  6. 6. Genetica delle malattie cistiche renalisovrapponibili, lo stesso gene-malattia (UMOD) e la varie forme (NPH1-NPH9) di tubulo-interstiziopatie as-stessa anomalia funzionale, ovvero un ritardo nel tra- sociate a varie manifestazioni extrarenali; la sindromesporto di uromodulina in membrana. Questo permette Oro-Digito-Faciale tipo 1 (OFD-1), rara malattia lega-di riunire queste patologie considerate fino ad oggi ta al cromosoma X e letale nei maschi dovuta a mu-distinte, in un unico gruppo definito “malattie uromo- tazioni del gene CXORF5, in cui sono diagnostiche ledulina-associate” (22-28). anomalie orali e digitali. Al secondo gruppo delle uro- modulinopatie appartengono le tubulo-interstiziopatie ereditarie associate alla presenza di cisti: la Malattia Cistica della Midollare di tipo 2 (MCKD2); la Nefro-rIASSunto patia Iperuricemica familiare giovanile (FJHN); la va- riante di Glomerulocisti (GCKD) autosomica dominante L’identificazione dei geni responsabili delle malattie con iperuricemia. In queste forme, mutazioni nel genecistiche renali permette oggi di proporre una nuova UMOD, che codifica per uromodulina (alias proteinaclassificazione, secondaria al difetto genetico associa- di Tamm-Horsfall), sono responsabili della malattia re-to: le malattie del Primary Cilium e le malattie uromodu- nale. La patogenesi di queste malattie è oggetto di stu-lina associate. Al primo gruppo appartengono il Rene dio: evidenze recenti suggeriscono che il meccanismoPolicistico dominante (ADPKD), associato a mutazioni patogenetico sia secondario ad un accumulo intracito-in due geni - PKD1 e PKD2 - localizzati rispettivamente plasmatico della proteina mutata, dovuto ad alteratosul cromosoma 16p13.3 e 4q21.23, rispettivamente; trafficking intracellulare della stessa.il rene policistico autosomico recessivo (ARPKD), il cuigene causale - PKHD1 - è localizzato sul cromosoma6p21, caratterizzato da cisti renali bilaterali e fibrosi dICHIArAzIone dI ConFlItto dI IntereSSIepatica congenita; la Nefronoftisi (NPHP), di cui adoggi sono stati identificati 9 diversi geni responsabili di Gli Autori dichiarano di non avere conflitto di interessi.BIBlIogrAFIA 1. Watnick T, Germino F. From cilia to cyst. Nat Genet 2003; 10. Khan AG, Melman A, Bank N. Renal involvement in neuro- 34: 355-6. cutaneous syndromes. J Am Soc Nephrol 1995; 5: 1411-7. 2. Scolari F, Caridi G, Rampoldi L, et al. Uromodulin storage 11. Brook-Carter PT, Peral B, Ward CJ, et al. Deletion of the diseases: clinical aspects and mechanisms. Am J Kidney TSC2 and PKD1 genes associated with severe infantile po- Dis 2004; 44: 987-99. lycystic kidney disease--a contiguous gene syndrome. Nat 3. European Polycystic Kidney Disease Consortium. The po- Genet 1994; 8: 328-32. lycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript 12. Sampson JR, Maheshwar MM, Aspinwall R, et al. Renal and lies within a duplicated region on chromosome 16. cystic disease in tuberous sclerosis: role of the polycystic Cell 1994; 77: 881-94. kidney disease 1 gene. Am J Hum Genet 1997; 61: 843- 4. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. PKD2, a gene for 51. polycystic kidney disease that encodes an integral mem- 13. Guay-Woodford LM, Desmond RA. Autosomal recessive brane protein. Science 1996; 272: 1339-42. polycystic kidney disease: the clinical experience in North 5. Harris PC, Torres VE. Understanding pathogenic mecha- America. Pediatrics 2003; 111: 1072-80. nisms in polycystic kidney disease provides clues for the- 14. Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, et al. The gene mutated rapy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006; 15: 456-63. in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes 6. Torres VE, Harris PC. Mechanisms of disease: autosomal a large, receptor-like protein. Nat Genet 2002; 30: 259- dominant and recessive polycystic kidney disease. Nat 69. Clin Pract Nephrol 2006; 2: 40-55. 15. Antignac C, Arduy CH, Beckmann JS, et al. A gene for 7. Rossetti S, Burton S, Strmecki L, et al. The position of the familial juvenile nephronophthisis (recessive medullary polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene mutation correla- cystic kidney disease) maps to chromosome 2p. Nat Ge- tes with the severity of renal disease. J Am Soc Nephrol net 1993; 3: 342-5. 2002; 13: 1230-7. 16. Hildebrandt F, Zhou W. Nephronophthisis-associated ci- 8. Rossetti S, Chauveau D, Kubly V, et al. Association of mu- liopathies. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1855-71. tation position in polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene 17. Ferrante MI, Giorgio G, Feather SA, et al. Identification of and development of a vascular phenotype. Lancet 2003; the gene for oral-facial-digital type I syndrome. Am J Hum 361: 2196-201. Genet 2001; 68: 569-76. 9. Gomez MR. Criteria for diagnosis. In: Gomez MR, ed. Tu- 18. Scolari F, Valzorio B, Carli O, et al. Oral-facial-digital syn- berous sclerosis. 2nd edn. Raven Press, New York: 1988; drome type 1 coexisting with polycystic kidney disease. 9-20, 66: 792-6. Contrib Nephrol 1997; 122: 58-60.S68 © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590
  7. 7. Izzi et al19. Gorlin RJ, Psaume J. Orodigitofacial dysostosis--a new new locus for medullary cystic disease, on chromosome syndrome. A study of 22 cases. J Pediatr 1962; 61: 520- 16p12. Am J Hum Genet 1999; 64: 1655-60. Scolari F, 30. Ghiggeri GM, Casari G, et al. Autosomal dominant me-20. Donnai D, Kerzin-Storrar L, Harris R. Familial orofaciodigi- dullary cystic disease: a disorder with variable clinical tal syndrome type I presenting as adult polycystic kidney pictures and exclusion of linkage with the NPH1 locus. disease. J Med Genet 1987; 24: 84-7. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2536-46.21. Connacher AA, Forsyth CC, Stewart WK. Orofaciodigital 25. Hart TC, Gorry MC, Hart PS, et al. Mutations of the syndrome type I associated with polycystic kidneys and UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney agenesis of the corpus callosum. J Med Genet 1987; 24: disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropa- 116-8. thy. J Med Genet 2002; 39 (12): 882-92.22. Scolari F, Ghiggeri GM, Casari G, et al. Autosomal do- 26. Pennica D, Kohr WJ, Kuang WJ, et al. Identification of minant medullary cystic disease: a disorder with variable human uromodulin as the Tamm-Horsfall urinary glycopro- clinical pictures and exclusion of linkage with the NPH1 tein. Science 1987; 236: 83-8. locus. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2536-46. 27. Rampoldi L, Caridi G, Santon D, et al. Allelism of MCKD,23. Chrtodoulou K, Tsinngis M, Stavrou C, et al. Chromosome FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin ex- 1 localization of a gene for autosomal dominant medul- port dynamics. Hum Mol Genet 2003; 12: 3369-84. lary cystic kidney disease. Hum Mol Genet 1998; 7 (5): 28. Scolari F, Caridi G, Rampoldi L, et al. Uromodulin storage 905-11. diseases: clinical aspects and mechanisms. Am J Kidney24. Scolari F, Puzzer D, Amoroso A, et al. Identification of a Dis 2004; 44 (6): 987-99. © 2010 Società Italiana di Nefrologia - ISSN 0393-5590 S69

×