Expo de inmunidad y neoplasias

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  • 1. Antecedentes históricos. El sistema inmune puede frenar el desarrollo de los tumores William B. Coley (1886) describió la regresión de tumores en enfermos tratados con productos de origen bacteriano para promover una respuesta antitumoral. La inmunoterapia (atajar la enfermedad estimulando las propias defensas del huésped) indujó la regresión completa del tumor en algunos enfermos. Sin embargo, estos métodos no fueron aceptados por sus resultados tan impredecibles. Existen antígenos tumorales Paul Ehrlich (1908) al observar algunas regresiones espontáneas de tumores propuso la existencia de antígenos tumorales , es decir, de entidades moleculares específicas de tumor, capaces de ser reconocidas como extrañas por el organismo portador del mismo y generar una respuesta inmune contra ellas. El sistema inmune está en alerta permanente para destruir cuantas células neoplásicas surjan en el organismo Teoría de la inmunovigilancia , Lewis Thomas y MacFarlane Burnet (1957) . Los tumores, serían el resultado de un fracaso producido en este mecanismo de vigilancia. Cuando se detecta un tumor de un cm 3 tiene 1.000.000.000 de células . Su detección significa que no ha sido atajado hasta aquí y que se origino hace tiempo
  • ¿Su detección implica que? No ha sido atajado hasta aquí, posiblemente o ha sido tolerado desde el principio o a partir de un tumor inmunogénico han prosperado por selección las variantes toleradas Se originó hace tiempo Ej LLC-B
  • Mutantes en heterozigosis Modelo de oncogénesis multifactorial en etapas sucesivas. La transformación maligna es consecuencia de diversos factores que actúan en sucesivas etapas, desde una célula normal a una célula transformada con cambios en su comportamiento biológico. Esta transformación tiene su base molecular en cambios en el DNA celular que alteran genes fundamentales para la regulación del crecimiento, diferenciación celular y la apoptosis. El proceso incluye una serie de fases
  • Diagnóstico y Tratamiento con rituximab Especificidad vs potencia y seguridad
  • Expo de inmunidad y neoplasias

    1. 1. RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES
    2. 2. <ul><li>Neoformación tisular caracterizada por PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA, INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos de control normal. </li></ul><ul><li>Muestra falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional, careciendo de cualquier finalidad. </li></ul>Neoplasia o Tumor
    3. 3. Factores etiológicos <ul><li>FISICOS </li></ul><ul><li>Radiaciones: - rayos UV </li></ul><ul><li>- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica) </li></ul><ul><li>QUIMICOS : </li></ul><ul><li>Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida </li></ul><ul><li>Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco </li></ul><ul><li>Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos </li></ul><ul><li>Carcinógenos naturales: micotoxinas </li></ul><ul><li>Nitrosaminas y amidas: conservantes </li></ul><ul><li>Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo </li></ul>
    4. 4. <ul><li>VIRICOS: </li></ul><ul><li>Virus ADN: Papovavirus </li></ul><ul><li>Virus ARN: Retrovirus </li></ul><ul><li>GENÉTICOS: </li></ul><ul><li>Mutaciones espontáneas o heredadas </li></ul><ul><li>Aneuploidias </li></ul>
    5. 5. Proliferación = Apoptosis Proliferación Apoptosis = Neoplasia Neoplasia Proliferación = Apoptosis = Equilibrio Neoplasia Proliferación Apoptosis
    6. 6. <ul><li>Las células tumorales expresan genes que no son expresados en similar cantidad por las células normales </li></ul><ul><li>Algunas células tumorales expresan genes alterados. Los péptidos resultantes de la expresión de dichos genes pueden ser reconocidos por linfocitos T </li></ul>
    7. 7. Características de la célula tumoral <ul><li>Autosuficiencia en las señales de crecimiento </li></ul><ul><li>Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento </li></ul><ul><li>Potencial replicativo ilimitado </li></ul><ul><li>Morfología nuclear anormal </li></ul><ul><li>Pérdida de la función específica </li></ul><ul><li>Pérdida de la polaridad </li></ul><ul><li>Pérdida y/o modificación de Ag ( Mol. de Histocompatibilidad ) </li></ul><ul><li>Ganancia de Ag </li></ul><ul><li>Capacidad de invadir y metastatizar </li></ul>
    8. 8. Proteínas anormales de superficie: producto de los oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales Ag relacionados con virus Ag de diferenciación especíiicos del tipo celular Ag específicos del tejido propio sobreexpresadas Glicolípidos y glucoproteínas de sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario) Antígenos tumorales
    9. 9. <ul><li>Regresiones espontáneas de tumores indican que e l sistema inmune puede frenar su desarrollo </li></ul><ul><li>William B. Coley (1886) describió la regresión de tumores mediante inmunoterapia </li></ul><ul><li>Paul Ehrlich (1908) propuso la existencia de antígenos tumorales , específicos de tumor, capaces de generar una respuesta inmune contra el tumor. </li></ul><ul><li>Propuso usar los anticuerpos como flechas envenenadas, </li></ul>
    10. 10. <ul><li>El sistema inmune está en alerta permanente para destruir las células neoplásicas </li></ul><ul><li>Los tumores, serían el resultado de un fracaso producido en este mecanismo de vigilancia. </li></ul><ul><li>Cuando se detecta un tumor de un cm 3 tiene 1.000.000.000 de células . </li></ul>
    11. 11. <ul><li>Compresión de: </li></ul><ul><ul><li>El proceso de transformación tumoral </li></ul></ul><ul><ul><li>de sus interacciones con el organismo huésped </li></ul></ul><ul><ul><li>De las interacciones del sistema inmune con las células neoplásicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismos de escape tumoral </li></ul></ul><ul><ul><li>Avances en diagnóstico y tratamiento </li></ul></ul>
    12. 12. Inmunovigilancia Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y consecuente desarrollo de neoplasia Escape inmunológico Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.
    13. 13. Inmunidad INNATA Inmunidad ADQUIRIDA Macrófagos : pueden destruir tumores mediante mecanismos similares a los utilizados para destruir microbios - Ac que median reacciones de ADCC - Ac que fijan C´ Inmunovigilancia Células NK LT CD8+ RIC RIH
    14. 14. Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+ citotóxicos APOPTOSIS FasL Fas CMH clase I TCR Perforina Granzima Receptor para Granzimas Célula tumoral LT CD8+ citotóxico Caspasa 8 activa TRAIL R TRAIL Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I
    15. 15. Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.
    16. 16. <ul><li>Procesos implicados </li></ul><ul><li>Incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia puede ser </li></ul><ul><ul><li>primaria (previa a la transformación tumoral) </li></ul></ul><ul><ul><li>secundaria (inducida por el tumor). </li></ul></ul><ul><li>Selección de los clones con menor o nula inmunogenicidad (expresión de antígenos tumorales) que determina que las células del sistema inmune son incapaces de responder agresivamente. </li></ul>
    17. 17. ¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune? Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC Inhibición o defectos de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos Ausencia de moléculas co-estimulatorias Producción de factores inmunosupresores (TGF- β , IL-10) Inducción de apoptosis de linfocitos T activados Célula tumoral LT CD8+ citotóxico Escape Inmunológico Expresión de moléculas protectoras: HLA-G Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por moléculas del glucocáliz
    18. 18. 1. Alteración de genes reguladores de envejecimiento y apoptosis. (Supresores de tumor) 2. Acumulación de alteraciones en genes reguladores del crecimiento. Escape a los controles de diferenciación y suicidio celular Acumulación progresiva de alteraciones no provoca suicidio Supervivencia de células anormales inmortalizadas . Aumento de su Capacidad proliferativa Procesos implicados Consecuencias
    19. 19. 3. Reconocimiento como entidad extraña en crecimiento y respuesta inmune efectora destrucción células tumorales inmunogénicas. 4. Perdida de los mecanismos de dependencia de factores de crecimiento tisulares y adquisición de la posibilidad de migrar y crecer en diversos tejidos. Aumento de su capacidad proliferativa Malignización, metástasis Selección de variantes no inmunogénicas o resistentes a la respuesta inmune Procesos implicados Consecuencias
    20. 20. Causa de neoplasia: Factores qcos, virus oncógenicos Célula normal Daño al ADN Reparación del ADN adecuada Fallo en la reparación del ADN Mutaciones en el genoma de las células somáticas Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida Expansión clonal Progresión del tumor Invasión y metástasis Escape Inmune Mutaciones adicionales Esquema simplificado de la base molecular del cancer Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales Alteración de genes que regulan la apoptosis
    21. 21. VIRUS TUMOR COFACTORES CONOCIDOS Retrovirus (RNA) HTLV-1 HTLV-2 Linfoma T del adulto Tricoleucemia ?? ?? Herpes virus (DNA) VEB Virus del Sarcoma de Kaposi Linfoma Burkitt Carcinoma nasofaríngeo Linfoma inmunoblástico Sarcoma de Kaposi Paludismo Nitrosoureas Inmunodeficiencias Inmunodeficiencia facilita carácter sistémico Papilomavirus (DNA) HPV 16,18,33,39 HPV 5,8,17 Carcinomas anogenitales Tumores del tracto respiratorio superior Carcinomas cutáneos Tabaco, anticonceptivos orales Factores genéticos, sol Hepadnavirus (DNA) VHB Hepatocarcinoma Aflatoxina, alcohol, tabaco
    22. 22. TEJIDO DE ORIGEN TUMOR ANTIGENOS Linfocitos B Leucemias y linfomas de células B CD10 (CALLA o antígeno de leucemia linfoblástica aguda común) Inmunoglobulina CD19,CD20. Linfocitos T Leucemias y linfomas de células T Receptor de IL-2 (cadena  ) Receptor de células T CD45R CD4/CD8 Próstata Cáncer de próstata Antígeno prostato-específico Fosfatasa ácida prostática Cresta neural Melanoma S-100 Células epiteliales Carcinomas Citoqueratinas
    23. 23. <ul><li>El crecimiento tumoral puede producirse por una deficiencia funcional sistema inmune. </li></ul><ul><li>La inducción de células T supresoras específicas, desarrollo de una tolerancia inmunológica a las células tumorales. </li></ul><ul><li>Tumor puede secretar de citocinas con actividad inhibidora como el TGF-  y prostaglandinas. </li></ul><ul><li>Tratamiento con Anti-TGF  produce regresión de tumores en animales </li></ul>
    24. 24. GRACIAS

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