Innata Clase

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Innata Clase

  1. 1. RESPUESTA INMUNE INNATA RESPUESTA INMUNE INNATA 
  2. 2. SISTEMA INMUNE INNATO  1. Marco conceptual  a)  ¿qué es?  b)  ¿dónde se localiza?  c)  ¿para qué sirve?  2. Componentes del sistema inmune innato  a)  Células  b)  Receptores  3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular  4. Mecanismos efectores  a)  Neutralización y destrucción de los microorganismos  b)  Activación de la respuesta inmune adaptativa  c)  Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica  d)  Inflamación  5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad 5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad  a)  Inflamación crónica y Cáncer  b)  Autoinmunidad  c)  Alergia  d)  Inmunodeficiencias 
  3. 3. SISTEMA INMUNE INNATO  ¿qué es?  ¿dónde se localiza?  ¿para qué sirve?
  4. 4. SISTEMA INMUNE  Sistema Inmune Innato                  Sistema Inmune  Adaptativo  En todos los organismos  multicelulares  En los cordados.  Respuesta Temprana  Respuesta Tardía  Receptores codificados en  Receptores que sufren rearreglos  línea germinal  16  Repertorio teórico de 10  2  Repertorio de 10  Especificidad clonal y memoria  Especificidad de Receptor  Linfocitos T y Linfocitos B  Macrófagos, Células  dendríticas (DC),  Polimorfonucleares,NK, etc  SISTEMA DE LIGANDOS­RECEPTORES SISTEMA DE LIGANDOS 
  5. 5. ¿para que sirve?  Los organismos multicelulares se desarrollan y conviven con una gran cantidad de  microorganismos.  La mayoría de los organismos multicelulares  del planeta no cuentan con linfocitos T ni B.  Las plantas se siembran y germinan en  medio de un suelo lleno de microorganismos.
  6. 6. El total de células humanas es de  ~10 13  El total de microorganismos que  habitan en las mucosas es de  ~10 14  Los sitios inmunoprivilegiados del  organismo (sin linfocitos B y T) como la  córnea del ojo esta generalmente libre  de signos de infección. de signos de infección. 
  7. 7. Inmunidad Innata vs Resistencia Innata  Ligando­Receptor vs Barreras  Receptor vs Barreras
  8. 8. 2. COMPONENTES DEL SISTEMA  INMUNE INNATO INMUNE INNATO  a) Células  b) Receptores 
  9. 9. •MBL MASP1, MASP2 Y MASP3, CD1 4, colectinas •MASP1, AFERENTE LBP, L FICOLINA properdina, C3b, (SENSORA) HUMORA pentrexinas. L HUMORAL •SP-A, SP-D E •PCR, PAS Citocinas, C •BPI •LBP EFERENTE BPI, complemento, P péptidos antimicrobianos, INMUNIDAD (EFECTORA) •sCD14, etc. T lactoferrina, reactantes INMUNIDAD INNATA INNATA •Complemento de fase aguda. I R R •RM TLR‛s, Dectin- 1 , CD1 4, N R AFERENTE (SENSORA) receptor para FMLP, E •DEC205 NOD1 y 2. C CELULAR E •CD14 EFERENTE P Péptidos•CD18 A antimicrobianos, CELULAR T proteasas, lipasas, Modificada de (EFECTORA) O •TLRs glicosidasas, moléculas de Beutler, B. , Molecular S adhesión, H2etc. radical R •SR, O2, Immunology, hidroxilo, ión superóxido, E 2004 NO, S peroxinitrito.
  10. 10. Lípido A  A Glc  Glc  Glc  Patrones moleculares asociados a Microorganismos Receptores de Patrones moleculares reconocimiento asociados a patógenos de patrones
  11. 11. 3. Mecanismos de reconocimiento  molecular y activación celular del  SISTEMA INMUNE INNATO SISTEMA INMUNE INNATO 
  12. 12. MONOCITOS, MACRÓFAGOS,  POLIMORFONUCLEARES, NK, NKT,  LINFOCITOS B1,             CÉLULAS  DENDRÍTICAS LINFOCITOS T γδ  FMLP = formyl­methionyl­leucyl­  Beutler. Mol. Immunol 2004 Beutler. Mol. Immunol 2004  phenylalanine 
  13. 13. Receptores tipo Toll  Respuesta celular aferente  Monocitos, macrófagos, neutrófilos,  células endoteliales, fibroblastos,  células cebadas, microglia, linfocitos B,  células dendríticas, células NK células dendríticas, células NK 
  14. 14. Descubrimiento de los receptores  tipo Toll (TLRS)  Drosophila :  ­1980 Stuart, Nüsslein­Volhard, Andersson  Volhard, Andersson  Gen que codifica para la proteína receptor “Toll”  (Estupendo, fantástico, chido)  ­ función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión  función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión  Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca, ­ Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca   activa la expresión de péptidos antifúngicos.  ­En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es  En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es  denominado “Receptor tipo Toll” denominado “Receptor tipo Toll” 
  15. 15. Aisling Dunne and Luke A. J. O'Neill   Sci. STKE, Vol. 2003, Issue 171,  pp. re3, 25 February 2003  Toll/IL­1 receptor homologous  1 receptor homologous
  16. 16. Leucine­rich Repeats  Toll/IL­1 receptor homologous Akira, Nature Rev Immunol. July 2004 
  17. 17. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 
  18. 18. myeloid differentiation primary  response protein 88 TIR domain­containing  adapter protein  TRAM, Trif­related adapter molecule  related adapter molecule  Trif, TIR domain­containing adapter  containing adapter  inducing IFNb  Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006 
  19. 19. Kawai and Akira. Cell Death  Differentiation. 2006  IL­1 receptor–associated kinase  TNF receptor assoc factor 6  TANK­binding kinase 1  TGF­b–activated kinase  Receptor interacting protein  IkB kinase  Mitogen­activated protein kinase IFN regulatory factor  Nuclear Factor KB  Activating protein­1 
  20. 20. Kawai and Akira. Cell Death  Differentiation. 2006
  21. 21. Mecanismos que regulan negativamente la activación celular  Agonista  TNF­a  iniciada por TLR  IL­10  TGF­b  Receptor soluble de TNF­a  Receptor soluble de TNF  Internali­zación  Receptor de TNF­a  Receptor  de IL­  Receptor  de  TLR  STAT­3  STAT  10  TGF­b  MyD88  IkB  NF­kB  Desestabilización del mRNA  Citocinas proinflamatorias, moléculas de  SOCS­3  SHIP adhesión y coestimulación 
  22. 22. RECEPTORES DE PEPTIDOGLICANA  Functions of insect and mammalian PGRP proteins. Functions of insect and mammalian PGRP proteins. 
  23. 23. Receptores tipo NOD  (NLRs)  Nucleotide­binding oligomerization domain (NOD)  binding oligomerization domain (NOD)  Respuesta celular aferente  Monocitos, macrófagos,  células endoteliales, células  dendríticas dendríticas 
  24. 24. Fritz, Nat. Immunol 2006 7:1250 Fritz, Nat 
  25. 25. Receptores tipo RIG  (RLRs)  Retinoic acid inducible gene 1  Respuesta celular aferente  Fibroblastos, células  dendríticas pDC dendríticas pDC 
  26. 26. Reconocimiento de componentes virales (dsRNA) en el citoplasma  Retinoic acid inducible gene 1  Melanoma diff­assoc gene  Melanoma diff  CARD: Caspase activation  and recruitment domain  IFNβ­Promoter stimulator  Promoter stimulator  TANK­binding kinase 1  Fas­associated death domain  Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006 Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006 
  27. 27. NOD Like Receptors RIG Like Receptors  Melanoma diff­assoc gene  IFNβ­Promoter stimulator Creagh and O´Neill. Trends in Immunology. 2006  Creagh and O  Retinoic acid inducible gene 1 
  28. 28. Receptores tipo lectina C  (CLRs)  Respuesta celular aferente  Monocitos, macrófagos,  neutrófilos, células  endoteliales, células  dendríticas dendríticas 
  29. 29. Lectinas  Respuesta humoral aferente  Proteínas que unen carbohidratos  Tipo II: DC­SIGN  SIGN  Tipo C  C­type lectin­like  Tipo III: Colectinas (MBL, SP­A, SP­D)  Tipo III: Colectinas (MBL, SP  domains (CTLD)  Tipo IV: Selectinas  Tipo IV: Selectinas  Tipo V: NKG2D, dectina 1  Tipo VI: Receptor de manosa (MR)  Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero  Pentrexinas  Largas: PTX3 
  30. 30. Nat. Immunol 2006 7:1258
  31. 31. Colectinas y Ficolinas
  32. 32. Receptor de manosa
  33. 33. Robinson, Nat. Immunol 2006 7:1258  extracellular signal­regulated kinase extracellular signal 
  34. 34. Proteínas surfactantes (SP) A y D Proteínas surfactantes (SP) A y D 
  35. 35. 4. Mecanismos efectores del SISTEMA INMUNE  4. Mecanismos efectores del  INNATO  a) Neutralización y destrucción de  microorganismos  b) Activación y regulación de la respuesta inmune  adaptativa  c) Traducción de la respuesta inmune innata en c) Traducción de la respuesta inmune innata en  memoria inmunológica  d) Inflamación 
  36. 36. PRRs y sus ligandos involucrados en la activación celular  Karin et al. Cell. 2006. 124:823­835
  37. 37. PRRs y sus ligandos involucrados en la modulación de la activación celular  Karin et al. Cell. 2006. 124:823­835
  38. 38. a) Neutralización y destrucción de a) Neutralización y destrucción de  microorganismos 
  39. 39. ­Los péptidos antimicrobianos son armas evolutivamente  muy antiguas. Su presencia a lo largo de los  reinos animal y  vegetal sugiere que los péptidos anti­microbianos han sido  vegetal sugiere que los péptidos anti  fundamentales en el desarrollo y evolución de los organismos  multicelulares.  ­A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado  A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado  como un mecanismo de defensa efectivo, lo que paradójicamente  se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus  desarrollan resistencia a cualquier tipo de sustancia.  ­Los péptidos anti­microbianos usan como blanco partes  microbianos usan como blanco partes  características de la membrana celular de microorganismos que  no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y  animales. 
  40. 40. Piel de rana  Neutrófilos porcinos  Neutrófilos bovinos Clustering of cationic and hydrophobic amino acids into distinct domains in several antimicrobial peptides of  different structural classes. This 'amphipathic' design is evident in many, but not all, antimicrobial peptides. Red,  basic (positively charged) amino acids; green, hydrophobic ('oily') amino acids. Other amino acids are not shown.  Magainin is depicted in its  α ­helical configuration. 
  41. 41. The membrane target of antimicrobial peptides of multicellular organisms and the basis of specificity. The membrane target of antimicrobial peptides of multicellular organisms and the basis of specificity. 
  42. 42. The Shai–Matsuzaki–Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An  ­helical peptide is depicted. a,  Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An α  Carpeting of the outer leaflet with peptides. b, Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The  , Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The  surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrows). c, Phase  surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrow  transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage. d, Transport of lipids and peptides into the inner leaflet. e,  transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage.  Diffusion of peptides onto intracellular targets (in some cases). f, Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of  , Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of  the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups have no the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups hav  net charge. 
  43. 43. Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas 
  44. 44. SALZMAN, et al. Nature 422, 522 ­ 526 (2003)
  45. 45. Funciones de las Colectinas (MBL, SP­A, SP­D)  Funciones de las Colectinas (MBL, SP  Receptor: Signal­  inhibitory regulatory  protein (SIRP)­α
  46. 46. Especies reactivas de oxígeno Especies reactivas de oxígeno  Linfocitos  IFN­g NK, NKT activadas  por macrófagos 
  47. 47. Figure 2­35 Figure 2 
  48. 48. b) Activación y regulación de la  respuesta inmune adaptativa respuesta inmune adaptativa 
  49. 49. La polimerización de C3d sobre el antígeno actúa como adyuvante  Disminuyendo el umbral de activación del linfocito ­­­­­­­ vacunas  Disminuyendo el umbral de activación del linfocito Receptor del virus de Epstein Barr  (activador policlonal de LB)  (Receptor de HCV) The CR2–BCR complex.  B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004) xxx 
  50. 50. Favorece la activación Reduce activación  Role of CR1 in processing C3b for engagement of CR2.  B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004) 
  51. 51. Pulendran. Cell. 2006. 124:849­863.
  52. 52. Los TLR están en las células dendríticas y los linfocitos  (IFN­g)  Activación de  linfocitos “naive”  Proliferación, apoptosis
  53. 53. Localización de los TLR  Secuencia en que se activan,  duración  de la señal  Señal1: TCR o BCR  Señal 2: Coestimulación o  Curr. Op. Immunol. 2005 17:230 Curr. Op. Immunol. 2005 17:230  cooperación  Señal 3: TLR (“ Señal de peligro” ) 
  54. 54. Señalización a través de TLR9 en linfocitos B  Curr. Op. Immunol. 2005 17:230
  55. 55. c) Traducción de la respuesta inmune  innata en memoria inmunológica innata en memoria inmunológica 
  56. 56. Pulendran. Cell. 2006. 124:849­863.
  57. 57. VACUNAS  Adyuvantes: sustancias usadas  usadas en combinación  con  un  antígeno  para  producir  una  respuesta  inmune más robusta que la del antígeno sólo.  Ann. Inst. Pasteur. 1924 38:1  “Immunologist´s dirty little  little secret”  Charles Janeway, Jr.  Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1 Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1  Biomol. Engineer. 2001 18:69 
  58. 58. Biomol. Engineer. 2001 18:69  MDP = Muramyl dipeptide ,  MPL = Monophosphoryl Lipid A, SAF =  syntex adjuvant formulation, Iscom´s = Immunostimulating complex (Ag,  cholesterol, phospholipid, saponin), PLG = polylactide­co­glycolides
  59. 59. Pulendran. Cell. 2006. 124:849­863.
  60. 60. Inflamación  “Es el proceso de reclutamiento y  activación de células del sistema  inmune innato en respuesta a una  infección (moléculas asociadas a  (moléculas asociadas a  microorganismos) o lesión de tejidos  o lesión de tejidos  (moléculas endógenas)”. (moléculas endógenas)  •PAMP = Patrones moleculares asociados a  PAMP = Patrones moleculares asociados a  patógenos  •DAMP = Patrones moleculares asociados a  DAMP = Patrones moleculares asociados a  daño 
  61. 61. 5. La respuesta inmune innata en el  desarrollo de enfermedad  a) Inflamación crónica y Cáncer  b) Autoinmunidad  c) Alergia  e) Inmunodeficiencias e) Inmunodeficiencias 
  62. 62. Respuesta  Respuesta  Inflamatoria  anti­inflamatoria  Local  Ataque inicial  local  (Bacterias, virus,  trauma, quemaduras)  Propagación sistémica de  Propagación sistémica de  mediadores pro­inflamatorios  mediadores anti­inflamatorios  Reacción sistémica  SRIS (pro­inflamatorio)  inflamatorio)  SRAC (anti­inflamatorio)  SRAC (anti  MARS (mixta)  C  H  A  O  S  Compromiso  Homeostasis  Apoptosis  Disfunción de  Supresión del  cardiovascular  (muerte  órganos  Sistema  SRAC y  (choque)  celular)Muerte  Inmune  SRIS  Predomina  con mínima  Predomina  balanceados  SRIS  Predomina  inflamación  SRIS  SRAC
  63. 63. Los mismos receptores reconocen moléculas endógenas y exógenas  Nat. Rev. Immunol 2004 4:469
  64. 64. Ligandos (agonistas) endógenos y exógenos de TLR4  Receptor “ promiscuo”   Nat. Rev. Immunol 2004 4:469 
  65. 65. Rudolf Virchow:  Abnormal physiology of  Cells as cause of disease.  Vs  Germ Theory of Pasteur  and Koch .  Germ­Cell Theory?  Marshall and Warren  Nobel Prize 2005  H. Pilory cause of chronic  inflammation Of peptic ulcer Karin et al. Cell. 2006. 124:823­835 
  66. 66. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 
  67. 67. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006 
  68. 68. Science, Vol. 299, Issue 5615, 2076­2079, March 28, 2003  Science, Vol. 299, Issue 5615, 2076  Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK­4  Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK  Deficiency  1  1  Capucine Picard,  Anne Puel,  Marion Bonnet,  Cheng  1  Cheng­Lung Ku,  Jacinta Bustamante,  Kun Yang,  Claire  1  1  1  1  1  1  1  2  Soudais,  Stéphanie Dupuis,  Jacqueline Feinberg,  Claire Fieschi,  Carole Elbim,  Remi Hitchcock,  David  3  4  5  6  6  Lammas,  Graham Davies,  Abdulaziz Al­Ghonaium,  Hassan Al­Rayes,  Sulaiman Al­Jumaah,  Sami Al­  6  6  6  6  3  7  Hajjar,  Ibrahim Zaid Al­Mohsen,  Husn H. Frayha,  Rajivi Rucker,  Thomas R. Hawn,  Alan Aderem,  7  6  3  3  3  Haysam Tufenkeji,  Soichi Haraguchi,  Noorbibi K. Day,  Robert A. Good,  Marie­Anne Gougerot­Pocidalo,  2  7  Adrian Ozinsky,  Jean­Laurent Casanova  18*  1  Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René Descartes  Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René Descartes­INSERM U550,  Faculté Necker, 156 rue de Vaugirard, 75015 Paris, France.  Paris, France.  2  Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier  Bichat, 75018 Paris, France.  3  Department of Pediatrics, Division of Allergy and Immunology, University of South Florida and All Children's  Hospital, St. Petersburg, FL 33701, USA.  4  MRC Center for Immune Regulation, The Medical School, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.  5  Infectious Diseases Unit, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, UK.  6  Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211,  Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211, Kingdom of Saudi  Arabia.  7  Institute for Systems Biology, 1441 North 34th Street, Seattle, WA 98103,  North 34th Street, Seattle, WA 98103, USA.  8  Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker  Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker­Enfants Malades, 149 rue de Sèvres,  75015 Paris, France.  *  To whom correspondence should be addressed. E­mail:  mail: casanova@necker.fr
  69. 69. P olymorphisms of TLR signaling   Figure 2. P olymorphisms of TLR signaling  Nature Immunology  5, 975 ­ 979 (2004)  Toll­like receptors in the pathogenesis of  molecules and their association w ith  human disease. Donald N Cook, David S  human disease.  Pisetsky & David A Schwartz
  70. 70. CONCLUSION  Dendritic cells, B cells and the regulation of antibody synthesis MacPherson, G. Immunological Reviews, 1999

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