Cefalosporinas

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Cefalosporinas

  1. 1. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS CEFALOSPORINAS Son bactericidas, de segunda elección en numerosas infecciones, escasos efectos adversos y costo elevado
  2. 2. Estructura química
  3. 3. Sitios de acción betalactámicos Sintesis folatos DNA RNAm RNAm ribosoma proteina Síntesis proteica Inhibidores sintesis pared: Betalactámicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)
  4. 4. Clasificación cefalosporinas Cefoxitina Cefotetan CEFAMICINAS: Vía parenteral: Cefamandol, Cefotetam, Cefuroxima , Ceforanida , Cefonicid, Cefmetazole Vía oral:Cefaclor, Cefuroxima Cefatrizina, Cefprozil, Loracarbef Cefalosporinas de segunda generación: (1970-79) Vía parenteral: Cefalotina , Cefapirina ,Cefazolina Vía oral: Cefradina, Cefalexina Cefadroxilo Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969)
  5. 5. Clasificación cefalosporinas Vía parenteral: Cefepime (im o iv) Vía oral: Cefpirome Cefalosporinas de cuarta generación: (1995-97) Vía parenteral: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Ceftazidima, Cefoperazona Vía oral: Cefixima, Ceftibuten, Cefpodoxima Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 1989) resistentes a beta-lactamasas de G –
  6. 6. Cefalosporinas… consideraciones <ul><li>Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cer¡furoxima), otitis, infecciones urinarias (cefalexina) y gonococcias (ceftrixona) </li></ul><ul><li>Las otras cefalosporinas son de reserva </li></ul>
  7. 7. Cefalosporinas: clasificación bacteriológica <ul><li>Gérmenes clave </li></ul><ul><li>Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) </li></ul><ul><li>Haemophilus influenza </li></ul><ul><li>Familia enterobacterias </li></ul><ul><li>Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) </li></ul><ul><li>Pseudomona aeruginosa </li></ul><ul><li>Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1ª) </li></ul><ul><li>H.Influenza: solo las de 2ª y 3ª (>3ª) la selección depende de la gravedad. </li></ul><ul><li>Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3ª>2ª>1ª) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2ª </li></ul><ul><li>B.fragilis: solo algunas de 2ª y 3ª, la cefoxitina (2ª) es de referencia </li></ul><ul><li>P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3ª (ceftazidima) </li></ul>Si se cruza la clasificación bacteriológica con la clasif. por generaciones =
  8. 8. <ul><li>1) Primera generación : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+ (excepto cepas meticilino resistentes),También E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis) </li></ul>3) Tercera generación: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo Ceftriaxona: N.gonorreae 2) Segunda generación: cefuroxima, cefaclor: más activas que 1ª c/E.Coli, cubren además, H.Influenzae, Moraxella (<actividad contra S.aureus respecto a cefuroxima, pero actividad agregada c/B. fragilis y otros bacteroides: cefoxitina (*) (*) La actividad c/neumococo y S.aureus varía entre los  fármacos (cefuroxima si, las otras no) (a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresión cromosómica de bacterias prod. ßlactamasas 4)Cuarta generación : comparable a las de 3ª generación, un poco > resistencia a ßlactamasas, util en infecciones nbosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicación en APS
  9. 9. <ul><li>MECANISMO ACCIÓN: </li></ul><ul><li>Unión covalente con PBP (proteínas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmática que sirven para la última fase de síntesis de proteoglicanos que forman la pared. </li></ul><ul><li>Se inhibe la transpeptidación, se inhibe síntesis de peptidoglicano y la célula muere: y la lisis?????... </li></ul><ul><li>Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la pared celular </li></ul><ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><li>Inactivación del ATB por ßlactamasas (+común, + 100 ßlactamasas) </li></ul><ul><li>Modificación del sitio de unión PBP </li></ul><ul><li>Acceso difícil del ATB al sitio de unión PBP </li></ul><ul><li>Presencia de una bomba de egreso </li></ul>ßlactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinas ßlactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas. Metalo- ßlactamasas: hidrolizan carbapenems Por modificación del sitio de unión a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina (  baja afinidad para el ßlactamico) El acceso difícil ocurre ocurre con los G-( por la impemeabilización de la membrana externa o regulación de las porinas
  10. 10. Farmacocinética <ul><li>1ª generación: </li></ul><ul><li>oral y parenteral (i.m.), eliminación renal. Intervalo dosis varía de acuerdo al fármaco (6-8hs) Cefalexina (oral) Cefazolina (parenteral) </li></ul>2ª generación: V. Oral y parenteral, eliminación renal Intervalo: variable 8-24 hs Cefaclor: oral cefonicid: parenteral En gral. Las cefalosporinas son de rápida eliminación y t ½ corta 3ª generación: V. Oral y parenteral, eliminación renal (excepto ceftriaxona= 50% por bilis) Intervalo: oral= cada 12-24 hs, ceftriaxona 1dosis/día
  11. 11. Efectos indeseables cefalosporinas <ul><li>Similares a todos los ß lactámicos </li></ul><ul><li>Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal </li></ul><ul><li>Hipersensibilidad: . Indice de RAM cruzadas entre ßlactámicos 5-10%. </li></ul><ul><li>Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2ª s/todo cefaclor </li></ul><ul><li>Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que confunden con litiasis biliar </li></ul><ul><li>Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, ↑ selección cepas resistentes (* nosocomios con las de 3ª) </li></ul>
  12. 12. Usos clínicos <ul><li>1ªgeneración: amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1ª elección. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de lección para profilaxis quirúrgica (las de 2ª o 3ª no tienen ventajas y + caras) </li></ul><ul><li>2ª generación: Orales: H.influenzay B.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de ß-lactamasas) </li></ul><ul><li>3ª generación: mejor espectro s/G- y además serratia y citrobacter </li></ul><ul><li>Infecciones graves por gérmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropénicos febriles </li></ul><ul><li>4ª generación: = que 3ª </li></ul>
  13. 13. Comparación entre cefalosporinas $10 ( ~) $13( ~) $25 ( ~) COSTO DDD 0,4g 1g 1.5g DOSIS idem diarrea EFECTOS INDESEABLES 12-24h 12h 8 h INTERVALO DOSIS Idem ant. Cubre mejor E.coli y N.gonorreae H.influenza, moraxella, E.coli ESPECTRO CEFIXIMA CEFUROXIMA CEFACLOR
  14. 14. Precios de algunos ATB parenterales Nov-2002 $21 $24 a $45 $130 $51- 64- 95 $??? $23 a 52 Precio (pesos) 3g/100mg/4-6h Ticarcilina+clavulánico 3g /375 mg/6h Piperacilina+tazobactam 1g c/6h Meropenenm 500mg c/6h Imipenem 1 g c/24h Ertapenem 1 g c/24h Ceftriaxona Dosis Diaria Fármaco
  15. 15. MONOBACTAMS : AZTREONAM <ul><li>Espectro antibacteriano: (semejante a minoglucósidos)= </li></ul><ul><li>Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas) </li></ul><ul><li>-Enterobacteriacea: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pn, Salmonella, Shigella, Morganella morganii - Providencia </li></ul><ul><li>-Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente) </li></ul><ul><li>-Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina) </li></ul><ul><li>-Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis más altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina) </li></ul><ul><li>Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae </li></ul><ul><li>Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad. En neonatos y niños de 3 meses a 2 años penetra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG. En infecciones mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina. </li></ul>
  16. 16. CARBAPENEMS <ul><li>IMIPENEM </li></ul><ul><li>MEROPENEM </li></ul><ul><li>ERTAPENEM </li></ul>
  17. 17. CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin) <ul><li>ß- lactámico de amplio espectro y alta potencia. </li></ul><ul><li>Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clínica. </li></ul><ul><li>Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. C/ 8 hs (por efecto inhibitorio postantibiótico) </li></ul><ul><li>Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias: </li></ul><ul><li>Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus </li></ul><ul><li>b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente. </li></ul><ul><li>Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/ml- tanto ß lactamasas + como -) </li></ul><ul><li>Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocolítica, Enterobacter (MIC 1ug/ml) Proteus (MIC 2-4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible. </li></ul><ul><li>Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos </li></ul><ul><li>Bacteroides fragilis y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente </li></ul>
  18. 18. CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin ) <ul><li>IMIPENEM es uno de los ß-l actámicos + efectivo contra anaerobios </li></ul><ul><li>Otros gérmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella. </li></ul><ul><li>Resistentes: Clamydiae tr., Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum </li></ul><ul><li>Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalactamasas) </li></ul><ul><li>Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones. </li></ul>
  19. 19. IMIPENEM usos clínicos <ul><li>Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes </li></ul><ul><li>Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos </li></ul><ul><li>Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdiominales, tejidos blandos, osteomielitis. </li></ul><ul><li>Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas) </li></ul><ul><li>Neumonías. Infec.a pseudomonas combinar imipenem + AG </li></ul><ul><li>Monoterapia en pacientes neutropénicos febriles </li></ul><ul><li>NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa </li></ul>
  20. 20. ERTAPENEM Med Lett Drugs Ther 44, 25-26.2002 <ul><li>Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona </li></ul><ul><li>Menos dosis/ día que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulánico, y otros … </li></ul><ul><li>Útil en infecciones por anaerobios. </li></ul><ul><li>opción adecuada p/tratamiento domiciliario </li></ul><ul><li>NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumonía de la comunidad. </li></ul><ul><li>A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo </li></ul><ul><li>c/ Pseudomona y Acinetobacter, NO debería usarse para el tratamiento empírico de las infecciones nosocomiales </li></ul>

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