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Miastenia Gravis Pediatrica (Curso Neuroinmunologia 2017)

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Conceptos sobre diagnostico y tratamiento de Miastenia Gravis Pediatrica

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Miastenia Gravis Pediatrica (Curso Neuroinmunologia 2017)

  1. 1. MIASTENIA GRAVIS Dra. María de los Ángeles Avaria B Con relación al tema de esta presentación declaro no tener conflictos de interés
  2. 2. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 MIASTENIA GRAVIS
  3. 3. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 TRASTORNOS DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR Meriggioli MN, Sanders DB.? Expert review of clinical immunology. 2012
  4. 4. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 •  Inmunológica –  Miastenia Gravis •  Juvenil /Pediátrica •  Transitoria •  GenéKca –  Sindromes Miasténicos Congénitos •  Tóxica. –  Botulismo TRASTORNOS DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR
  5. 5. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 MIASTENIA GRAVIS Incidencia: 0.3 a 2.8 por 100. 000 habs Prevalencia actual 1/10. 000 habs 77.7 casos por millón personas Datos muy variables en disKntas poblaciones Sostenido aumento de casos en úlKmas décadas. •  Más frecuente -  Mujeres 20-40 años -  Hombres mayores de 60 años -  10% de los casos antes de los 18 años (juvenil) Deenen JCW, Horlings CGC, Verschuuren JJGM, Verbeek ALM. The epidemiology of neuromuscular disorders: a comprehensive overview of the literature. J Neuromuscul Dis 2015;2:73–85 Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. A systemaXc review of populaXon based epidemiological studies in Myasthenia Gravis. BMC Neurol. 2010;10:46 . En poblaciones asiáKcas se ha reportado hasta 50% de casos de inicio en la infancia.
  6. 6. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Miastenia Gravis Auto anKcuerpos contra componentes membrana post-sinápKca A.  AnK Receptores AceKlcolina (RACh). –  Blocking / Binding / Moduladores •  Bloqueo directo del AChR •  Daño mediado por complemento del receptor /membrana placa terminal •  Aumento tasa de recambio de Rachs –  pérdida de RAChs de la membrana postsinápKca –  altera la estructura de la sinapsis B.  AnK MUSK (Muscle Specific Kinasa) C.  AnK LPR4 D.  Otros
  7. 7. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 T. Tensilón/ Cloruro de Edrophonio (10 mg) antes después
  8. 8. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017
  9. 9. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Semiología de la Unidad Motora Debilidad Atrofia ROT Compromiso sensitivo Contracturas Motoneurona Proximal ++++ Ausentes No Tardías Nervio periférico Distal ++++ Disminuidos> distal Si Tardías Unión neuromuscular Fatigabilidad No Normales No No Músculo Proximal ++ Disminuidos> proximales No Precoces Kleinsteuber K., Avaria MA: ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES EN PEDIATRÍA, Revista Pediatría Electrónica Vol 2 2005. ISSN 0718-0918 hdp://www.med.uchile.cl/revistas/pediatria_norte/vol2num1
  10. 10. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Presentación mas frecuente • Conservación del reflejo pupilar fotomotor, • Inicio relaKvamente súbito en más del 80% de los pacientes. • En el 15 a 20% de los pacientes la debilidad se manKene en los músculos oculares. Ptosis uni o bilateral y diplopia • Músculos más afectados : faciales, flexores del cuello y extensores de la muñeca • Síntomas bulbares(dificultad para tragar, cambios en la voz) Se asocian a mayor gravedad y mortalidad Generalización en los primeros 6 - 12 meses • Emergencia médica Crisis miasténica
  11. 11. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 DIAGNOSTICO Clínico •  Prueba de hielo: Farmacológico Electrofisiológico Inmunológico
  12. 12. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Test de Edrofonio (Tensilón) Dosis 0.15 -0,2 mg/Kg I.V. precedido por una dosis de prueba de 0.01mg/ Kg. (inyectar 1 ó 2 mgs y esperar 1 minuto efectos adversos) Tensilón ® ampollas de 10 mgrs en 1 ml (no comercializado en Chile) Respuesta a los 30-60 seg. Duración efecto: 5-10 min Errores: –  Falta de parámetros objeKvos efecto antes/ después. (se recomienda filmar o fotogranas.) Falsos posiKvos: - Eaton Lambert, Sindromes Miasténicos Congénitos, Botulismo, ELA - Se ha descrito posiKvidad en : Aneurisma caroodeo, TU seno cavernoso, meningioma, glioma tronco, miosiKs, SGB y neuropaoas. Falsos negaKvos: •  14-21 % MG oculares ; sólo en 3% MG generalizadas Reacciones adversas: Lagrimeo, nauseas, salivación, broncoespasmo, aumento secreciones, bradicardia. Meriggioli MN, Sanders DB. Disorders of neuromuscular transmission. In: Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J, Mazzioda JC, eds. Bradley's Neurology in Clinical PracXce. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012:chap 78.
  13. 13. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Prueba de NeosKgmina: •  Inicio de acción más lenta y efecto más prolongado, úKl en niños pequeños •  Dosis 0.04 mg/kg administración SC, IM o EV. (MÁXIMO 2,5 MGRS) •  Ampollas de 1 ml conKene: MeKlsulfato de NeosKgmina 0.5 mg. •  Disponer (o premedicar especialmente si uso es EV) atropina en caso de efectos colinérgicos /muscarínicos indeseados 0.01mg/Kg EV Prueba con Tensilon o NeosKgmina contraindicadas en caso de arritmias o asma. Se recomienda monitoreo cardiaco
  14. 14. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 DIAGNOSTICO ELECTROFISIOLÓGICO Examen de es<mulación repe<<va: • Se registra un decremento patológico (> 15 % en el quinto potencial) con la esKmulación a baja frecuencia. • Tiene sensibilidad limitada (inferior a 60% en Miastenias Gravis oculares). • En defectos presinápKcos (ej: Botulismo) se registra un incremento en amplitud mayor al 200% del potencial de acción muscular con esKmulo eléctrico de alta frecuencia
  15. 15. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 DIAGNOSTICO Electromiogra?a de fibra única: • Es la prueba más sensible para detectar trastornos de la transmisión neuromuscular en vivo. •  Permite evidenciar la variabilidad de los potenciales de acción de fibras aisladas que se incrementa en defectos de la UNM. • Requiere colaboración del paciente lo que limita su uso en niños.
  16. 16. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 DIAGNOSTICO INMUNOLÓGICO An<cuerpos contra receptores de ace<lcolina (Ac an<RAch): Es el examen de mayor especificidad para miastenia gravis -  75-85% Miastenia Gravis generalizada -  50% de Miastenias Oculares (Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Lancet 2001). Técnicas más sensibles permiten detectar anKcuerpos de baja afinidad en más del 60% de los pacientes seronegaKvos. (anKbodies to rapsyn-clustered AChR ) (Leite M. I et als : IgG1 anXbodies to acetylcholine receptors in “seronegaXve” myasthenia gravis. Brain 2008.) AnKcuerpos bloqueadores, moduladores y de ligamiento. An< MuSK. (Muscle Specific Kinase) - Presentes ~ 50% de los pacientes seronegaKvos para Ac an<RAch con MG generalizada y especialmente síntomas bulbares - AnKcuerpos contra enzima quinasa muscular involucrada en la localización de RACh en la unión neuromuscular. An<cuerpos an< LRP4 -  La proteína de membrana LRP4 es el receptor de la de la glicoproteína agrina, que se libera por el terminal nervioso. La unión de la agrina a LRP4 esKmula a los miotubos para formar grupos (clusters) de RAch unidos a través de RapSyn An<cuerpos an< músculo estriado se asocian solo a pacientes con Timoma Sieb JP. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clinical and Experimental Immunology. 2014
  17. 17. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 •  IgG de 66% de los sueros MG SERONEGATIVA se une a Receptores ACh si se agrupan en la superficie de una línea celular no muscular mediante cotransferencia con proteína RAPSYNA
  18. 18. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Miastenia gravis The structure of the nACh receptor/channel. (A) Each receptor subunit crosses the membrane four Kmes. The membrane-spanning domain that lines the pore is shown in blue. (B) Five such subunits come together to form a complex structure containing 20 transmembrane domains that surround a central pore. (C) The openings at either end of the channel are very large—approximately 3 nm in diameter; even the narrowest region of the pore is approximately 0.6 nm in diameter. By comparison, the diameter of Na+ or K+ is less than 0.3 nm. (D) An electron micrograph of the nACh receptor, showing the actual posiKon and size of the protein with respect to the membrane. (D from Toyoshima and Unwin, 1990.) hyp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10834/
  19. 19. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 El RACh esta formado por 5 subunidades dispuestas alrededor de un canal iónico central cerrado en reposo, que se denominan alfa 2 de ellas, beta, delta, épsilon (la gamma es del músculo fetal o denervado) •  La subunidad inmunogénica principal es la alfa •  En canal iónico se abre cuando la aceKlcolina se une a esos puntos, con lo que permite el influjo de caKones que inicia la despolarización de la membrana postsinápKca •  En la miastenia gravis neonatal (transitoria) y en la artrogriposis los anKcuerpos están dirigidos contra la subunidad gamma que sólo existe en los neonatos. •  Existen también anKcuerpos contra la subunidad épsilon en el síndrome adquirido de canal lento
  20. 20. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 MUSK AcKvación de la Krosina quinasa (MUSK) de membrana es necesaria para la inducción de agrupación del receptor de la aceKlcolina (AChR) durante la formación de uniones neuromusculares . Phillips WD, Vincent A. Pathogenesis of myasthenia gravis: update on disease types, models, and mechanisms. F1000Research. 2016;5
  21. 21. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 MuSK (Krosinasa muscular especifica) •  MuSK –  receptor localizado en la unión neuromuscular •  Agrina –  Proteina esencial en la formación de la sinapsis neuromuscular, interactúa con MuSK lo cual produce el reclutamiento de proteínas del citoesqueleto denominadas RAPsyn. •  Permite reclutamiento de AChRs en la superficie postsinápKca proceso inhibido por la presencia de an<cuerpos an<-MuSK.
  22. 22. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Illa, I, et als Miastenia gravis «seronegaXva» y anXcuerpos anXMuSK posiXvos: descripción de una serie española Medicina Clinica 2005; 125(3):100-102.
  23. 23. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Muscle specific kinase autoimmune myasthenia gravis in children: a case series. Skjei KL,, Lennon VA, Kuntz NL. N=8 INICIO EVOLUCION Edad 8 años (2- 16) Mujeres 8 Diplopia 6 (4 aisladas) Debilidad bulbar 4 8 (2 Atrofia lengua) Debilidad facial 2 6 (diplejia en 2) Ptosis 2 Debilidad EEII 2 5 Síntomas resp 1 6 (4 vent asisKda) Dos niños seroposiKvos para anKcuerpos ARChR y MUsk en diferentes momentos de su curso clínico. 3 otros casos pediátricos han converKdo de posiKvidad del anKcuerpo aACH a posiKvidad del anKcuerpo aMUSK 2 después de la Kmectomía Neuromuscul Disord. 2013 Nov;23(11):874-82.
  24. 24. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Asociación con otras enfermedades autoinmunes La frecuencia de un segundo trastorno autoinmune se ha reportado entre un 13 a 22% en pacientes con MG más alto para las mujeres y en inicio temprano •  TiroidiKs (mas frecuente) •  Sindrome Sjögren •  ArtriKs reumatoide /ArtriKs Reumatoide Juvenil •  Lupus eritematoso. •  MiocardiKs •  MiosiKs /DermatomiosiKs •  HepaKKs autoinmune •  Espectro NeuromieliKs ópKca •  Diabetes mellitus Kpo 1 •  Alopecia areata Nacu, Al et al. ComplicaXng Autoimmune Diseases in Myasthenia Gravis: A Review. Autoimmunity 2015
  25. 25. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 •  Se ha descrito la asociación de espectro neuromieliKs ópKca (NMOSD) con anKcuerpos anK- acuaporina-4 y MG con anKcuerpo-anK RAch posiKvo. •  Ambas enfermedades inmunes se producen al menos 70 veces más frecuentemente en común de lo que se esperaría por casualidad. •  El espectro NMO se desarrolla en mujeres con MG juvenil o de inicio temprano y presentan un cuadro leve. •  Se ha descrito Timectomía como posible factor de riesgo de desarrollo de NMO. 29 Uzawa A, et al AssociaXon of anX-aquaporin-4 anXbody-posiXve neuromyeliXs opXca with myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 2009 Jarius S, et al. NeuromyeliXs opXca spectrum disorders in paXents with myasthenia gravis: ten new aquaporin-4 anXbody posiXve cases and a review of the literature. Mult Scler 2012; Leite MI et al J Myasthenia gravis and neuromyeliXs opXca spectrum disorder: a mulXcenter study of 16 paXens 2012
  26. 26. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 CLASIFICACION CLASIFICACIÓN DE OSSERMAN (OSSERMAN 1958) Grupo I : Ocular. Grupo II A: Generalizada leve. Grupo II B: Generalizada Moderada a Grave o compromiso bulbar o ambos. Grupo III: Crisis Miasténica / Aguda-Grave en semanas/meses. Grupo IV: Tardía-severa / marcado compromiso bulbar. Existen diferentes clasificaciones clínicas de las cuales las más uKlizadas son las de Osserman, basada en instalación de la debilidad y compromiso muscular preferente y Oosterhius, basada en gravedad del compromiso, de uKlidad en seguimiento clínico. En la actualidad la mayoria de los estudios uKlizan la MGFA Clinical ClassificaKon.
  27. 27. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Clasificación de Osserman & Genkins GRADO TIPO SÍNTOMAS I Ocular Afectación exclusivamente ocular. II a Generalizada leve Comienzo lento. Afectación generalizada leve, sin alteración respiratoria. II b Generalizada moderada grave Comienzo gradual. Afectación generalizada moderada- grave con alteración de musculatura bulbar. Sin afectación respiratoria III Aguda fulminante Debilidad general aguda o subaguda y en menos de 6 meses afectación de la musculatura bulbar o respiratoria PronósKco grave. IV Grave tardía Afectación generalizada grave tardía tras años de miastenia en fases I o II.
  28. 28. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Myasthenia Gravis FoundaKon of America (MGFA) MGFA Clinical ClassificaKon.
  29. 29. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Clase I Cualquier debilidad de músculos oculares OCULAR Puede tener debilidad del cierre del ojo Todo el resto de fuerza muscular es normal Clase II Debilidad leve que afecta a otros músculos aparte de oculares GENERALIZADA IIa Afecta predominante músculos de extremidades, axiales o ambos también puede tener compromiso menor de la musculatura orofaríngea 2A IIb Afecta predominante músculos orofaringeos , respiratorios o ambos también puede tener compromiso menor mm de extremidades, axiales o ambos Clase III Debilidad moderada que afecta a otros músculos aparte de oculares también pueden tener debilidad de músculos oculares de cualquier gravedad 2A IIIa Afecta predominante músculos de extremidades, axiales o ambos también puede tener compromiso menor de la musculatura orofaríngea 2A /2B? IIIb Afecta predominante músculos oro faríngeos , respiratorios o ambos Tambien puede tener menor o igual compromiso mm extremidades, axiales o ambos 2B Clase IV Debilidad grave que afecta a otros músculos aparte de oculares también pueden tener debilidad de músculos oculares de cualquier gravedad 2A IVa: Afecta predominante músculos de extremidades, axiales o ambos también puede tener compromiso menor de la musculatura orofaríngea 2A /2B? IVb Afecta predominante músculos orofaringeos , respiratorios o ambos también puede tener compromiso músculos de extremidades, axiales o ambos 2B Clase V Intubación, con o sin venKlación mecánica, excepto manejo de ruKna posoperatorio. Sonda de alimentación sin intubación califica como Clase IVb. 3
  30. 30. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 QuanKtaKve MG score for disease severity
  31. 31. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 13 8 4 5 10 6 6 25% 15% 8% 10% 19% 12% 12% 0 a 2 2 a 4 4 a 6 6 a 8 8 a 10 10 a 12 > 12 YEARS EDAD DE INICIO N= 52 Avaria M.A., Kleinsteuber K., Heresi C., Cortes. R. Pediatric Myasthenia Gravis (MG), not very different from adult presentaXon. Journal of the Neurological Sciences.2015; 357 e349 Abstracts from the World Congress of Neurology(WCN 2015) Serie chilena de 52 pacientes con DiagnósKco definido de MG 88% niños pre-puberales, 25% antes de los 2 años HOMBRES 27 MUJERES 25 PROMEDIO 6,7 MIN 0,7 MAX 17,3
  32. 32. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 GENERALIZACIÓN 92% GENERALIZACIÓN 100% GENERALIZACIÓN 81% GENERALIZACIÓN 100% CRISIS 31% CRISIS 25% CRISIS 14% CRISIS 33% REMISIÓN 31% REMISIÓN 25% REMISIÓN 29% REMISIÓN 50% MUERTE 14% MUERTE 17% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 a 2 2 a 6 6 a 12 >12 EVOLUCIÓN SEGÚN EDAD DE INICIO UNO DE CADA 4 NIÑOS HACE CRISIS MIASTÉNICA DURANTE LA EVOLUCIÓN AÑOS N º PACIENTES Avaria M.A., Kleinsteuber K., Heresi C., Cortes. R. Pediatric Myasthenia Gravis (MG), not very different from adult presentaXon. Journal of the Neurological Sciences.2015; 357 e349 Abstracts from the World Congress of Neurology(WCN 2015)
  33. 33. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Castro F, Rojas C, Ángela Pugin, Kleinsteuber K, Novoa F, Avaria,MA Cabello JF XXVIII Congreso Anual SOPNIA Octubre 2010 MIASTENIA GRAVIS DE INICIO EN EL LACTANTE 12 pacientes con MG de inicio antes de los 2 años, 5 hombres y 7 mujeres.. Edad de inicio Promedio 17 meses (rango 7 - 24). Síntomas de inicio Oculares en todos, agregándose bulbares en 8/12. Debut como crisis miasténica 2/12. Examen Posi<vo Nega<vo Total TER 11 0 11 TENSILON 8 0 8 NEOSTIGMINA 2 0 2 Ac RAch 9 1 10 Los 2 pacientes sin examen AC y el con AC(-) evolucionaron como MG autoinmune clásica.
  34. 34. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 1 4 2 3 2 0 2 4 6 8 10 12 RESPUESTA TRATAMIENTO MALA O RAM RESP COMPLETA RESP PARCIAL Evolución Compromiso ocular 12/12 Bulbar 8/12 Generalización 12/12 Tiempo promedio 5,1 meses (rango 1 a 32 meses) Crisis miasténica 4/12 (primer año de evolución. ) Presentación de MG en lactantes
  35. 35. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Tratamiento •  El tratamiento es inmuno modulador. •  Los AnKcolinesterásicos se indican como sintomáKcos en: –  MG ocular o generalizada leve con posibilidad de remisión espontanea. –  En contraindicación de inmuno supresión –  Adyuvante para los que recibieron inmunoterapia con debilidad residual.
  36. 36. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Tratamiento NeosKgmina • 2 mg /Kg/ día dividida en 5 a 7 dosis (compr 15 mgrs) • Dosis parenteral 1/30 de dosis oral (amp 0,5 mgrs/1ml PiridosKgmina (MesKnón ®) • 7 mg /Kg/día Fármacos anKcolinesterásicos CorKcoides Inmunoglobulina endovenosa AzaKoprina, Ciclosporina, Metrotrexato, Tacrolimo, Micofenolato mofeKl. Inmunomodulares o inmunosupresores Las dosis de AnKcolinesterásicos deben ajustarse según efecto y tolerancia, y administrarlas en horario de acuerdo a ruKna de vida
  37. 37. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 CorKcoides Mejora rápida • Marcada mejoría o remisión en un 80% pacientes • Promedio 3,1 mes al mejor estado • Mediana de Kempo entre 5 y 6 meses Efectos secundarios dosis-dependientes significaKvos Exacerbaciones transitorias y potencialmente graves dentro de las dos primeras semanas de tratamiento en 15 % pacientes Pascuzzi Ann Neurol. 1984;
  38. 38. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Inmunosupresores Consenso de expertos y evidencia de algunos estudios randomizados/ controlados soportan el uso de aza<oprina como agente de primera línea en MG. Aunque la evidencia disponible no apoya el uso de Micofenolato o Tacrolimus ambos se uKlizan con frecuencia y se recomiendan en guías clínicas. Varios otros medicamentos en evaluación Sieb JP. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clinical and Experimental Immunology. 2014 Murai H. Japanese clinical guidelines for myasthenia gravis: pusng into pracXce. Clin Exp Neuroimmunol 2015;6:21–31. Sussman J et als Myasthenia gravis: associaXon of BriXsh Neurologists’ management guidelines. Pract Neurol 2015; 15:199–206.
  39. 39. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 AzaKoprina Bloquea síntesis de nucleóKdos y proliferación de linfocitos T Eficaz a largo plazo en inmunomodulación en MG Estudio prospecKvo, aleatorizado, doble ciego (Palace Neurology. 1998) •  Asociacion mostró remisiones más largas, menos fracasos de tratamiento, menos efectos secundarios y menores dosis de mantenimiento de prednisolona Prednisolona vs prednisolona + azaKoprina La dosis inicial es de 1 /mg/día (hasta 50 mgs) y se incrementa hasta dosis terapéuKca de 2-3 mg/kg/día.
  40. 40. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 AzaKoprina -  Mielosupresión (dependiente de la dosis: anemia macrocíKca, leucopenia y trombocitopenia) -  leucocitos < 3500/mm3, reducir la dosis -  baja de <3000/mm3, suspender. -  HepaKKs tóxica /PancreaKKs -  Alopecia -  Linfoma (uso prolongado) -  Potencialmente teratogénico Efectos secundarios: No se observó riesgo de malignidad en niños tratados 1 a 2 años
  41. 41. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Inmunoglobulina intravenosa ÚKl en niños pequeños, incluso neonatal •  Dosis ataque: 0,4 mg/kg/día por 5 días (dosis máx. 2 gr /kg) •  Dosis de mantención: 1 gr/kg/día por 2 días cada 4-8 semanas Bolo de 2 gr/Kg/total en 24-36 hrs (+ MeKlprednisolona a baja dosis, antes , durante y después de infusión) Efecto comparable a plasmaferesis en MG, •  ?superior en pacientes intubados (favorece extubación). Efectos adversos Hipertensión Cefalea Nauseas / Vómitos MeningiKs asépKca Reacciones alérgicas Madhew N et als Lancet Neurol 2009 ChiangLaura Juvenile Myasthenia Gravis. Muscle Nerve 39: 423–431, 2009 Myasthenia gravis C Juel and Janice M Massey Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:44
  42. 42. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017
  43. 43. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Un ensayo randomizado reciente, en paciente de 18 a 60 años, proporciona evidencia que apoya el uso de la timectomía transesternal para mejorar los resultados clínicos y reducir la necesidad de tratamiento inmunosupresor y hospitalizaciones por exacerbaciones en pacientes con miastenia gravis no asociada a timoma. Los pacientes en el grupo de prednisona sola eran más propensos que los del grupo de timectomía a recibir tratamiento con azatioprina. Wolfe GI et als . Randomized Trial of Thymectomy in Myasthenia Gravis. N Engl J Med. Massachuseds Medical Society; 2016;375(6):511–22. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602489#t=article TIMECTOMÍA No hay estudios en niños, pero se recomienda en pacientes con Miastenia Generalizada mayores de 1 año con Ac ARAC posiKvos
  44. 44. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Timectomía -  Estudio retrospectivo de cohorte muestra un curso postoperatorio similar en pacientes anticuerpo AChR positivos y anticuerpo-negativo seguidos al menos 3 años -  Remisión o mejoría -  57% de pacientes AantiAChR + -  51% de pacientes AantiAChR - Guillermo GR, et al. Response of thymectomy: clinical and pathological characteristics among seronegative and seropositive myasthenia gravis patients.Acta Neurol Scand 2004
  45. 45. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 CLASIFICACION TIMECTOMIA
  46. 46. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Timectomía -  Puede existir tejido tímico ectópico en la grasa cervical y mediastinica -  Timectomía trans-cervical -  Timectomía videoscópica /toracoscópica -  Timectomía trans-esternal -  Combinado trans-cervical-trans-esternal No hay datos que demuestren mayor eficacia en tasas de remisión de MG para los diferentes enfoques Shawn J Bird, MD.Thymectomy for myasthenia gravis en:<www.uptodate.com/contents/thymectomy-for- myasthenia-gravis?
  47. 47. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 CRISIS MIASTÉNICA A todos los pacientes con MG se les debe adverKr que deben consultar ante cualquier empeoramiento de síntomas /signos, especialmente si están relacionados a compromiso bulbar: •  Dificultad para tragar •  Salida de líquidos por la nariz •  Cambios en la voz •  Tos débil El empeoramiento puede estar relacionado a infecciones intercurrentes. Algunos medicamentos pueden agravar la debilidad
  48. 48. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Medicamentos a evitar en MIASTENIA GRAVIS Modificado de : http://www.myasthenia.org/LivingwithMG/DrugstoAvoid.aspx#sthash.piBVr3z9.dpuf I. RELAJANTES MUSCULARES: Curarizantes, derivados de curare. Despolarizantes. Succinilcolina/ Vecuronio, Baclofeno.Benzodiacepinas.Dantrolene.Meprobamato. II. ANTIBIÓTICOS Y SIMILARES: Aminoglucósidos: Estreptomicina Kanamicina Neomicina Gentamicina Paramomicina Sisomicina Viomicina Amikacina Spectinomicina Sin riego: Penicilina, cloranfenicol, vancomicina, cefalosporinas. Macrólidos: Telitromicina, Azitromicina. Quinolonas: Ciprofloxacino, Norfloxacino. Betalactámicos: Imipenem Fostonatos:Fosfomicina Polipéptidos: Colisitina, Polimixinas (A,B,E), Bacitracina Tetraciclinas Aminoácidos monobásicos: Lincomicina, Clindamicina III. OTROS: D Penicilamina y alfa interferón pueden provocar Miastenia Gravis. TOXINA BOTULÍNICA GADOLINIO IV. Amantadina Emetina Apronitina Antiácidos que contengan sales de magnesio Inhibidores de la acetilcolinesterasa V. Contrastes Iodados: Ácido Iodotalámico VI. INMUNIZACIONES VII. Vacuna antitetánica Antitoxina tetánica VIII.FÁRMACOS CARDIOVASCULARES: Betabloqueantes (propanolol y similares) Bloqueadores de Calcio. Quinidina Procainamida. Lidocaina Ajmalina. Hidantoínas Guanetidina. Gangliopléjicos Sulfato magnésico Reserpina IX.ANTIEPILEPTICOS: Hidantoínas (fenitoína, mefenitoína) Barbitúricos Benzodiacepínicos Etosuximida Trimetadiona (quizás otros) X. PSICÓTROPOS: Benzodiacepinas y derivados. Meprobamato. Carbonato de Litio Antidepresivos: Tricíclicos: Amitriptilina, Imipramina Inhibidores de la monoamina oxidasa: Fenelcina Neurolépticos: Fenotiacina,Clorpromacina, Promacina, Butirofenonas: Haloperidol, Droperidol Paraldehido. XI. ANTIHISTAMÍNICOS: Difenhidramina XII. ANALGÉSICOS . Morfina: Se pueden usar con precaución otros opiáceos. Dipirona magnésica (Nolotil) Butilescopolamina o hioscina (Buscapina) XIII. ANTIRREUMÁTICOS: Penicilamina D-Cloroquina Colchicina
  49. 49. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Definición •  Debilidad miasténica que requiere intubación (o venKlación no invasiva para evitar la intubación) •  No aplica si se emplean estas medidas durante el postoperatorio ruKnario CRISIS MIASTÉNICA MANIFIESTA •  Empeoramiento rápido de MG que clínicamente se considera podría provocar una crisis en el corto plazo (días a semanas). •  Debe iniciarse tratamiento agresivo aun cuando no exista insuficiencia respiratoria CRISIS MIASTÉNICA INMINENTE:
  50. 50. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 TRATAMIENTO DE CRISIS MIASTÉNICA INMINENTE: Requiere hospitalización para monitoreo estricto de la función respiratoria y bulbar, con capacidad de transferir a una unidad de cuidados intensivos, si se avanza a crisis manifiesta. DEFINIDA: Requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivo para vigilar o controlar la insuficiencia respiratoria y disfunción bulbar. Evaluar espirometría (numérica) /efecKvidad de la tos Rx torax (atelectasias) Gases en Sangre Intubación y venKlación asisKda Si hay debilidad bulbar no se recomienda AVNI Alimentacion por sonda nasograstrica Pesquiza de factores gaKllantes
  51. 51. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 TRATAMIENTO DE CRISIS MIASTÉNICA 1.  Inmunoglobulina intravenosa –  Bolo de 2 gr/Kg/total en 24-36 hrs •  MeKlprednisolona a baja dosis, antes , durante y después de infusión 2.  Iniciar u Op<mizar An<colinesterásicos –  PiridosKgmina oral (MesKnón) Comprimidos de 60 mgrs 7 mg /Kg/día cada 4 horas –  NeosKgmina (compr 15 mgrs) 2 mg /Kg/ día dividida en 5 a 7 dosis Adecuar dosis según respuesta y tolerancia En caso de dificultad en absorción enteral o trastorno deglución o gravedad del cuadro: Dosis parenteral 1/30 de dosis oral (amp 0,5 mgrs/1ml) IM,SC oEV 3.  Plasmaferesis –  En caso de no respuesta a IgIV. 4 a 6 recambios en dias alternos. 4.  Cor<coides –  Se recomienda iniciar una vez que se haya obtenido cierta mejoría, por posible efecto inicial deletéreo –  MeKlprednisolona EV 30 mgrs –  Prednisona 1 a 2 mgrs por kg /dia en 2 dosis diarias •  Cambiar a una dosis maKnal en cuanto se obtenga mejoría venKlatoria /bulbar •  Posteriormente cambiar a esquema cada 48 horas Solo en pacientes con Miastenia de larga data y que no responden a tratamiento se plantea suspender anKcolinesterasicos estando intubados para permiKr recuperación de receptores
  52. 52. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Preparando el alta •  Educar en factores agravantes /desencadenantes –  Reconocer signos o síntomas que definen gravedad –  Consultar ante cualquier agravamiento •  Entrenar en apilamiento de aire (air stacking) para tos efecKva y expansión pulmonar. •  Evitar sedentarismo /ejercicio controlado •  Control medico estricto •  Evaluar indicación de Timectomía
  53. 53. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 •  ObjeKvo :analizar los factores que conducen a resultados insaKsfactorios •  Sin cambios /peor /exacerbación / muerte por MG
  54. 54. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 •  Resultado insaKsfactorios (RI) 54% –  Sub tratamiento (41%) –  Poca adherencia (23%) –  Infecciones (23%) –  Efectos adversos de los medicamentos (13%) •  Atención por especialistas neuromuscular 7% •  Otros médicos 27%. •  Casi dos tercios de los RIs evitables por ajustes terapéuKcos adecuados y mejor cumplimiento. Importancia de tratamiento especializado
  55. 55. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017
  56. 56. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Factor común en respuesta inadeacuada a tratamientos : modulación inmune inadecuada •  Dosis demasiado de bajas prednisona •  No uso IGIV o plasmaféresis •  ReKro prematuro de inmuno-modulación •  Combinación de prednisona y azaKoprina u otros inmunosupresores –  Neuromusculares : 93% de los casos –  Otros Médicos : 58% La atención especializada de MG mejora los resultados
  57. 57. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 PronósKco • tasa de remisión espontánea es del 44% ( 18% en nuestra serie) Niños caucásicos con inicio prepuberal <enen el mejor pronós<co. • Máxima gravedad se alcanza en el 1° año en 2/3 de los pacientes 85% de los pacientes con síntomas iniciales oculares desarrolla sintomas bulbares y debilidad de los músculos de los miembros dentro de los primeros tres años Crisis miasténica en el 20% (27% en nuestra serie) Síntomas pueden variar y ocasionalmente remi<r, aunque rara vez permanentemente • Actualmente es <5% Antes de inmunomoduladores la mortalidad era del 30% Andrews PI, et als Race, sex, and puberty influence onset, severity, and outcome in juvenile myasthenia gravis. Neurology 1994 Vern C Juel et al Myasthenia gravis Orphanet Journal of Rare Diseases 2007 En 1976 se demuestra la presencia de anKcuerpos anK- AChR y se reporta la primera plasmaferesis de 3 pacientes miasténicos
  58. 58. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Criterios de remision Remisión Completa estable (RCE) •  SIN síntomas ni signos de MG durante al menos 1 año •  Sin tratamiento •  Examen por alguien experto normal •  Debilidad aislada del cierre del párpado es aceptada Remisión Farmacológica (PR) •  Mismos criterios •  Salvo que el paciente conKnúa algún Kpo de terapia para MG. •  Pacientes que toman inhibidores de la colinesterasa se excluyen de esta categoría porque su uso sugiere la presencia de debilidad.
  59. 59. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 MG transitoria neonatal • EnKdad benigna en hijos de madres miasténicas sintomáKcas o asintomáKcas • 12% de RN hijos de madres miasténicas presenta síntomas • Dificultad alimentación à dificultad respiratoria • Remite entre 2 a 4 semanas • Paso de anKcuerpos anK AchR • TTO: soporte + anKcolinesterasicos Sindromes Miasténicos congénitos: genéKcamente determinadas en cualquiera de los componentes de la UNM • Síntomas de inicio temprano • O…almoplegia y ptosis, alteración de succión y deglución, apnea, faKga muscular, etc. • Signos miopáKcos: escoliosis, retracción tendones, etc. • Empeoran con estrés, ejercicio e infecciones • Historia familiar (-) son autosómicos recesivos (salvo sd de canal lento) • TTO: soporte + otros fármacos (fluoxeKna para Canal lento ) AnKcolinesterásicos en bajas dosis para mutaciones del Receptor • Deficit de colinesterasa : empeoran los sintomas anKcolinesterasicos DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Y CUADROS ASOCIADOS
  60. 60. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 SÍNDROMES MIASTÉNICOS CONGÉNITOS •  excepción síndromes de canal lento, de Kempo abierto prolongado del canal y miastenia familiar de cinturas Mayoría presentación precoz (infancia o preescolar) Fluctuación marcada de síntomas sugiere una MG congénita con apnea episódica Compromiso pupilar con respuesta fotomotora lenta, una deficiencia de aceKlcolinesterasa en la placa neuromuscular. La mayoría de los cuadros responden al uso de anKcolinesterásicos. •  4-aminopiridina, agente liberador de aceKlcolina •  quinidina o fluoxeKna en los síndromes de canales lentos. Otras alternaKvas terapéuKcas
  61. 61. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 SÍNDROMES MIASTÉNICOS CONGÉNITOS •  INICIO NEONATAL –  Dificultades alimentación –  Llanto y succion débil –  Apneas, atoros –  Ptosis , debilidad facial, bulbar, generalizada –  Artrogriposis múlKplex congénita –  Insuficiencia respiratoria con apnea y cianosis repenKna. •  INICIO DE INFANCIA –  FaKgabilidad muscular anormal / dificultad en correr o subir escaleras –  Retraso en hitos del desarrollo motor –  Ptosis fluctuante y debilidad del músculos extraocular fijas o fluctuantes
  62. 62. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017
  63. 63. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Y CUADROS ASOCIADOS (2) •  Broncoespasmo, hipersecreción, debilidad muscular, calambres abdominales, urgencia urinaria, sudoración y salivación excesiva, miosis, bradicardia/bloqueo auriculo-ventricular. CRISIS COLINÉRGICA Ptosis congénita / mandíbula guiñadora Botulismo O…almoplegia externa crónica progresiva Fibrosis congénita músculos extra oculares Fibromialgia /FaKga crónica Conversión
  64. 64. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017
  65. 65. Dra. Ma de los Angeles Avaria B. 2017 Las imágenes mostradas en esta presentación han sido autorizadas (CI) por los pacientes y/o sus padres MUCHAS GRACIA S

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