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Distrofias Musculares: Aspectos clínicos y de patogenia

Presentado Curso Neurociencias Facultad de Medicina Universidad de Chile 2009

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Distrofias Musculares: Aspectos clínicos y de patogenia

  1. 1. HOSPITAL DE NIÑOS ROBERTO DEL RIO UNIDAD DE NEUROLOGIADpto. Pediatría Campus Norte Distrofias Musculares Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  2. 2. EnfermedadesNeuromusculares Hereditarias adquiridas 1. Miopatías distrofias miositis primarias musculares 2. Atrofias atrofias infecciosa neurogénicas espinales :poliomielitis 1. Motoneurona espinal Charcot Guillain 2. polineuropatías Marie Tooth barre síndromes Miastenia 3. Unión miasténicos Gravis neuromuscular
  3. 3. Distrofias Musculares • DistribuciónMiopatías primarias • Proximales /Distales • Cinturas/ facio escapulares etc.Compromiso primario del • HerenciaMusculo Miopatías congénitas • Estructurales • Metabólicas • Canalopatías • Trastornos met energético Miopatías Inflamatorias • Polimiositis • Dermatomiositis • Infecciosas Miopatías Toxicas Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  4. 4. Distrofias musculares genéticamente determinadas (hereditarias) degeneración del músculo esquelético = patrón histopatológico distrófico.Musculo esqueletico normal debilidad muscular progresiva niño Distrofia Muscular de Duchenne adulto Distrofia Muscular Miotónica de Steinert Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  5. 5. Miopatías primarias
  6. 6. Colageno VI* extracelular XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Laminina 2* DYSFERLIN* Integrin a-7* Complejo sarcoglicano/sarcospan a a b g d SS Complejo distroglicanoSarcolema b Cavéoline-3* DISTROFINA Sintrofinas Actina Complejo citoplasmático Dystrobrevin calpaín a COMPLEJO PROTEINAS ASOCIADAS A DISTROFINA. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  7. 7. Colageno VI* extracelular XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Laminina 2* DYSFERLIN* Integrin a-7* Complejo sarcoglicano/sarcospan a a b g d SS Complejo distroglicanoSarcolema b Cavéoline-3* DISTROFINA Sintrofinas Actina Complejo citoplasmático Dystrobrevin calpaín a Dra. Maria de losJean-ClaudeAvaria B. Modificado de Angeles KAPLAN WWW
  8. 8. Distrofias Musculares Distrofinopáticas • Duchenne • Becker No-distrofinopáticas • Distrofias de Cinturas • Distales • Congénitas • Con compromiso SNC • Sin compromiso SNC • Merosina - • Merosina + • Otras • Facio –escapulo-peroneal • Distrofia Miotónica Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  9. 9. Clasificación1999 Kissel J, Mendell J Semin Neurol 1999 Disease Inheritance Gene Mutation ProteinX-linked dystrophiesDuchenne/Becker XR Xp21 DystrophinEmery-Dreifuss XR Xq28 EmerinLimb-girdle muscular dystrophies (LGMD)LGMD 1A AD 5q22-34 ? miotilinaLGMD 1B AD 1q11-1 ? lamina A/CLGMD 1C AD 3p25 Caveolin-3LGMD 2ALGMD1D AR AD 15q15 6q23. Calpain-3LGMD 2BaLGMD1E AR AD 2p12 7q32 DysferlinLGMD 2C AR 13q12 g-sarcoglycanLGMD 2D AR 17q12 a-sarcoglycanLGMD 2E AR 4q12 b-sarcoglycanLGMD 2F AR 5q33 d-sarcoglycanLGMD 2G AR 17q11 ? teletonina,LGMD 2H AR 9q31-11 TRIM32LGMD 2I LGMD 2J AR 19q13.3 de los Angeles Avaria B. Dra. Maria 2q24.3 FKRP2 titinopathy
  10. 10. Duchenne XR Xp21 Dystrophin  CK++++Becker XR Xp21 Dystrophin  CK++++Emery-Dreifuss XR Xq28 Emerin LGMD 1A AD 5q22-34 miotilinaLGMD 1B AD 1q11-1 lamina A/C LGMD 1C AD 3p25 Caveolin-3 Calf hypertrophy CK + a ++LGMD 2A AR 15q15 Calpain-3 7 to 80LGMD 2Ba AR 2p12-14 Dysferlin CK+++ (Miyoshi)LGMD 2C AR 13q12 g-sarcoglycanLGMD 2D AR 17q12 a-sarcoglycan CK++++LGMD 2E AR 4q12 b-sarcoglycan lenguaLGMD 2F AR 5q33 d-sarcoglycan 10x to 50xLGMD 2G AR 17q11 teletonina  9 to 15LGMD 2H AR 9q31-11 TRIM32  m.SarcotubularLGMD 2I AR 19q13.3 FKRP2LGMD 2J AR 2q24.3 titinopathy Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  11. 11. Disease Inheritance Gene Protein MutationDistal dystrophiesLate Adult Onset 1A (Wellander) AD ? ?Late Adult Onset 1B (Markesbery) AD 2p ?Early Adult Onset 1A (Nonaka) AR 9p1-q1 ?Early Adult Onset 1Bb (Miyoshi) AR 2p12-14 DysferinEarly Adult Onset 1C (Laing) AD 14 ?Other dystrophiesFacioscapulohumeral AD 4q35 ?Oculopharyngeal AD 14q11 Poly(A) binding prot. 2Myotonic dystrophy AD 19 DMPK geneScapuloperoneal dystrophy AD 12 ?Probably same condition as LGMD 2B.b Tables for: Muscular Dystrophy: Historical Overview and Classification in the Genetic Era [Semin Neurol 19(1):5-7, 1999.Angeles Avaria B.Publishers] Dra. Maria de los Thieme Medical
  12. 12. Disease Inheritance Gene Protein Mutation Congenital muscular dystrophies (CMD) (With CNS involvement) Fukuyama CMD AR 9q31-33 Fukutin Walker-Warburg CMD AR 9q31-33 Muscle-Eye-Brain CMD AR 1 ? (Without CNS involvement) Merosin-deficient classic type AR 6q2 Laminin-a2 (merosin) Merosin-positive classic type AR ? ? Integrin-deficient CMD AR 12q13 Integrin-a7Tables for: Muscular Dystrophy: Historical Overview and Classification in the Genetic Era[Semin Neurol 19(1):5-7, 1999. Thieme Medical Publishers] Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  13. 13. Cuatro dominios o segmentos principales: 1. aminoterminal. 2. Dominio rod o vara 3. Dominio rico en cisteína (que se une al β-distroglicano) 4. C-terminal o carboxiterminalSarcolema DISTROFINA actin binding domain hinge spectrin-like repeat cystein rich domain cryptic internal actin binding site C-terminal R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R NH2 H1 H2 H3 H4 COOH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 Dra. Maria de los Angeles Avaria B. J.S. Chamberlain
  14. 14. 1029A La Familia Distrofinaname mRNA protein expression pattern (kb) (kDa)Muscle dystrophin* 14 427 MUSCLE (Skeletal, cardiac, smooth)Brain dystrophin 14 427 Cortical neuronsCerebellar dystrophin 14 Purkinje cellsDp-260 260 Retina, brain, cardiac muscleDp-140 7.5 140 Brain, kidneyDp-116 5.2 116 Schwann cellsDP71(apo-dys 1) 4.6 70-80 Brain, non-muscle cellsDP40 (apo-dys 3) 2.2 40 Brain, non-muscle cells Dra. Maria de los Angeles Avaria B. Jean-Claude KAPLAN
  15. 15. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE DISTROFIA MUSCULAR DE BECKERDISTROFINOPATIAS MIALGIAS / Calambres HypercKemia MIOCARDIOPATIA PORTADORAS SINTOMATICASSarcolema DISTROFINA actin binding domain hinge spectrin-like repeat cystein rich domain cryptic internal actin binding site C-terminal R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R NH2 H1 H2 H3 H4 COOH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 Dra. Maria de los Angeles Avaria B. J.S. Chamberlain
  16. 16. Distrofia deDuchenne Signos iniciales < 2 años Debilidad de predominio proximal >EEII Contracturas flexores de cadera y Aquiles  CPK >100 veces normal  Transaminasas Historia familiar : 70% hereditarios Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  17. 17. Tabla 1 . Frecuencia con que el síntoma o signo motivó a los padres a consultar. 61 pacientes con datos completos, con edades entre 1,7 y 11 años al momento del diagnóstico. Motivos de consulta Nº de consultas N= 61 Alteración de la marcha 49 Caídas frecuentes 41 Dificultad para incorporarse del suelo 11 Retardo del desarrollo 8 Debilidad 6 Hipertrofia de las pantorrillas 5 Antecedentes familiares 2 Retraso de lenguaje 1Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70 Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  18. 18. Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia Dra. Maria de los Angeles Avaria B. muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1): 65-70
  19. 19. Tabla 3 . Signos clínicos presentes al momento del diagnóstico.Signos clínicos % de casosDebilidad muscular 100Hipertrofia de pantorrillas 100Contractura tendón de Aquiles 97Arreflexia rotuliana 95Signo de Gowers 83Deficiencia mental 49Avaria M.A., Kleinsteuber K., Herrera L., Carvallo P. Tardanza en el diagnostico de la distrofia muscular de Duchenne en Chile. Rev. Med Chile 1999; vol 127 (1):B. Dra. Maria de los Angeles Avaria 65-70
  20. 20. Duchenne: diagnósticoClínicaBiopsia muscularAnálisis de distrofinaAnálisis de deleciones Xp21Evaluación• Cardiaca• Ortopédica• Respiratoria Dra. Maria de los Angeles Avaria B.• Endocrinológica
  21. 21. Aunque actualmente incurables, las enfermedades neuromusculares no son intratables. DISTINTOS NIVELES DE TRATAMIENTOHistoria Natural:Pérdida marcha antes de los 13 añosFallecen antes de los 21 años Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  22. 22. Edad de pérdida de la marcha en pacientes tratados y no tratados con esteroides EDAD DE PERDIDA DE LA MARCHA CON Y SIN TRATAMIENTO NO TRATADOS 14 12 TRATADOS N PACIENTES 10 8 6 4 2 0 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 AÑOS N:164 pacientesTratamiento Esteroidal en Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): 22 años de seguimiento. Dra. Maria de los Angeles Avaria B. Avaria, Kleinsteuber, Novoa, et als 2002
  23. 23. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  24. 24. Colageno VI* extracelular XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Laminina 2* DYSFERLIN* Integrin a-7* Complejo sarcoglicano/sarcospan aSarcolema SS a b g d b Cavéoline-3* DISTROFINA Sintrofinas Actina Complejo citoplasmático Dystrobrevin calpaín a Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  25. 25. DISTROFIAS DE CINTURAS 2C 2D 2E 2F SarcoglicanopatíasSarcolema a b g d2C: γ-Sarcoglycan; 13q12 severa de la infancia autosómica recesiva (SCARMD)2D: α-Sarcoglycan; 17q21(Adhalin) Ausente = Duchenne-like Reduced : Fenotipo leve2E: β-Sarcoglycan; 4q12 Cuadro severo inicio niños /adolescentes Hipertrofia++ CK++2F: δ-Sarcoglycan; 5q33 miocardiopatía dilatadala pérdida un sarcoglicano genera ausencia o reducciónimportante en los componentes restantes del complejo pero concaracterísticas variables. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  26. 26. α-sarcoglicanopatía : LGMD2D TAC muslos TAC piernasDebilidad simétrica EI: pelvica >femoral >distal cuadriceps = biceps femES: escapula alada escapular > braquial (biceps > triceps) > distalHipertrofia gemelar: Dra.Fotos EcoledeMyologie Paris 2005Avaria B. Maria de los Angeles
  27. 27. Colageno VI* extracelular XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX Laminina 2* DYSFERLIN* Integrin a-7* Complejo sarcoglicano/sarcospan a a b g d SS Complejo distroglicanoSarcolema b Cavéoline-3* DISTROFINA Sintrofinas Actina Complejo citoplasmático Dystrobrevin calpaín a Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  28. 28. extracelular DYSFERLIN*Sarcolema Cavéoline-3* calpaín a Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  29. 29. • compromiso posterior pelvico- Calpainopatía femoral • glúteos y aductores.• escápulas calpaín a• Edad de inicio 2 - 40 años.• Mayor incidencia en poblaciones amish de EE.UU y el País Vasco Fotos Ecole de Myologie Paris 2005 LGMD 2A AR 15q15 Calpain-3 http://www.neuro.wustl.edu/ Richard I, et al. Multiple independent molecular etiology for LGMD2A patients from various geographical origins. Am J Hum Genet 1997; 60: 1128-38. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  30. 30. Ligada al X y Ck alta ..pero no es Duchenne ni Becker• EMERY-DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY Emery A. E. H.; Dreifuss, F. E. : Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 29: 338-342, 1966. • Inicio en la niñez, con debilidad lentamente progresiva en cintura escapular o humeral y distal de las extremidades inferiores. (Escápulo/peroneal o Húmero/peroneal) • Contracturas precoces de codos, tendón de Aquiles y paravertebral . • Todos con trastornos cardiacos • Bradicardia • Bloqueo A-V • Requieren marcapasos from A Kornberg MD Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  31. 31. laminopatías Locus: 1q21-q23Limb-Girdle Muscular Dystrophy Due toEmerin Gene Mutations. Ura et al. ArchNeurol.2007; 64: 1038-1041. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  32. 32. • the nuclear connection. Existe un marco nucleocitoesqueletico, de filamentos de actinia y desmin que irradian del núcleo a la red citoesquelética del sarcolema.• Se han identificado 3 proteínas gigantes en la envoltura nuclear que se ligan a actina y plectina (actin and plectin binding proteins) entre las cuales está las Nesprinas • Los núcleos se pueden considerar como “anclados”, y cualquier interrupción de la arquitectura nuclear se puede transmitir, causando efectos en el sarcolema. Maidment, S.L., Ellis, J.A.Muscular dystrophies, dilated cardiomyopathy, lipodystrophy and neuropathy: the nuclear connection. Expert reviews in molecular medicine [electronic resource] 2002. Vol.4;p.1 Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  33. 33. a SS a b g d b ActinaBurke,Brian; Stewart,Colin L. The Laminopathies: The Functional Architecture Maria de los Angeles Avaria B. Dra. of the Nucleus and Its Contribution to Disease*Annual Review of Genomics and Human Genetics (1527-8204) 2006 Sep 1. Vol.7,Iss.1;p.369http://arjournals.annualreviews.org/
  34. 34. LAMINOPATIAS • La Emerina, requiere de la Lamin A para su localización en el envoltorio nuclear. • En DMED la alteración de la Lamin A en la lámina nuclear produce una redistribución de la EMERINA desde el envoltorio nuclear al retículo sarcoplásmico. • En ambos cuadros EDMD lig X y AD es la pérdida de Emerina del núcleo la responsable de la enfermedad.Burke,Brian; Stewart,Colin L. The Laminopathies: The Functional Architecture Maria de los Angeles Avaria B. Dra. of the Nucleus and Its Contribution to Disease*Annual Review of Genomics and Human Genetics (1527-8204) 2006 Sep 1. Vol.7,Iss.1;p.369http://arjournals.annualreviews.org/
  35. 35. caveolin-3 • Forma un complejo estable con distrofina que co –localiza por immunofluorescencia en miocitos. • Falta de Caveolina genera mala localización de Disferlina. • Hipertrofia pantorrillas y debilidad proximal leve a moderada. • En DMD el numero y tamaño de caveolas es anormal. • Minetti C,y cols Mutations in the caveolin-3 gene cause autosomal dominant limbgirdle muscular dystrophy. Nature Genet 18: 365–368, 1998 • Mutaciones del gen CAV3 puede causar otros fenotipos – HyperCKemia – Enfermedad del Músculo ondulante hereditaria. (rippling muscle disease) – La misma mutación se ha encontrado en los 3 cuadros. Cohen A, Hnasko R, Schubert W Lisanti M. Role of Caveolae and Caveolins in Health and Disease Maria de Rev 2004 84: 1341–1379 Dra. Physiol los Angeles Avaria B.
  36. 36. Faltan• Distrofia Muscular Congenita• DISTROFIA MIOTONICA• DISTROFIA Facio escapulo peroneal• Distrofia Muscular Oculofaringea Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  37. 37. Distrofia Miotónica (enf de Steinert)• Distrofia mas frecuente población general• Expansión de triplete en cromosoma 19• Autosómica dominante• Forma congénita grave Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  38. 38. Mecanismos de enfermedad Arritmias cardíacas cataratas Gen DMWD Gen DM-PK Gen SIX5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 CTGn Miopatía miotonía (CTG)n en región 3’ del gen DMK normal 5-35 repeticiones hasta 2000 en pacientes con DM ARN CUG>100Tapscott S: DeconstructingMyotonic DystrophyScience 2001 Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  39. 39. Distrofia miotonica Debilidad facial y cuello  Trastorno personalidad Miotonía acción  Hipersomnia percusión  Trast conducción Retardo mental / cardiaca trastorno aprendizaje  Hipertermia maligna Debilidad de  Cataratas extremidades variable / progresiva  Infertilidad  Calvicie precoz  encopresis Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  40. 40. Distrofia Miotonica Familia 16 59 53 años 12/10 Análisis Genético Molecular en Distrofia Miotónica 60 61 62 33 años 32 años 31 años 30 años PCR502/10 414/10 14/ 12 57 58 23 años 30 años 442/12 12/10 56 55 5 años 21 días 14/12 862/12Proyecto C-13398/6 Fundación Andes 1998-2000. DISTROFIA MIOTONICA: ANALISISlos Angeles Avaria B.DEL GEN Dra. Maria de GENETICO MOLECULARDMPK EN FAMILIAS CHILENAS.Faúndez, Kleinsteuber, Rocco, Berríos, Avaria, Pizarro, Carvallo.
  41. 41. Distrofia Muscular Oculofaringea (OPMD; OMIM 164300)• También relacionada al núcleo• AD > AR• incidencia ~ 1 x 200 000• Expansiones de un trinucleotido GCG (que codifica alanina) en el Gen que codifica polyadenylation-binding protein 2 (PABP2) en el cromosoma 14q11• PABP2 relacionada a la síntesis y truncation de las poly(A) colas de moléculas de mRNA.• AD: inicio 5ª década Ptosis y Disfagia / debilidad mas generalizada. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  42. 42. • Sarcomeropatías – filamentos delgados = miopatía nemalínica – filamentos gruesos (miosina) • miocardiopatía hipertrófica sarcomere • miopatía distal • miopatía cuerpos hialinos Téléthonin* Myotilin* – Distrofias de cinturas Sarcoméricas • Proteínas asociadas a disco Z – Telethonin (LGMD2G) – Myotilin (LGMD1A), • Proteínas asociadas a línea M – Titin (LGMD2J). Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  43. 43. extracellular matrix laminine-2 basal lamina sarcoglycanSARCOLEMMA complex dystroglycan complex Filamentos dystrophin dystrobrevin syntrophins Z bandSARCOPLASMA myosin plectin actin DesminaNUCLEUS aB-cristallin lamins A/C NUCLEAR MEMBRANE Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  44. 44. Faltaba el Golgi TRASTORNOS DE LA GLICOSILACION DE PROTEINAS Fukutin / POMGnT1 / POMT1 Protein-o-linked mannose β1, 2 – N acetyl glucosaminyl transferase1 protein o-mannosyltransferase 1• Mutaciones de la Proteína relacionada a la Fukutina (FKRP) causan defectos de la glicosilación ligada a o-manosa del α-dystroglican• Presentación desde DMC grave a D. Cinturas leves del adulto. (LGMD2I) Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  45. 45. Distrofias Musculares Congénitas Clasificación Kirschner J, Bönnemann C Arch Neurol 2004;61 GEN Proteina SNC1 MDC 1A Merosin- deficient 6q2 laminin a2 Hipomielinizacion2 MDC 1B partial Merosin deficiency 1q42 ? posible3 MDC 1C Fukutin RP (LGMD2I) 19q13.3 fukutin-related protein no4 MDC 1D LARGE relatedCMD 22q12.3 RM Paquig/SBl5 Ullrich CMD (Bethlem) 21q22 collagen VI NO 2q37 Col6A1/ Col6A2 / Col6A3)6 CMD Early spine rigidity 1p36 selenoprotein NO RSMD 1(SEPN 1)7 DMC Fukuyama 9q31 fukutin Lisencefalia8 Muscle-eye-brain disease 1q32 POMGnT1 Lisencefalia /microgiria/MALFS OCULARES9 Walker-Warburg syndrome 9q34 POMT1 lisencefalia /microgiria/encephal ocele,10 CMD Integrin deficiency 12q Integrin a7 deficiency NO Dra. Maria de los Angeles Avaria B. CMD microcephaly/calf hypertrophy / Cerebellar Atrophy or cysts /Ophtalmoplegia / etc
  46. 46. • El mecanismo por el cual algunos músculos son más o menos susceptibles a los efectos de la mutación subyacente sigue siendo desconocido. The differential gene expression profiles of proximal and distal muscle groups are altered in pre-pathological dysferlin-deficient mice Maja von der Hagena, Steven H. Lavala, Lynsey M. Creea, Faye Haldanea, Matthew Pocockb, Ilka Wapplera, Heiko Petersa, Herbert A. Reitsamerc, Harald Hogerd, Maria Wiednerd, Felicitas Oberndorfere, Louise V.B. Andersona, Volker Strauba, Reginald E. Bittnere and Kate M.D. Bushbya, ,Neuromuscular Disorders 2005; 15: 863-877Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  47. 47. • La mayoría de los pacientes con Distrofia Muscular hoy obtienen un diagnostico molecular preciso, pero no un tratamiento eficiente para prevenir la discapacidad y la muerte. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  48. 48. MUCHISIMAS GRACIASLas fotografías y videos mostrados han sido autorizadas por los pacientes y/o sus padres para ser incorporados en docencia. Dra. Maria de los Angeles Avaria B.
  49. 49. graciasTodas las imágenes de pacientes mostradas fueron autorizadas por lospadres o fueron bajadas de la red (dominio público)

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