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Neuropatías ópticas
hereditarias (NOH)
Mauricio Giraldo
R. oftalmología
Neuropatías ópticas hereditarias
NHO
• NHO: grupo de patologías en las cuales aparece disfunción
del nervio óptico de form...
Neuropatías ópticas hereditarias
• Clasificadas según el patrón de transmisión:
• Autosómica dominante , recesiva y matern...
Neuropatías ópticas hereditarias
• Patología: inicialmente se localiza en los axones de las
células ganglionares.
• Afecta...
Clasificación
• Daño del N.O. es permanente y en algunos casos progresivo
• Clasificación en 3 grupos:
1. Primariamente, s...
Duane’s ophtalmology
Neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON)
• Es una de las NOH mas comunes
• Perdida aguda o subaguda de la visión y el...
Neuropatía óptica hereditaria de
Leber (LHON)
• Medio ambiente juega un rol en su génesis
• Puede ser aislada o acompañada...
Historia
• Theodor Carl Gustav Von Leber 1840- 1917
• 1871: “Ueber hereditäre und congenital-angelegte
Sehnervenleiden”.
•...
Leber: concluyo!
• Enfermedad compromete el nervio óptico
• Escotomas ocurren centralmente, bien la visión excéntrica
• Pr...
Función mitocondrial y fosforilacion
oxidativa
• Mitocondria : organela con doble membrana celular presente
en células euc...
Función mitocondrial y fosforilacion
oxidativa
• ATP: fosforilacion oxidativa (OXFOX)
• 5 pasos complejos en la membrana i...
Genética mitocondrial
• Se piensa: célula eucariótica fagocito a una procariota
relación endo-simbiotica
• DNA doble cade...
Genética mitocondrial
• En mitocondrias: Patrón materno, heteroplasmia,
homoplasmia, segregación replicativa y umbral crit...
Genética mitocondrial: penetrancia
incompleta
• 95% de LHON son por mutaciones :11778, 3460 y 14484
• Poca penetrancia: to...
Genoma de LOHN en la mitocondria
LHON plus
• Hay otras manifestaciones del LHON : arritmias, neuropatías
periféricas, distonías, mioclonus, ataxia, prob. P...
Epidemiologia
• NOH : común, causada por mutación del DNA mt
• 1: 31.000 en el norte del reino unido
• 1: 39.000 en Holand...
Epidemiologia
• Afecta Hombres en el 80-90% de los casos
• Síntomas ocurren en la 2da a 3era década de la vida
• Reportes ...
Características clínicas
• Perdida de visión central de un ojo, Indolora, subaguda
• Semanas o meses después se afecta el ...
Características clínicas
• afectación haz papilo-macular, escotoma cecocentral (1era)
• Discromatopsia va paralelo con la ...
Características clínicas fondo de ojo
• Hiperemia del disco óptico (pseudo-papiledema)
• Vasos sanguíneos: Telangiectasias...
OCT: tomografía de coherencia
óptica
• OCT: engrosamiento inicial en cuadrantes inferior y
temporal , luego el superior y ...
PVE: potenciales visuales evocados
• PVE: alterado previo al inicio de los síntomas
• ERG (potenciales visuales evocados y...
Alteraciones en la RMN.
• Por lo general es normal
• Alteración del N.O retrobulbar en T2
• Gadolinio :realzamiento del NO...
Tratamiento
• Sintomático: tratamiento de soporte mas que curativo
• Rehabilitación en pacientes con LHON en aquellos con
...
Suplementos nutricionales
• Vitaminas B2,B3, B12, C, E , ac. Fólico, ácidos grasos ,
creatina, carnitina, L-arginina diclo...
Brimonidina
• agonista alfa 2 tópico , utilizado en glaucoma
• Ha demostrado ser anti- apoptotico : Protección a las CGR
•...
Análogos de la ubiquinona
• Ubiquinona: molécula que lleva electrones en la membrana
de mitocondria, ayuda a facilitar en ...
Resque of hereditary optic disease
outpatient study : RODOS
• Duración de 5 años , 85 pacientes con LHON
• Dosis idebenona...
Activadores mitocondriales
• Fibratos , roziglitazona , metformina, AICAR (5 amino
imidazol 4 carboxamido ribonucleosido)
...
Tratamiento: terapia génica
• Prometedor para enfermedades mitocondriales
• Habilidad para meter genes a la mitocondria (f...
Pronostico
• Pronostico visual es malo
• Mayoría de individuos tienen una ceguera legal
• Recuperación: primer año de vida...
Otras Neuropatías ópticas
hereditarias
• Neuropatía óptica dominante (tipo Kjer) .
• Neuropatías ópticas recesivas:
• Simp...
Atrofia óptica dominante (juvenil o
tipo Kjer)
• Prevalencia 1:50.000 – 1:10.000, edad : 4 a 6 años
• Perdida visual moder...
Fotos de disco optico:Arriba : paciente sintomatico ,
abajo la madre asintomatica
NOH simples (congénita)
• Desde el nacimiento, pero descubierta +/- 3-4 años de edad
• Autosómica recesiva , consanguinida...
NIH asociadas a otros defectos
sistemicos o neurologicos
NOH con otros compromisos
• NOH autosómica dominante progresiva y sordera:
• mayoría de casos la agudeza visual en 20/200 ...
NOH con otros compromisos
• NOH con sordera progresiva y polineuropatía: recesivo
ligado al X , Polineuropatia es en grado...
NOH con otros compromisos
• Atrofia óptica recesiva con ataxia , tetraplejia y arreflexia:
ligado X
• Atrofia nerviosa opt...
Síndrome de Wólfram y diabetes
juvenil (DIDMOAD)
• Atrofia precoz + diabetes juvenil
• Ocurre entre los 6 a 14 años de eda...
NOH de BEHR (complicada)
• Primera década de la vida, perdida de la visión moderada
• Nistagmus en el 50% de los pacientes...
Atrofia óptica como manifestación de
enfermedades degenerativas
Enfermedades de deposito y
degeneración cerebral de la niñez
Resumen
Mirar siempre: Causa de atrofia
óptica en niños
• Unilateral:
• Neuritis óptica , lesión compresiva (craniofaringioma,
gli...
Recomendación
• Dado los hallazgos y el curso clínico .
• Mas el descarte de otro tipo de patologías
• Se puede plantear e...
Gracias
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Neuropatías ópticas hereditarias

oftalmologia univalle , neuropatia optica de Leber , neuropatia optica dominant o Kjerr , neuropatia optica recesiva o Behr, sindrome de Wolfram o DIDMOAD

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Neuropatías ópticas hereditarias

  1. 1. Neuropatías ópticas hereditarias (NOH) Mauricio Giraldo R. oftalmología
  2. 2. Neuropatías ópticas hereditarias NHO • NHO: grupo de patologías en las cuales aparece disfunción del nervio óptico de forma heredada  Genética. • Variabilidad entre las familias con la misma enfermedad. • Difícil la clasificación, un solo defecto = varias fenotipos • Varios defectos genéticos pueden causar un mismo fenotipo PENETRANCIA
  3. 3. Neuropatías ópticas hereditarias • Clasificadas según el patrón de transmisión: • Autosómica dominante , recesiva y materna (mitocondrial) • NOH: simétricas , bilaterales , sin dolor y dan perdida de la visión central
  4. 4. Neuropatías ópticas hereditarias • Patología: inicialmente se localiza en los axones de las células ganglionares. • Afectación del haz papilo-macular Escotoma cecocentral • Algunas: afectación solo del N.O, pero otras tienen afectación neurológica y sistémica.
  5. 5. Clasificación • Daño del N.O. es permanente y en algunos casos progresivo • Clasificación en 3 grupos: 1. Primariamente, sin signos neurológicos 2. Asociados a signos neurológicos o signos sistémicos 3. Neuropatía óptica es secundaria proceso de la enfermedad
  6. 6. Duane’s ophtalmology
  7. 7. Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) • Es una de las NOH mas comunes • Perdida aguda o subaguda de la visión y el segundo ojo es afectado semanas o meses. • Daño en las células ganglionares (daño: producción de ATP y estrés oxidativo)
  8. 8. Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) • Medio ambiente juega un rol en su génesis • Puede ser aislada o acompañada  neurológicos • Mayoría de pacientes terminan en ceguera de tipo legal, • una mínima parte regresión espontanea • Enfermedad mitocondrial (mutación): LHON es un prototipo
  9. 9. Historia • Theodor Carl Gustav Von Leber 1840- 1917 • 1871: “Ueber hereditäre und congenital-angelegte Sehnervenleiden”. • 55 pacientes de 16 familias • Primer caso de reporte de enfermedad mitocondrial
  10. 10. Leber: concluyo! • Enfermedad compromete el nervio óptico • Escotomas ocurren centralmente, bien la visión excéntrica • Progresión rápida de 2-4 semanas, pacientes no mejoraron • Compromiso secuencial de los 2 ojos en periodos cortos • Otros síntomas: palpitaciones, transmisión materna
  11. 11. Función mitocondrial y fosforilacion oxidativa • Mitocondria : organela con doble membrana celular presente en células eucarióticas, nucleadas • Papel en la generación de ATP crecimiento y manutención • Células ganglionares de la retina (CGR), sistema de conduccion cardiaco, pancreas, riñón, higado y musculo
  12. 12. Función mitocondrial y fosforilacion oxidativa • ATP: fosforilacion oxidativa (OXFOX) • 5 pasos complejos en la membrana interna mitocondrial • NADH y FADH2, terminando en la ATP sintasa con la formación de ATP • Cofactores: ubiquinona
  13. 13. Genética mitocondrial • Se piensa: célula eucariótica fagocito a una procariota relación endo-simbiotica • DNA doble cadena mitocondrial, 80 subunidades para OXFOX • Enfermedades pueden alterar el DNA mt • Lo normal :Autosómico dominante, recesivo , ligado al X
  14. 14. Genética mitocondrial • En mitocondrias: Patrón materno, heteroplasmia, homoplasmia, segregación replicativa y umbral critico • Delecciones , duplicaciones • Transmisión ocurre de madre a hijo • LHON solo lo transmite la madre portadora
  15. 15. Genética mitocondrial: penetrancia incompleta • 95% de LHON son por mutaciones :11778, 3460 y 14484 • Poca penetrancia: todas las mutaciones no dañan la visión . • Mecanismos : estudiando (genética y medio ambiente) • Alcohol, cigarrillo (citocromo C oxidasa incremento de ROS), trauma de cráneo, toxinas industriales, TARV, etambutol, bajos niveles de vitamina B12 Región prelaminar
  16. 16. Genoma de LOHN en la mitocondria
  17. 17. LHON plus • Hay otras manifestaciones del LHON : arritmias, neuropatías periféricas, distonías, mioclonus, ataxia, prob. Psiquiátricos. • Desmielinizacion similar a esclerosis múltiple • Mutación 11778: asociación a esclerosis múltiple • Estos fenotipos : llamados LHON plus
  18. 18. Epidemiologia • NOH : común, causada por mutación del DNA mt • 1: 31.000 en el norte del reino unido • 1: 39.000 en Holanda • 1: 50.000 en Finlandia
  19. 19. Epidemiologia • Afecta Hombres en el 80-90% de los casos • Síntomas ocurren en la 2da a 3era década de la vida • Reportes desde los 2 hasta los 87 años • Afectación en un miembro de la familia: 40% de los casos
  20. 20. Características clínicas • Perdida de visión central de un ojo, Indolora, subaguda • Semanas o meses después se afecta el otro ojo (6-8 sem.) • Al año 97 % afectación ojo contralateral • 25% afectación de 2 ojos al unísono • Progresión AV a 20/200 o peor Al inicio y 5 meses después
  21. 21. Características clínicas • afectación haz papilo-macular, escotoma cecocentral (1era) • Discromatopsia va paralelo con la disminución AV • DPA: defecto pupilar aferente relativo es usualmente observado
  22. 22. Características clínicas fondo de ojo • Hiperemia del disco óptico (pseudo-papiledema) • Vasos sanguíneos: Telangiectasias peri papilar • Edema de las capas de fibras nerviosas alrededor del disco • F de O: normal del 20-40 % de los casos • 6 semanas: aumento de excavación , palidez (daño)
  23. 23. OCT: tomografía de coherencia óptica • OCT: engrosamiento inicial en cuadrantes inferior y temporal , luego el superior y nasal (haz papilomacular) • Edema: daño mitocondrial y transporte axonal • Posteriormente: los haces de fibras nerviosas se adelgazan • Alteran OCT
  24. 24. PVE: potenciales visuales evocados • PVE: alterado previo al inicio de los síntomas • ERG (potenciales visuales evocados y electro-retinograma) • Alteración en las latencias y morfología (incremento de latencias y disminución de las amplitudes del N50 y N95)
  25. 25. Alteraciones en la RMN. • Por lo general es normal • Alteración del N.O retrobulbar en T2 • Gadolinio :realzamiento del NO(disrupción barrera sanguínea) • Componente inflamatorio
  26. 26. Tratamiento • Sintomático: tratamiento de soporte mas que curativo • Rehabilitación en pacientes con LHON en aquellos con visión periférica, Interconsulta a Baja visión • Evitar cigarrillo, abuso de alcohol, medicamentos con toxicidad mitocondrial, electrocardiograma .
  27. 27. Suplementos nutricionales • Vitaminas B2,B3, B12, C, E , ac. Fólico, ácidos grasos , creatina, carnitina, L-arginina dicloroacetato • Han demostrado pobre eficacia . • Recomendación tipo D
  28. 28. Brimonidina • agonista alfa 2 tópico , utilizado en glaucoma • Ha demostrado ser anti- apoptotico : Protección a las CGR • Propuesta: que la PIO aumentada exacerba la estasis axoplasmica y esto acelera el estrés metabólico • Podría ser utilizada en LHON asintomáticos
  29. 29. Análogos de la ubiquinona • Ubiquinona: molécula que lleva electrones en la membrana de mitocondria, ayuda a facilitar en flujo de electrones • Análogos: Idebenona y EPI 743 (lipofilicos) entran fácilmente a cerebro y alcanzan la mitocondria • Mantiene la producción de ATP, inhibe la producción lipídica
  30. 30. Resque of hereditary optic disease outpatient study : RODOS • Duración de 5 años , 85 pacientes con LHON • Dosis idebenona de 900 mg /día • Ningún beneficio en recuperación de la AV a los 24 semanas, • Cambios en la línea basal de la AV para ambos ojos • Mejoran discromatopsia (azul-amarillo y verde rojo)
  31. 31. Activadores mitocondriales • Fibratos , roziglitazona , metformina, AICAR (5 amino imidazol 4 carboxamido ribonucleosido) • Estudios realizados en ratones , incrementan biogensis mitocondrial , retrasan el establecimiento de la miopatia • Faltan estudios en el LHON
  32. 32. Tratamiento: terapia génica • Prometedor para enfermedades mitocondriales • Habilidad para meter genes a la mitocondria (falta) • DNA asociado a un vector adenovirus (AAV) • Construcción con genética recombinante es un desafío • Terapia con células madres
  33. 33. Pronostico • Pronostico visual es malo • Mayoría de individuos tienen una ceguera legal • Recuperación: primer año de vida o décadas(pequeñas islas ) • Mas común en pacientes con mutación 14484 ,11778 y 3460 • Impacto negativo en su calidad de vida
  34. 34. Otras Neuropatías ópticas hereditarias • Neuropatía óptica dominante (tipo Kjer) . • Neuropatías ópticas recesivas: • Simple (congenita) • Behr (complicada) • Sindrome de Wolfram y diabetes juvenil
  35. 35. Atrofia óptica dominante (juvenil o tipo Kjer) • Prevalencia 1:50.000 – 1:10.000, edad : 4 a 6 años • Perdida visual moderada (20/40 y 20/400) muy raro MM • Nistagmus : rara vez , defectos sutiles al f de O. • Discromatopsia para amarillo- azul • CV: escotoma cecocentral , brazo largo crom 3 3q28-q29
  36. 36. Fotos de disco optico:Arriba : paciente sintomatico , abajo la madre asintomatica
  37. 37. NOH simples (congénita) • Desde el nacimiento, pero descubierta +/- 3-4 años de edad • Autosómica recesiva , consanguinidad de los padres • Perdida de la visión severa (20/200 o MM) (ceguera legal ) • Frecuentemente nistagmus, palidez disco óptico marcada • Severa acromatopsia/discromatopsia, curso estable .
  38. 38. NIH asociadas a otros defectos sistemicos o neurologicos
  39. 39. NOH con otros compromisos • NOH autosómica dominante progresiva y sordera: • mayoría de casos la agudeza visual en 20/200 o mejor • Inicia en la niñez , progresa 3era década • NOH autosómica dominante progresiva y ataxia: raro, asociado a ataxia y debilidad de las extremidades, CAPOS
  40. 40. NOH con otros compromisos • NOH con sordera progresiva y polineuropatía: recesivo ligado al X , Polineuropatia es en grado variable, raro • Atrofia óptica recesiva con sordera progresiva , cuadriplejia espástica, deterioro mental y muerte: degeneración opticococleo dentada
  41. 41. NOH con otros compromisos • Atrofia óptica recesiva con ataxia , tetraplejia y arreflexia: ligado X • Atrofia nerviosa opticoacustica con demencia: muy raro, atrofia óptica se presenta en 2 a 3era década de la vida • Atrofia óptica dominante con sordera y miopatía: raro , 1era década,
  42. 42. Síndrome de Wólfram y diabetes juvenil (DIDMOAD) • Atrofia precoz + diabetes juvenil • Ocurre entre los 6 a 14 años de edad , disminución severa dela agudeza visual , nistagmus es negativo • Palidez del disco óptico marcada • Asociación con Ptosis , ataxia, R.M, sordera, ivu progresivo
  43. 43. NOH de BEHR (complicada) • Primera década de la vida, perdida de la visión moderada • Nistagmus en el 50% de los pacientes, • Palidez del disco atemporal , • Alteración variable de los colores, (curso estable) • Asociada a R. mental, espasticidad , hipertonía , ataxia , síntomas extra piramidales
  44. 44. Atrofia óptica como manifestación de enfermedades degenerativas
  45. 45. Enfermedades de deposito y degeneración cerebral de la niñez
  46. 46. Resumen
  47. 47. Mirar siempre: Causa de atrofia óptica en niños • Unilateral: • Neuritis óptica , lesión compresiva (craniofaringioma, glioma ), lesión traumática • Bilateral: • neuritis óptica , lesión quiasmatica , atrofia óptica hereditaria
  48. 48. Recomendación • Dado los hallazgos y el curso clínico . • Mas el descarte de otro tipo de patologías • Se puede plantear el diagnostico definitivo de Neuropatía óptica hereditaria .
  49. 49. Gracias

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