Validao dos processos de limpeza um olhar na praticabilidade em indstrias de medicamentos

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Validao dos processos de limpeza um olhar na praticabilidade em indstrias de medicamentos

  1. 1. Validação dos Processos de Limpeza: um olhar na praticabilidade em indústrias de medicamentos Alan Paulo Paulino RESUMO A validação é parte integrante do conjunto de normas que dita as boas práticas de fabricação de medicamentos. O processo, quando validado e documentado, apresenta confiabilidade e reprodutividade. Dentro disso, destaca-se a validação dos processos de limpeza, que visa assegurar que resíduos de produtos fabricados, resíduos do próprio agente de limpeza e até mesmo resíduos microbiológicos estejam dentro dos limites aceitáveis após a execução dos procedimentos de limpeza. Para isso, alguns critérios e limites devem ser estabelecidos. Validar todos os processos de limpeza dentro de uma indústria seria um processo demorado e que inviabilizaria a conclusão de forma eficiente e responsável. Sendo assim, algumas estratégias para reunir produtos e equipamentos foram definidas, uma vez que quando o processo de limpeza de um produto considerado como pior caso estiver validado, isso ensejará na validação dos outros produtos. Este trabalho mostra uma pequena revisão do que está sendo aplicado nas indústrias de medicamentos em relação a este assunto de suma importância para se garantir a realização das boas práticas de fabricação de medicamentos com um foco exclusivo na saúde e bem estar do paciente usuário do medicamento. Palavras chaves: Validação; Limpeza; Critérios; Medicamento. 1. INTRODUÇÃO O medicamento, por ser fundamental para a vida do ser humano ao longo de sua história, necessita de cuidados especiais e específicos em sua composição. Em boa parte do mundo, várias normas estabelecidas direcionam o processo de fabricação dos medicamentos para sua eficácia e integridade nos mais diversos tipos de tratamento de saúde. A validação dentro de um laboratório produtor de tais medicamentos é um mecanismo que assegura que um sistema de fabricação encontre-se em um grau capaz de proporcionar de uma forma consistente e constante produtos medicamentosos, suportando todas as exigências farmacêuticas, para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção das medicações. (hannabrasil.com). Uma vez que desempenha esforço documentado de uma empresa, a Garantia da Qualidade se torna importante para garantir que seus produtos e serviços estejam dentro de padrões exigidos internamente, pelos clientes e pela legislação em vigor para que possam ser utilizados para os fins propostos (Brasil, 2003). A qualidade dos medicamentos é de responsabilidade do fabricante, assegurando os requisitos estabelecidos em seu registro, a adequação aos fins ao quais se destinam e que não coloquem os pacientes em risco por apresentar qualidade, segurança ou eficácia indevida. Deve haver um sistema de Garantia de Qualidade totalmente estruturado e corretamente
  2. 2. implementado, que incorpore as Boas Práticas de Fabricação, para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confiável. (Brasil, 2003). Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que certifica que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF está dirigido primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos produtos terminados. Os riscos são constituídos essencialmente por: contaminação-cruzada, contaminação por partículas e troca ou mistura de produto (Brasil, 2003). Os estudos de Validação constituem parte essencial das BPF e parte integrante da Garantia da Qualidade (Brasil, 2003). Um dos mais importantes princípios da Validação é estabelecer evidências documentadas que prove um alto grau de garantia a um processo especifico, garantindo consistentemente que o produto esteja de acordo com as normas de qualidade (FDA, 1987). A Validação se define como um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados. Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a Validação por si só, não melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle (Brasil, 2003). A Validação envolve o estudo sistemático das instalações, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funções de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operação validada assegura a produção de lotes uniformes que atendem às especificações requeridas. Permite também aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos e, desta forma, assegurar que os processos encontram-se sob controle; diminuir os riscos de desvio de qualidade; diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos e diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado (Brasil, 2003). Os estudos de Validação, dentro de uma indústria de produtos farmacêuticos, podem abranger diversas áreas, como a Validação dos processos produtivos dos diferentes setores (Líquidos Orais, Sólidos, Semi-Sólidos, Antibióticos), Validação do Tempo de Estocagem, que determina o tempo máximo em que o produto pode aguardar até que seja iniciada outra etapa do seu processo, Validação do estado de qualificação dos equipamentos e Validação dos Processos de Limpeza dos equipamentos (FDA, 1987).
  3. 3. Este trabalho terá como foco a Validação dos Processos de Limpeza, mostrando os tipos de limpeza, metodologias, critérios de aceitação, definição dos produtos considerados “pior caso” e documentação envolvida nesse estudo. 2. METODOLOGIA O trabalho tem como intuito mostrar se há diretrizes a serem seguidas no âmbito da Validação dos Processos de Limpeza e como uma indústria de medicamentos deveria guiar seus estudos, visando a qualidade para o paciente usuário de tais produtos. Para a realização deste estudo, foi feito uma revisão bibliográfica em guias e artigos nacionais e internacionais de renomada competência, como guias da ANVISA e FDA, e artigos nacionais pioneiros, de modo a analisar as propostas que tenham aplicabilidade nas indústrias de medicamentos instaladas no Brasil. Para compor o trabalho foram pesquisados os tipos de limpeza, metodologias, critérios de aceitação, definição dos produtos considerados “pior caso” e a documentação envolvida neste estudo. 3. CONCEITO A Validação de Limpeza é parte integrante do conjunto de normas que compõem as boas práticas de fabricação de medicamentos. Trata-se de um processo utilizado para assegurar que os procedimentos de limpeza de equipamentos, efetivamente removam os resíduos existentes até um nível de aceitação pré-determinado, garantindo que, após a limpeza dos equipamentos, o próximo produto fabricado não contenha nenhuma substância do produto anterior, isto é, que não haja contaminação cruzada (FDA, 1993; Peres, 2001). Os equipamentos e utensílios devem ser limpos, mantidos e sanitizados, a intervalos apropriados para evitar avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade, força, qualidade e pureza do medicamento (Agalloco et al, 1998). 4. PRINCÍPIOS Alguns princípios relacionados à Validação de Limpeza estão listados a seguir (Health Products and Food Branch, 2000): • O objetivo da Validação dos Processos de Limpeza é verificar a eficácia dos procedimentos de limpeza, observando-se, através de monitoramento analítico, a remoção dos produtos residuais, produtos de degradação, conservantes, excipientes e/ou agentes de limpeza de modo a obedecer às especificações e limites de cada um
  4. 4. desses agentes. Além disso, é necessário garantir a inexistência de riscos associados com contaminação cruzada de ingredientes ativos; • Os procedimentos de Limpeza devem ser seguidos rigorosamente; • Procedimentos de limpeza adequados devem ser desenvolvidos para todos os equipamentos que entram em contato com os produtos no processo de produção. Também deverão ser consideradas as peças que não entram em contato direto com o produto, mas que podem comprometer a limpeza das peças consideradas críticas; • Processos de Limpeza dos produtos e dos procedimentos que são muito similares, não necessitam ser validados individualmente. Deve-se analisar e considerar os pontos e produtos críticos e estender sua aplicação aos demais produtos e equipamentos que compartilham de tal similaridade É aceitável escolher um representante de vários produtos, uma vez que este apresente as características mais críticas em relação aos outros. As semelhanças físicas dos produtos, a formulação, a quantidade e modo de utilização pelo consumidor, o tamanho do lote, os equipamentos compartilhados, entre outros, são questões críticas que podem agrupar diversos produtos para a Validação de Limpeza conjunta. 5. ELEMENTOS DA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Para que a Validação de Limpeza dentro de uma indústria se torne viável e aplicável, deve contar com os seguintes elementos (Guide to Cleaning Validation in API plants, 1999): • Estabelecimento de critérios de aceitação; • Processo de Limpeza - Identificação do equipamento; - Caracterização do produto; - Determinação e caracterização dos agentes de limpeza; • Métodos analíticos validados; • Processo de amostragem validado; • Protocolo de Validação; • Relatório de Validação. 6. ESTABELECIMENTO DE CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO
  5. 5. A Validação de Limpeza deve demonstrar que o procedimento de limpeza remove resíduos da substância fabricada anteriormente para níveis que sejam aceitáveis e que os procedimentos de limpeza em si não contribuam em níveis inaceitáveis de materiais residuais para o equipamento. Os limites estabelecidos devem ser práticos, viáveis e justificáveis (FDA, 1993). Um aspecto essencial na Validação de Limpeza é determinar quanto de limpeza é suficiente. Apesar de oficialmente não endossar critérios adotados por indústrias farmacêuticas, o FDA (Food Drug Administration) dos Estados Unidos da América faz referência a critérios adotados pela empresa Eli Lilly, que estabelece os seguintes critérios (Leblanc, 1998; Alencar et al, 2004): • O equipamento deve estar visualmente limpo; • Qualquer agente ativo do produto após a limpeza deve estar presente em níveis máximos de 10 ppm ou 10 mg/g do produto após a limpeza em relação ao produto subseqüente; ou • Qualquer agente ativo do produto após a limpeza deve estar presente em níveis máximos de 1/1000 da dose mínima diária da substância ativa em relação à dose máxima diária do produto subseqüente, calculado de acordo com a equação seguinte: L1 = Z/ W x 1000 (Equação 1) Onde: L1 = Limite no produto subseqüente em mg/g; Z = Dose mínima diária do produto a ser limpo; W = Dose máxima diária do produto subseqüente. No processo de Validação de Limpeza, outros limites tão importantes quanto ao limite L1 e dependentes um do outro, e que são fundamentas para a análise de cada ponto de amostragem. São os limites por área superficial (L2) e limites na amostra analisada (l3) definidos segundo as equações 2 e 3 (Alencar et al, 2006). L2 = L1 x TLPP x 1000/ ASE (Equação 2) Onde: L1 = Limite no produto subseqüente em mg/g calculado pela equação 1; TLPP = Tamanho do lote do próximo produto fabricado; ASE = Área superficial do equipamento. L3 = L2 x AA/ VA (Equação 3)
  6. 6. Onde: AA = Área amostrada; VA = Volume de solvente utilizado para fazer a amostragem.
  7. 7. 7. PROCESSOS DE LIMPEZA Ao estabelecer um programa de Validação de Limpeza, é importante primeiro caracterizar os tipos de limpeza que são utilizados na instalação. Os métodos de limpeza que são utilizados em uma instalação podem revelar fatores importantes no que diz respeito ao controle, reprodutibilidade, as melhores maneiras de desafiar o processo, as melhores maneiras de coleta das amostras e as melhores maneiras de acompanhar a eficácia da limpeza durante a rotina (Agalloco et al, 1998). Três tipos de processos de limpeza são mais utilizados nas indústrias de medicamentos, descritos a seguir (Agalloco et al, 1998). 7.1 Limpeza Manual A limpeza manual é tipicamente definida como a limpeza direta do equipamento por um operador treinado, utilizando ferramentas manuais e agentes de limpeza. Embora alguns parâmetros do processo possam ser monitorados, o controle e a regulação destes parâmetros estão sob responsabilidade do operador. O controle da limpeza se dá, principalmente, pelo treinamento do operador (Agalloco et al, 1998). Alguns parâmetros críticos estão envolvidos na limpeza manual, incluindo: a quantidade de agentes de limpeza, o volume de água de enxágüe, a temperatura de lavagem e das soluções de enxágüe, o tempo gasto para se lavar e a quantidade de ciclos de limpeza, além da concentração de detergente utilizada. É importante especificar, por escrito, através de POPs, a instrução de desmontagem do equipamento e os passos a serem seguidos durante o processo de limpeza para garantir a reprodutibilidade do processo de limpeza (Agalloco et al, 1998). O controle da limpeza manual é realizado pelo operador treinado, através de procedimentos bem definidos, por um exame visual após uso de equipamentos e antes da próxima utilização. Um benefício da limpeza manual é a de que os operadores são capazes de se adaptar às novas condições e eventuais mudanças (Lombardo et al, 1995). 7.2 Limpeza Semi-Automática Diferentemente da limpeza manual, a limpeza semi-automática inclui diferentes níveis de controle automático. Pode consistir simplesmente na remoção manual de partes menores, para limpeza manual, antes de limpeza automática em um tanque ou, o operador pode apenas, utilizar um dispositivo de alta pressão para limpar uma superfície. Este processo de limpeza
  8. 8. difere da limpeza manual porque requer um aparato mais sofisticado para auxílio do operador na execução do procedimento de limpeza (Lombardo et al, 1995). 7.3 Limpeza Automática A limpeza automática não envolve a intervenção de pessoas diretamente no processo de limpeza. O sistema é programado para um ou vários ciclos de limpeza. Este tipo de sistema promove limpeza reprodutível devido à automação do processo (Agalloco et al, 1998). Assim como na limpeza manual, alguns parâmetros críticos estão envolvidos na limpeza automática, incluindo: a quantidade de agentes de limpeza, o volume de água de enxágüe, a temperatura de lavagem e das soluções de enxágüe, o tempo gasto para se lavar e a quantidade de ciclos de limpeza, além da concentração de detergente utilizada. A desmontagem do equipamento ainda pode ser necessária para permitir a limpeza completa, ou separar algumas partes do equipamento para permitir a limpeza de peças delicadas (Lombardo et al, 1995). Em um sistema automatizado de limpeza, a limpeza pode ser controlada através de uma rede lógica ou um computador. O sistema de controle é uma parte integrante e fundamental do processo global de limpeza. O sistema de controle regula os ciclos de limpeza, além de regular os agentes de limpeza, temperatura, tempo e outros parâmetros críticos da limpeza (Lombardo et al, 1995). Também pode haver uma interface entre o sistema automatizado e o operador, para iniciar e parar o processo, acompanhar as diversas fases do processo e mudar a sucessão de eventos. Dada a crescente complexidade e importância dos computadores mais recentes, o treinamento e a validação do sistema são questões importantes que impactam a capacidade do sistema para fornecer uma limpeza consistente. A validação de sistemas de controle é críticos para o sucesso do processo de limpeza (Agalloco et al, 1998). Dentro da limpeza automática, destacam-se dois termos, CIP e COP. CIP O termo “Clean in Place” (limpeza no local) geralmente se refere a um sistema totalmente automatizado, o qual depende pouco do operador, que consiste de um sistema de recirculação, que utiliza vários tanques e um sistema de devolução, que utiliza bombas de retorno. Um sistema de tubulações fornece solução de limpeza para o equipamento que, por recirculação, retorna ao tanque. Existe geralmente um pré-enxagúe e um último enxágüe no tanque, com água purificada (Lombardo et al, 1995).
  9. 9. Estes sistemas são comumente utilizados para limpar grandes pedaços do equipamentos, tais como reservatórios, misturadores, secadores de leito fluidizado, reatores e tanques de manipulação. O sistema CIP não precisa ter, obrigatoriamente, um sistema de recirculação, podendo ser, apenas, um sistema onde a solução de limpeza passe e não retorne, se for o caso (Lombardo et al, 1995). Ao se iniciar o processo de limpeza com soluções recicladas e reutilizadas, é importante avaliar a sua adequação para uso posterior. Essas soluções jamais podem ser a causa de contaminações às etapas posteriores do processo, uma vez que estariam tendo papel inverso da sua função (Agalloco et al, 1998). COP O termo “Clean Out Place” (limpeza fora do local) ocorre quando parte do equipamento é removido ou transportado para uma estação de limpeza separada, onde é fixada e o processo de limpeza é executado automaticamente (Agalloco, et al, 1998). A localização das peças e desmontagem dos equipamentos são críticos para o sucesso de limpeza quando se usa o sistema COP (Agalloco et al, 1998). 8. REMOÇÃO DE RESÍDUOS E MÉTODOS DE LIMPEZA Conforme identificado anteriormente, a limpeza baseia-se na solubilização, uma reação química e física para remoção dos resíduos. Alguns dos métodos para alcançar remoção de resíduos nessas categorias incluem: dissolução, suspensão, emulsificação e saponificação (Lombardo et al, 1995). A eficácia de um agente de limpeza quando em contato com o resíduo que está a ser removido pode depender de parâmetros tais como a concentração do agente de limpeza, o tempo de exposição, pressão, temperatura e pH (Lombardo et al, 1995). Muitas vezes as interações do agente e do processo de limpeza de resíduos não são o suficiente para resultar em medidas eficazes de limpeza. Nestes casos, técnicas adicionais, como agitação, choques diretos e perturbações por vibração ultra-sônica se mostram facilitar a remoção de resíduos (Lombardo et al, 1995). A determinação do ciclo de limpeza dependerá de critérios relacionados ao design dos equipamentos, como características superficiais, geometria e composição. Os critérios referentes ao equipamento afetarão a quantidade de resíduo restante nos equipamentos e a facilidade com que tais resíduos sejam eliminados da sua superfície. Na maioria dos tipos de
  10. 10. limpeza, a desmontagem do equipamento poderá ser requerida. A desmontagem é crítica no fornecimento de acesso a zonas anteriormente inacessíveis do equipamento, bem como proporciona a oportunidade de examinar visualmente as superfícies internas para verificar se foram efetivamente limpos pelo processo de limpeza. É importante incluir POPs (Procedimento Operacional Padrão) para instruir corretamente a desmontagem e a limpeza das peças separadas para assegurar a reprodutibilidade de limpeza (Agalloco et al, 1998). 9. DEFINIÇÕES DOS CRITÉRIOS PARA DETERMINAÇÃO DOS PRODUTOS QUE REPRESENTAM O PIOR CASO Os processos farmacêuticos utilizam unidades de fabricação multipropósito que como tais, utilizam uma mesma unidade de fabricação ou conjunto de equipamentos para a produção de vários medicamentos. Nestas unidades deve estar assegurado que os resíduos do produto recém-fabricado, ainda porventura existentes após a limpeza dos equipamentos, não contaminem o produto seguinte. Este é um requisito imprescindível dentro das boas práticas de fabricação de medicamentos, a Validação de Limpeza dos equipamentos e garantia da ausência de contaminação cruzada. Uma das características principais da Validação de Limpeza é que ela envolve tanto o produto finalizado quanto o próximo produto a ser fabricado no equipamento já limpo. Logo, a seqüência com que se fabricam os produtos nestas unidades tem influência na Validação de Limpeza da unidade multipropósito. Trata-se de um processo complexo, moroso, que envolve investimentos e resultados a longo prazo (Alencar et al, 2006). Diante do vultoso trabalho de se validar a limpeza de todos os processos de fabricação, passou-se a admitir a escolha de um produto, chamado de “pior caso” para representar a limpeza de todos os equipamentos da unidade; neste caso, assume-se que a aprovação da limpeza para o “pior caso”, ensejara a aprovação dos demais produtos fabricados na unidade. Trata-se de simplificação da Validação dos Processos de Limpeza, atualmente aceitos dentro dos requisitos de boas práticas de fabricação (Alencar et al, 2006). Cada indústria tem desenvolvido seus próprios critérios e metodologias para a escolha do produto que representa o “pior caso”. Em um estudo, Alencar et al (2006) desenvolveu uma metodologia bastante aceita, que reúne fatores que foram julgados importantes na Validação de Limpeza de um processo de produção de medicamentos. Uma escala de pontos foi atribuída a cada um desses fatores, representando a magnitude de cada um dentro de uma escala. Ao final, os fatores são reunidos
  11. 11. em torno de um índice, cuja magnitude do número obtido representa o quanto um determinado produto pode representar a validação de limpeza de um grupo de medicamentos fabricados numa unidade multipropósito. Os fatores considerados importantes para a escolha do “pior caso” na Validação de Limpeza são: 1. fS - Solubilidade do fármaco em água expresso em PPM; 2. fT - Toxicidade do fármaco representado pela dose letal (DL50); 3. fD - Fator representando o grau de dificuldade de limpeza dos equipamentos; 4. fO - Fator de ocupação de um determinado medicamento na linha de produção. Os dois primeiros falam por si e estão relacionados com a Validação de Limpeza uma vez que quanto menos solúvel em água for um determinado fármaco maior será a sua contribuição no índice que definirá o “pior caso” e vice-versa; da mesma forma, quanto mais tóxico (menor DL50) for um determinado fármaco maior sua contribuição neste índice. Os parâmetros toxicidade e solubilidade nem sempre estão disponíveis na forma numérica. As solubilidades geralmente se encontram de forma descritiva e em função da quantidade de solvente para solubilizar uma determinada quantidade de soluto. Desta maneira, decidiu-se em uniformizar números e expressões relativas à solubilidade e aplicá-la em uma tabela de pontuação dos fatores, para ter uma referência futura e enquadrar e aplicar a tabela de pontuação para o cálculo do índice que define o “pior caso” (Alencar et al, 2006). Com relação aos demais fatores, a relação não e tão óbvia. No caso do fator que representa o grau de dificuldade de limpeza dos equipamentos, este refere-se a experiência acumulada pelos operadores com cada produto ao se executar os procedimentos de limpeza, sendo que a pontuação atribuída pelos próprios operadores se relaciona com a dificuldade de limpar os equipamentos, isto é, quanto maior a pontuação atribuída a determinado produto, maior a dificuldade operacional de se executar s procedimentos de limpeza para o mesmo (Alencar et al, 2006). No caso do fator de ocupação de um determinado medicamento na linha de produção, este se refere a um fator relacionado ao número de lotes produzidos de um determinado medicamento, o que indiretamente dá uma idéia do quanto os procedimentos de limpeza foram executados para um determinado produto e ainda a probabilidade que um produto que se fabrica muito de possibilitar contaminação cruzada de outros produtos, uma vez que um produto que pouco se fabrica possui uma probabilidade menor de contaminação de outros produtos que aqueles cuja produção é maior (Alencar et al, 2006). As tabelas 1, 2, 3 e 4 apresentam a pontuação a ser atribuída para cada fator dentro da escala de cada parâmetro (Alencar et al, 2006).
  12. 12. Tendo definido os fatores, o índice que define o “pior caso” pode ser calculado de acordo com a equação 4 (Alencar et al, 2006). ÍNDICE = fT x fO x fD/ fS (Equação 4) Tabela 1: Fator toxicidade (fT) em função da DL50 DL50 (oral-ratos) – mg/kg Classificação Pontos - fT DL50 < 200 Alta toxicidade 3 200 < DL50 < 2000 Moderada toxicidade 2 DL50 > 2000 Baixa toxicidade 1 Tabela 2: Fator solubilidade em água (fS) em PPM Termo Descritivo Solubilidade (S) em água (em ppm) Muito solúvel S > 1.000.000 Facilmente solúvel 100.000 < S < 1.000.000 Solúvel 33.000 < S < 100.000 Ligeiramente solúvel 10.000 < S < 33.000 Pouco solúvel 1.000 < S < 10.000 Muito pouco solúvel 100 < S < 1.000 Praticamente insolúvel Classificação Pontos - fS Alta Solubilidade 3 Moderada solubilidade 2 Baixa Solubilidade 1 S < 100 ou insolúvel Tabela 3: Fator dificuldade (fD) Dificuldade de limpar Pontos – fD Muito difícil de limpar 4 Difícil de limpar 3 Dificuldade média de limpar 2 Fácil de limpar 1 Tabela 4: Ocupação (fO) Quantidade (lotes/ano) Pontos - fO Acima de 200 lotes 5 Entre 151 e 200 lotes 4
  13. 13. Entre 101 e 150 lotes 3 Entre 51 e 100 lotes 2 Até 50 lotes 1 Cada indústria de medicamentos pode adotar seus próprios critérios para a escolha do produto considerado como “pior caso”. Esta base de escolha demonstrada acima segue a lógica abordada por Rodricks (1984), que se baseou em um sistema de pontos que classifica as substâncias químicas segundo os seguintes fatores: toxicidade aguda, carcinogenicidade, mutagenicidade, teratogenicidade, persistência no meio ambiente, bioacumulação, efeitos estéticos e efeitos adversos crônicos. 10. PROCESSO DE AMOSTRAGEM A presença de resíduos e contaminações microbianas pode afetar negativamente a qualidade de produtos farmacêuticos. Procedimentos de limpeza validados irão ajudar a evitar as conseqüências potencialmente graves de contaminação cruzada dos produtos. Com o objetivo de avaliar o método de limpeza, é necessário fazer uma amostragem do produto nas superfícies de contato com os equipamentos e estabelecer o nível de resíduos presentes. A escolha dos métodos de amostragem e análise dependerá da natureza do resíduo e equipamento de produção (FDA, 1993). A amostragem deverá ter um esquema elaborado que indique a localização real a se fazer a coleta. Esses locais deverão incluir os locais mais difíceis de limpar ou com maior acúmulo de resíduos (válvulas de entrada e saída, conexões entre tubulações), pontos que representam a função do equipamento (parede dos tanques, agitadores), pontos que podem produzir contaminações não uniformes nos próximos produtos (agulhas, bicos dosadores). As empresas têm diferentes abordagens utilizadas para descrever os locais de amostragem, podendo utilizar até mesmo fotografias para esta finalidade (Agalloco et al, 1998). Independente da técnica de amostragem escolhido, é adequado verificar o limite de detecção do método analítico. Concentrações padrão conhecidas devem ser usadas para calibrar o método analítico. Isto é crucial, em conjunto com o método de ensaio escolhido, para garantir que os resultados obtidos serão precisos (FDA, 1993). 10.1 Método de Swab
  14. 14. O método de swab é uma técnica de amostragem amplamente utilizada. Os swabs podem ser saturados com solvente como água, etanol e metanol, o que ajuda a solubilização e remoção física dos resíduos superficiais, ou podem ser usados secos (Agalloco, et al, 1998). Vantagens: • Dissolve e remove fisicamente as amostras; • Adaptável a uma ampla variedade de superfícies; • Econômica e amplamente disponível; • Pode permitir a amostragem de uma área definida; • Aplicável para a detecção de resíduos do princípio ativo, contaminação microbiana e resíduos do agente de limpeza. Limitações: • Uma técnica invasiva que pode ter desprendimento de partículas; • Os resultados podem ser dependentes da técnica; • O material do swab e o seu design pode limitar recuperação dos resíduos; • Avaliação de áreas grandes, complexas e difíceis de alcançar (por exemplo, fendas, tubos e válvulas); • Depende muito do local escolhido para se realizar a coleta. 10.2 Método de rinsagem As amostras coletadas por rinsagem (utilizando a solução de limpeza normal) podem ser avaliadas em intervalos durante o processo de limpeza e após a conclusão do processo de limpeza. As amostras coletadas por rinsagem devem considerar localização, tempo e volume. (FDA, 1993; Agalloco et al, 1998). Vantagens: • Adaptáveis ao monitoramento automático; • Fácil de realizar a coleta; • Não-invasiva; • Menos dependente do que a técnica de swab; • Aplicável para detecção de resíduos do princípio ativo, do agente de limpeza e excipientes; • Permite a coleta de uma grande superfície;
  15. 15. • Permite a coleta de amostras de locais e superfícies críticas (por exemplo, superfícies porosas). Limitações: • Informações limitadas sobre a limpeza superficial real, em alguns casos; • Teste pode apresentar menor sensibilidade; • Resíduos podem não estar distribuídos homogeneamente; • Incapacidade para detectar a localização dos resíduos; • O volume exato da rinsagem é crítico para garantir exata interpretação de resultados; • Pode ser difícil de definir com precisão e controle das áreas amostradas, portanto, normalmente utilizado na limpeza de todo um pedaço do equipamento; • Reduzida fisicamente à amostragem de superfícies. 11 DOCUMENTAÇÃO 11.1 Protocolo de Validação de Limpeza No protocolo de Validação de Limpeza é necessário definir os itens específicos e atividades que irão constituir o estudo de Validação de Limpeza. É aconselhável que as empresas tenham elaborado um Plano Mestre de Validação, indicando a estratégia global de Validação de Limpeza, definindo os produtos, equipamentos e locais de amostragem (Guide to Cleaning Validation in API plants, 1999). Deve ser estabelecido um protocolo de Validação que especifique como o processo de validação será conduzido. O protocolo deve ser aprovado pela Unidade da Qualidade (Brasil, 2005). Os protocolos devem ser preparados antes do início do estudo e devem incluir ou referenciar a documentação necessária para prestar as destacadas abaixo (Guide to Cleaning Validation in API plants, 1999). O protocolo de Validação de Limpeza deve especificar (Brasil, 2005): a) Descrição da operação; b) Descrição dos equipamentos e instalações; c) Variáveis a serem monitoradas; d) Amostras a serem coletadas (local, freqüência, quantidade e procedimento de amostragem); e) Características/atributos e desempenho a serem monitorados, especificando os métodos analíticos; f) Limites aceitáveis;
  16. 16. g) Definição de responsabilidades; h) Descrição dos métodos utilizados para registro e avaliação dos resultados, incluindo análise estatística; i) Pontos críticos da operação; j) Critérios de aceitação; k) Tipo de validação a ser conduzida; l) Treinamentos necessários para o programa de validação. 11.2 Relatório de Validação de limpeza O relatório de Validação de Limpeza deve fazer referência ao protocolo e ser elaborado contemplando resultados obtidos (incluindo a comparação com os critérios de aceitação), desvios, conclusões, mudanças e recomendações (Brasil, 2005). Qualquer desvio do protocolo de Validação deve ser documentado, investigado e justificado (Brasil, 2005). O processo de Validação é satisfatório quando os resultados são aceitáveis. Caso contrário deve-se analisar a origem dos desvios encontrados e determinar as alterações necessárias, até que o mesmo apresente resultados aceitáveis (Brasil, 2005). O relatório de Validação de Limpeza deve especificar (Guide to Cleaning Validation in API plants, 1999): a) Sumário ou referências para os procedimentos utilizados na limpeza, amostragem e testes; b) Resultados para os testes físicos e analíticos e suas referências, assim como quaisquer observações pertinentes; c) Conclusões quanto à aceitabilidade dos resultados, bem como o status do processo (s) a ser validado; d) Quaisquer recomendações baseadas nos resultados ou informações pertinentes obtidas durante o estudo, incluindo as práticas revalidação, se aplicável; e) Aprovação das conclusões; f) Qualquer tipo de desvio, que esteja desconforme com o protocolo, deve ser documentado; g) Análise e discussão dos resultados; h) Formulários dos testes em anexo. 12. CONCLUSÃO
  17. 17. O estabelecimento que se propõe a fabricar medicamentos deve ter consciência humanitária e de saúde pública. Um sistema de Garantia da Qualidade bem implementado, que respeite as normas de Boas Práticas de Fabricação, é o caminho mais fácil a ser seguido. A Validação desempenha papel primordial dentro deste contexto, uma vez que ela garante, de forma documentada, a confiabilidade e reprodutividade dos procedimentos dentro da indústria de medicamentos. A Validação dos Processos de Limpeza assegura que os procedimentos de limpeza ocorreram conforme especificado por POP`s previamente definidos e aprovados, removendo de forma eficiente, até níveis de aceitação pré-determinados, os resíduos de produtos anteriores, resíduos do agente de limpeza e resíduas microbianos, evitando, assim, a contaminação cruzada. Cada indústria adota seus próprios procedimentos e critérios de aceitação, conforme a aplicabilidade dentro da estrutura física e organizacional da empresa. Portanto, alguns princípios devem ser respeitados, e, para isso, estudos e definições de órgãos regulatórios e de empresas interessadas estão sendo realizados, somando-se ao objetivo final que é uniformizar e basear cientificamente à implementação do estudo de Validação dos Processos de Limpeza em todos os estabelecimentos de fabricação de medicamentos.
  18. 18. Referências ALENCAR J.R.B et al. Validação de limpeza de equipamentos de forma farmacêuticas sólidas: estudo de caso do mebendazol comprimidos. Rev. Bras. Farm, Vol 87 n.2, p. 35-41, 2006. ALENCAR J.R.B et al. Validação de limpeza de equipamentos numa indústria de medicamentos: estratégia para escolha do “pior caso”. Rev. Bras. Farm, Vol 87 n.1, p. 13-18, 2006. ALENCAR J.R.B et al. Validação de limpeza de zidovudina: estratégia aplicada ao processo de fabricação de medicamentos anti-retrovirais. Rev. Bras. Farm, Vol. 40 n. 1, p. 1-8, 2004. BRASIL, Ministério da Saúde, ANVISA. Resolução RDC nº 210 Resolução, de 04 de agosto de 2003. Diário Oficial da União de 14/08/2003. BRASIL, Ministério da Saúde, ANVISA. Consulta Pública nº 94, de 26 de dezembro de 2005. D.O.U de 27/12/2005. FDA, Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes, Division of Investigations, Office of Regional Operations, Office of Regulatory Affairs, 1993. Guide to Cleaning Validation in API plants, 1999. Disponível <http://apic.cefic.org/pub/4CleaningVal9909.pdf.> Acesso em: 29 mai. 2009 em: HANNA INSTRUMENTS. Validação na Indústria Farmacêutica. Disponível em: <http://www.hannabrasil.com/noticias/validacao-na-industria-farmaceutica.htm> Acessado em: 14 mai. 2009. Health Products and Food Branch Inspectorate, Cleaning Validation Guidelines, 2000. Disponível em:<http://www.complianceassociates.ca/pdf/cleaning-nettoyage_e.pdf> Acesso em: 27 mai. 2009. LeBlanc, D.A. Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for Cleaning Validation of Finished Drug Products. Pharmaceutical Technology, 1998. LOMBARDO. S et al. Development of surface swabbing procedures for a cleaning validation program in a biopharmaceutical manufacturing facility. Biotechnology and Bioengineering Vol 48 n. 5, p.513-519, 1995 PERES, C.P. Fármacos & Medicamentos, Ed. Brasileira, p. 20-3, Novembro/ Dezembro, 2001 RODRICKS, J.V. Risk Assessment at hazardous waste. Regul Toxicol Pharmacol, n. 3, p. 333-362, 1984.

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