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Genes supresores tumorales

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Genes supresores tumorales

  1. 1. Insensibilidad a la inhibición delcrecimiento y evasión de lasenescencia: Genes supresorestumoralesEquipo #1Aldama de Ávila AlfonsoAlonso López Martin R.Avalos Romero Mariel J.Avendaño Quiñonez Zenia A.Ávila Domínguez Miguel
  2. 2. Insensibilidad a las señalesinhibidoras de crecimientoMientras los oncogenescodifican proteínas quepromueven el crecimientocelular, los productos delos genes supresorestumorales frenan laproliferación celular.Alfonso Aldama de Ávila
  3. 3. RetinoblastomaLos dos alelos normales del locus RB debeninactivarse para que se desarrolle elretinoblastoma.En casos familiares, los niños heredan unacopia defectuosa del gen RB. Elretinoblastoma se desarrolla cuando el genRB normal se pierde en los retinoblastoscomo consecuencia de una mutaciónsomática.En casos esporádicos, se pierden los dosalelos RB por mutación somática de uno delos retinoblastos.Alfonso Aldama de Ávila
  4. 4. Patogenia del retinoblastomaAlfonso Aldama de Ávila
  5. 5. Gen RB Y ciclo celularAlfonso Aldama de Ávila
  6. 6. RB Secuestran e impiden la función de E2F.Recluta proteínas de remodelamiento decromatina e impide que se unan factores detranscripción.Las señales del factor de crecimiento provocan la expresión deciclina D y la activación de complejos ciclina D-CDK4/6. Estoscomplejos fosforilan la RB, con lo que esta proteína se inactiva yse libera E2F para incluir a genes diana.Esta situación cambia enpresencia de señales mitógenas.Alfonso Aldama de Ávila
  7. 7. Su mutaciónproduce:Se encuentra en : Enfermedad deLi-Fraumeni<50 años17p13.1Gen: Tp53Proteína: p53Mutación presente:>50% detumoresLos posibles componentes tumorales del SLF son: cáncer demama, melanoma, tumores gonadales de las célulasgerminales, carcinomas de pulmón, páncreas y próstata,además de sarcomas de tejidos blandos, tumores delcerebro, osteosarcoma, leucemia y carcinoma adrenocortical.Alonso López Martin Rafael
  8. 8. Alonso López Martin RafaelAprox. 80% de lasmutaciones suceden en eldominio de unión al DNA dela proteína.
  9. 9. Alonso López Martin Rafael
  10. 10. Daños en DNATelomeros acortadosHipoxia+ CO2-O2Alonso López Martin Rafael
  11. 11. Aprox. 80% de lasmutaciones suceden en eldominio de unión al DNA dela proteína.Los efectos de las mutaciones varían: Inactivación completa Inactivación incompletaMutación en Células SomáticasHerenciaRepresión de p53Alonso López Martin Rafael
  12. 12. QuiescenciaSenescenciaApoptosisAlonso López Martin Rafael
  13. 13. p53 Activa genes: Que detienen el ciclo celular Que ocasionan apoptosisAlonso López Martin Rafael
  14. 14. p53MDM2Vida ½X20 minCélula Normal Célula AnormalDañoReparaciónAlonso López Martin Rafael
  15. 15. p53RNA miCiclinas, genesantiapoptoticos como BCL2Fam. mir34Alonso López Martin Rafael
  16. 16. ATM• Mutada de la Ataxia-TelangiectasiaATR• relacionada con la Ataxia-Telangiectasia Rad3Fosforilan• p53Proteínas de reparación del DNA…• Esto conlleva a una pausa en el ciclo celular y estimulación de víasde reparaciónProteínascinasasAlonso López Martin Rafael
  17. 17. Célula normal(p53 normal)Radiación ionizanteCarcinógenosMutágenosCélula conmutaciones opérdida de p53Célula normal(p53 normal)HipoxiaDaño del DNA Daño del DNA Daño del DNAP53 se activa y seune al DNAGenes dependientes dep53no activadosP53 (y/o RB) se activay se une al DNACélulas normales ApoptosisNo haydetencióndel ciclocelularNo hayreparación delDNA, no haysenescenciaCélulas mutantesExpansión ymutacionesadicionales(-MDM2)(+MDM2)Quiescencia, Senescencia(cambios epigenéticos)ApoptosisTumor malignoDetención en G1Reparación exitosaFallo en lareparaciónMir34 transcriptosy procesadosEfectos dependientes eindependientes de latranscripción en las dianasP21(inhibidor deCDK)G4DD45(reparadordel DNA)Inhibe la traducciónde genespromotores delcrecimiento (esdecir, MYC, CDK4)Inhibe la traducciónde genesantiapoptósicos(BCL-2)(Gen de Apoptosis)BAX+cAlonso López Martin Rafael
  18. 18. QuimioterapiaRadioterapiaAlonso López Martin Rafael
  19. 19. • p53 Ubicuo.• p63 Especificidad tisular, esencial para ladiferenciación de epitelios escamososestratificados, se expresan en diferentesisoformas.• p73 Especificidad tisular intensos efectosproapoptósicos después de la lesión delDNA inducida por agentes quimiterápicos.Se expresan en diferentes isoformas.Alonso López Martin Rafael
  20. 20. Genes de la poliposis adenomatosadel colon (APC)Los genes de la APC representan una clase degenes supresores tumorales cuya funciónprincipal es la regulación negativa de señalesque promueven el crecimiento.Mariel J. Avalos
  21. 21. Mutaciones de los loci APC (5q21)Poliposis adenomatosa familiarIndividuos nacidos con un alelomutante desarrollan miles depólipos adenomatosos en el colondurante la adolescencia o la terceradécada de la vida.Uno o más de estos pólipos sufretransformación maligna, dandolugar a una cáncer de colon, perodeben perderse ambas copias delgen APC.Mariel J. Avalos
  22. 22. Pérdida de APC70-80 % de carcinomas colorrectalesno familiares y de adenomasesporádicos.Muestran pérdida homocigótica delgen APC.Lo que implica firmemente a lapérdida de APC en la patogenia delos tumores de colon.Mariel J. Avalos
  23. 23. Señales WNTControl del destino celular, adhesión celular y polaridad.Autorrenovación de las células madre hematopoyéticas.Señaliza a través de una familia de receptores de superficiecelular: Frizzled (FRZ).Estimula varias vías, de las cuales la central implica β-cateninay APC.En su ausencia, APC degrada la β-catenina, para evitar suacumulación en el citoplasma.Mariel J. Avalos
  24. 24. Vía de la APC/β-cateninaMariel J. Avalos
  25. 25. Importancia de la vía APC/β-cateninaen la oncogenia• Los tumores de colonque tienen genes APCnormales alberganmutaciones de β-catenina que impidensu destrucción porAPC, permitiendo que laproteína mutante seacumule en el núcleo.• La desregulación deesta vía, no estálimitada a cáncer decolon; las mutacionesdel gen β-cateninaestán presentes en másdel 50% de loshepatoblastomas yaprox. 20% de loscarcinomashepatocelulares.Mariel J. Avalos
  26. 26. β-catenina unida a E-cadherinaMariel J. Avalos
  27. 27. Gen E-cadherinaMariel J. AvalosExpresión reducida en la superficie celular, se aprecia en muchostipos de cáncer, como esófago, colon, mama, ovario y próstata.Mutaciones en la línea germinal predisponen al carcinoma gástricofamiliar, y la mutación con disminución de expresión se presenta enuna proporción variable de cánceres gástricos de tipo difuso.La expresión puede estar reducida como un efecto secundario amutaciones del gen β-catenina.Puede estar regulada negativamente por represores de latranscripción, como SNAIL, que se han implicado en la transición deepitelial a mesenquimatoso y en las metástasis.
  28. 28. Otros genes que funcionan comosupresores tumoralesMariel J. Avalos
  29. 29. INK4a/ARF• También llamado el locus del gen CDKN2A.Mariel J. AvalosCDK1p16/INK4aBloquea la fosforilación de RBmediada por ciclina D/CDK2 ymantiene en su lugar el puntode control RB.p14/ARFActiva la vía p53 al inhibir aMDM2 e impedir ladestrucción de p53.Ambos funcionan como supresores tumorales y , porello, la mutación o el silenciamiento impacta en vías RB y/op53.
  30. 30. p16Mariel J. AvalosCrucial para la inducción de la senescencia.Mutaciones detectadas en tumores de vejiga, cabeza,cuello, leucemias linfoblásticas agudas ycolangiocarcinomas.En algunos tumores, como el cáncer cervical, p16/INK4afrecuentemente esta silenciado por la hipermetilacióndel gen, sin la presencia de una mutación.
  31. 31. Otros CDK1• Frecuentemente están mutados, o silenciados,en muchos tumores malignos humanos:Melanomas familiares.Adenocarcinomas pancréaticosesporádicos.Carcinomas epidermoides del esófago.Mariel J. Avalos
  32. 32. Via TGF-βInhibidor de laproliferaciónSerina-treoninacinasaEpitelialesEndotelialesHemapoyéticasLa union del receptorTGF- β a su ligando dalugar a señalesintracelulares queaumenta la expresiónde genes inhibidoresdel crecimiento, comolos de CDKLas mutaciones que afectan al receptor TGF- β o las señales SMAD estáninactivadas en el 100% de los canceres pancreáticos y en mas del 80%delos carcinomas de colon.SMAD2SMAD4Avendaño Q. Zenia A.
  33. 33. PTENEs una fosfatasaasociada a lamembrana, codificada por un gendel cromosoma10q23.SupresorTumoralSirve como freno en la vía promotorade la supervivencia y el crecimientoPI3K/AKT.Avendaño Q. Zenia A.
  34. 34. Neurofibrominacontiene undominio activadorGTPasa que regulala transducción dela señal a travésde proteínas RASRAS transmiteseñalespromotoras delcrecimiento.GDP (inactivos)GTP (activos)NF1Gen supresor detumores quecodifica laneurofibrominaAvendaño Q. ZenLas personas que heredan unalelo mutante del gen NF1desarrollan nuerofibromasbenignos .2do Gen Progresan a unaNeoplasia Maligna.
  35. 35. NF2Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen aldesarrollo de neurofibromatosis tipo 2.Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico.El producto del gen NF2, Merlina se relaciona con la familia ERM(Ezrina, radixina, y mioesina).No se conoce el mecanismo por el cual la merlina conduce acarcinogeniala merlina es un miembro clave de la vía supresora tumoral Salvador-Wars-Hippo (SWH).Ávila Domínguez Miguel
  36. 36. VHL (Von Hippel Lindau)las mutaciones de lalínea germinal del genVHL, del cromosoma3p se asocian concanceres de célulasrenales, angiomasretinianos.La proteína VHL esparte de un complejoubicuitina ligasa.En presencia deoxigeno, HIFa eshidroxilado y se une ala proteínaVHL, conduciendo laubicuitinacion ydegradación.Ávila Domínguez Miguel
  37. 37. WT1Localizado en el cromosoma 11p13, se asociacon el tumor de Wilms.La proteina WT1 es un activador de latranscripcion de genes implicados en ladiferenciacion renal y gonadal.Aunque WT1 es un supresor tumoral en eltumor de Wilms, tambien se ha desmotradouna sobreexpresion en leucemias ycarcinomas de mama.Ávila Domínguez Miguel
  38. 38. Patched (PTCH)PTCH 1 Y PTCH 2 son genes supresores tumoralesque codifican una membrana celular (PATCHED).La via Hedgehog/PATCHED regula variosgenes, incluyendo TGF-B y PDGFRA y PDGFRB. Se relaciona con el Sx de GorlinLas mutaciones PTCH están presentes en un 20-50% de los casos esporádicos de carcinoma decélulas basales. Aprox. ½ de la mutaciones son deltipo causado por exposición UV.Ávila Domínguez Miguel

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