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Ingenieria Genetica y Distrofia Muscular de Duchenne

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Ingenieria Genetica y Distrofia Muscular de Duchenne

  1. 1. INGENIERÍA GENÉTICA Y POSIBLE APLICACIÓNEN LA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Barrancos, Mariana Beatriz Carreras, Mauro De Almeida Vila Nova, Joana Darc Guarda Costa, Sarah Loraine Fereira, Nathalia Pinto Ferreira, Alex Rodrigues Brandao, Ana Carolina 1
  2. 2. IntroducciónTradicionalmente el campo de la genética médica se ha centrado en el estudio de lascromosomopatías y de los trastornos mendelianos. No obstante, existe ademássusceptilidad genética a otras muchas enfermedades comunes que aparecen en la edadadulta, como las enfermedades auto inmunitarias, la diabetes mellitus, la enfermedad deAlzheimer y muchas formas de cáncer. (Principios de Medicina Interna de Harrison, pág.420, parte 3. Cap. 62)En el presente trabajo vamos a exponer el empleo de la terapia génica a la enfermedadde Duchenne, que es una enfermedad que afecta principalmente a niños varones, dóndediscutiremos sobre el trastorno de la enfermedad, el gen responsable, los tratamientosque se están investigando y el avance de los mismos con respecto a la enfermedad,particularmente en el ámbito de la terapia celular.Ingeniería Genética y Enfermedad de DuchenneLa terapia génica es la parte de la terapéutica que utiliza material genético en eltratamiento de enfermedades e intenta reparar la función celular, pudiendo corregir ladeficiencia causada por la pérdida o alteración de un gen que modificó la expresión deproteínas. Con este método, se han desarrollado estudios para varios tipos deenfermedades, entre ellas, la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD).La distrofia muscular de Duchenne (en inglés Duchenne Muscular Dystrophy), descrita en1860 por el Dr. Duchenne, en Boulogne-sur-Mer (Francia), es la más frecuente de lasmiopatías infantiles. Afecta 1 de cada 3.500 varones recién nacidos, la distrofia muscularde Duchenne comienza entre los 3 a los 5 años de vida y progresa rápido, pierde lacapacidad de caminar a los 12 años y a los 20 necesita de respiración asistida parasobrevivir (Ross, 2009).La enfermedad consiste en una debilidad muscular progresiva, conocida como distrofiamuscular de Duchenne, de carácter hereditario ligado al cromosoma X, que codifica parala proteína distrofina. Es una enfermedad con patrón de herencia de tipo recesivo.La Distrofina es una proteína grande que está justo pordebajo de la membrana plasmática de la célula muscularesquelética y se une a la actina F para generar el ciclo dela contracción muscular.Un artículo publicado por el Centro Regional deInvestigaciones Biomédicas de la Universidad de Castilla-La Mancha, se informó acerca del uso de la TerapiaGénica en ratones afectados por esta enfermedad con elpropósito de proteger los músculos respiratorios(principalmente, el diafragma), a través del suministro dedistrofina. “…En un avance significativo hacia un tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), investigadores han usado TG para proteger músculos respiratorios vitales en ratones con la 2
  3. 3. enfermedad, debido a que la mayor causa de muerte en la DMD es el deterioro del diafragma. La nueva investigación ha demostrado por primera vez cómo el diafragma puede ser rescatado por medio de la inyección intravenosa con el gen de la distrofina, que es defectuoso en las personas con DMD. Después del tratamiento, el músculo del diafragma del ratón mostró una expresión estable del gen de la distrofina durante seis meses…”Asimismo, la Asociación Aragonesa de Enfermedades Musculares (Asem Aragón),entidad que se encarga de difundir información sobre estas enfermedades a través de susitio en Internet, cita los avances que se han logrado en el campo de la terapia génicarespecto de la enfermedad de Duchenne.Asem explica que los primeros ensayos de terapia génica fueron realizados en animales(perros y ratones con DMD), en 1997. El estudio consistía en la introducción de un“minigen” de la distrofina (ADN complementario abreviado) a través de un vector AAV(adenovirus asociado). Esto permitiría corregir hasta un 80% de la distrofia muscular.Entre las líneas terapéuticas, actualmente en estudio, Asem cita los trabajosexperimentales sobre células madre de médula ósea y músculo llevados a cabo porGénéthon, conjuntamente con la Universidad de Harvard, y los métodos de transferenciagenética sin vectores virales, como la electrotransferencia de ADN, llevada a cabo por elInstituto de Miología de París, conjuntamente con investigadores canadienses y GenCellAventis Pharma.Con relación a este último método, Asem explica: “…En ensayos preliminares de terapia génica se reinyectan mioblastos de un paciente con DMD tras la introducción del gen correcto de la distrofina. Se utiliza la electroporación para permeabilizar temporalmente las membranas, por medio de una descarga eléctrica, e introducir el gen de la distrofina…”Uno de los principales problemas acerca del gen que codifica para la distrofina (Xp21) essu tamaño. Está formado por 2,4 millones de pares de bases, convirtiéndolo en el genmás grande encontrado en humanos y representando el 1,5% del gen X. Es por estarazón, que los estudios trabajan con un “minigen” de la distrofina.Estos minigenes de distrofina representan la cantidad mínima necesaria para expresaruna proteína funcional y, por su tamaño, pueden ser incluidos en un virus genéticamentemodificado, ya que el gen completo de la distrofina excede la capacidad de transporte delvector viral.La revista Scientific American describe un estudio realizado por la universidad dePittsburgh utilizando un minigen de distrofina en ratones, en el que se consiguieronresultados muy positivos, ya que las células musculares inyectadas con el minigencomenzaron a producir distrofina en casi el 90% de las fibras musculares tratadas.Además, destacan la importancia de que dichos resultados parecen tener un efectoduradero, ya que los ratones tratados continuaban produciendo distrofina hacia el final delestudio, un año más tarde. 3
  4. 4. Otro artículo, publicado por la revista Genetic Enegineering and Biothecnology News, el17 de agosto de 2011, informa sobre otro trabajo de investigación similar, en el que losinvestigadores combinaron células madre con cromosomas artificiales para tratar la DMDen ratones.En este caso, se utilizaron células madre mesoangioblásticas, las que fueron modificadaspor ingeniería genética para transportar el gen completo de la distrofina humana.El objetivo del trabajo era lograr que estas células madre, genéticamente modificadas,fueran capaces de generar nuevas fibras musculares y mejorar la función muscularrespecto de los problemas que presenta en esta enfermedad.Entre los trabajos de investigación que cita el artículo, se encuentra el de un equipo decientíficos italianos del Instituto Científico San Rafael de Milán, quienes trabajaron conratons y corrigieron el defecto genético usando un cromosoma humano artificial quecontenía todo el gen completo de la distrofina y que fue introducido en losmesoangiblastos de los ratones inmunosuprimidos para reparar el defecto, y luego estascélulas fueron trasplantadas a los dichos animales.Finalmente, lo que observaron fue que las células trasplantadas proliferaron y sediferenciaron en células musculares, capaces de expresar el gen de la distrofina humana.Los animales tratados mostraron una mejora, tanto en su morfología como en sufuncionalidad, que duró varios meses.ConclusionesHoy en día no hay cura para las distrofias musculares y el objetivo de los tratamientosdisponibles es controlar los síntomas para mejorar la calidad de vida. Aún no se harealizado ningún trabajo de investigación clínica en seres humanos.Una de las ventajas del uso de la terapia génica en el tratamiento de esta enfermedad essu eficacia demostrada en los estudios de investigación con animales, dónde se logróincluir un vector viral con un minigen que les permitiera a las células musculares de losanimales afectados, generar distrofina a partir del gen inyectado.La principal barrera que encuentra esta terapia es, en general, el tamaño propio del gende la distrofina, ya que constituye uno de los más grandes encontrados en el hombre, loque dificulta la inclusión del gen completo, y de allí la importancia de desarrollar unminigen. Asimismo, también la inmunosupresión presenta una desventaja.Creemos que existe esperanza con respecto al uso de la terapia génica en el tratamientode la enfermedad de Duchenne, en el futuro, sobre la base de los estudios realizados quese han realizado hasta la fecha, en animales y estudios de laboratorio.Cabe destacar que los diferentes estudios de investigación se encuentran aún en unafase muy temprana, no habiéndose tratado con esta terapia a seres humanos afectadoscon DMD, por lo que se desconocen sus potenciales efectos adversos y su eficaciaprobada en humanos. 4
  5. 5. Bibliografía: ROSS, MICHAEL H., y PAWLINA, WOJCIECH. Histología: texto y atlas color con biología celular y molecular – 5ª ed. 3ª reimp.- Buenos Aires: Médica Panamericana, 2009. ANTHONY S. FAUCI, EUGENE BRAUNWALD, DENNIS L. KASPER. Principios de Medicina Interna. 17ª ed. México DF: Mc-Graw Hill Interamericana Editores; 2007. Aplicaciones de la terapia génica (artículo científico) - Jana Rozalén, Francisco J. Fernández Gómez, Valentín Ceña y Joaquín Jordán. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Castilla-La Mancha. OFFARM, VOL 22. NÚM 10. Nov. 2003 Distrofia Muscular de Duchenne (artículo) – Asociación Aragonesa de Enfermedades Musculares - Asem Aragón http://www.asemaragon.com/las- enm/fichas-tecnicas/56/170-distrofia-muscular-de-duchenne.html (Consulta: 18/03/2012). Treating Duchenne Muscular Dystrophy with Gene Therapy (Tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne con Terapia Génica) – (artículo) – Kate Wong, Revista Scientific American (en Internet) – 28 de noviembre de 2000. http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=treating-duchenne-muscula Artículo sobre la terapia génica en el tratamiento de la enfermedad de Duchenne, de la revista de información y noticias de biotecnología e ingeniería enética: Researchers Combine Stem Cell with Artificial Chromosome to Treat Duchenne Muscular Dystrophy in Mice - Mesoangioblast stem cells were engineered to carry complete human dystrophin gene. http://www.genengnews.com/keywordsandtools/print/4/23993/ Enfermedad de Duchenne (presentación) - Seminarios de Casos Clínicos – Dr. Eduardo Kremenchutzky, Campus Virtual de Medicina de la Fundación Barceló (2011). 5

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