Successfully reported this slideshow.
ÁMBITO FARMACÉUTICO                                                      GENÉTICA             Aplicaciones de la terapia g...
GENÉTICAdiana en germinal o somática; de          gran número de enfermedades             indefensos frente a la más level...
GENÉTICATabla 1. Protocolos de terapia génica aprobados por el RAC en Estados Unidos Enfermedad                      Gen s...
GENÉTICAnicas dentro de la TG, pueden ser liberando el factor antitumoral                de matriz extracelular y estimula...
GENÉTICATabla 2. Enfermedades hereditarias que pueden ser consideradas como primeras candidatas a ser tratadas por mediode...
GENÉTICA  Utilizando un virus de inmuno-       Sida                                    Arterosclerosisdeficiencia felino s...
GENÉTICAtratamiento de enfermedades hereditarias, la ingenieríagenética desde su inicio se ha utilizado para sintetizar,y ...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Aplicaciones de la Terapia Génica

2,186 views

Published on

Aplicaciones de la Terapia Génica de JUANA ROZALÉN, FRANCISCO J. FERNÁNDEZ GÓMEZ, VALENTÍN CEÑA y JOAQUÍN JORDÁN - Universidad de Castilla - La Mancha

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Aplicaciones de la Terapia Génica

  1. 1. ÁMBITO FARMACÉUTICO GENÉTICA Aplicaciones de la terapia génicaJUANA ROZALÉNa, FRANCISCO J. FERNÁNDEZ GÓMEZb, VALENTÍN CEÑAc y JOAQUÍN JORDÁNd a Licenciada en Químicas. b Licenciado en Farmacia. c Catedrático de Farmacología de la UCLM. d Profesor titular de Farmacología de la UCLM. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Castilla-La Mancha. Terapia génica (TG) es la parte de la terapéutica que utiliza material genético en el tratamiento de enfermedades; intenta modular la funcióncelular, pudiendo corregir la deficiencia causada por la pérdida o alteración de un gen al modificar la expresión de proteínas. Así, secuencias codificadoras de proteínas, sondas antisentido, ADN triples y ribozomas pueden ser considerados los fármacos de la TG. Los problemas más importantes con los que se encuentra este conjunto de técnicas son dedistribución de estos «fármacos», es decir, la transferencia de este material a las células diana.L a TG requiere, en primer lugar, la identificación del gen ogrupo de genes que causan la Aunque no conocemos con certe- za el número exacto de genes humanos, es, sin duda, inferior a ofrecer una cantidad masiva de información. Será necesario un tiempo de interpretación y traduc-alteración a subsanar, su aislamien- los 100.000 que se esperaban y, ción de la secuencia de ADN a suto y clonación. Es en este contexto todavía en las aproximaciones rea- función biológica, lo que hace quedonde emerge con luz propia una lizadas por los investigadores, su conocimiento constituya tande las mayores aventuras de la bio- resultan cifras bastantes variables. sólo el inicio, y no el final, de unlogía humana, el proyecto genoma La última aproximación realizada a camino denominado proteonómica.humano (PGH), entendiendo por través del programa bioinformático Durante este trabajo vamos agenoma humano a la totalidad de First Exon Finder, da una cifra de describir algunas de las aplicacio-la información genética contenida unos 56.000 genes. Sin embargo, nes que se han realizado dentro deen las células humanas, tanto en el la cartografía y secuenciación del la TG y las vamos a poder agruparnúcleo como en las mitocondrias. genoma humano tan sólo nos va a dependiendo del tipo de célula142 OFFARM VOL 22 NÚM 10 NOVIEMBRE 2003
  2. 2. GENÉTICAdiana en germinal o somática; de gran número de enfermedades indefensos frente a la más levelas estrategias ex vivo e in vivo, y de monogénicas causadas por el infección, viéndose abocados alas aproximaciones en aditiva y defecto de un solo gen cuyo tipo vivir en el interior de una burbujasustitutiva. Así pues, cuando la de herencia sigue las pautas mende- estéril («niños burbuja») a la espe-TG es aplicada sobre células ger- lianas. Es en este tipo de enfermeda- ra de un trasplante de médulaminales, espermatozoides u óvulos, des donde la TG supone la vía más ósea. La corrección génica de unorigina un cambio permanente en esperanzadora al éxito, ya sea curan- pequeño número de células permi-todo el organismo y en los futuros do el gen defectuoso en el tejido te recuperar toda su fuerza y repo-descendientes del individuo. Su que normalmente lo expresa o blar toda la parte del órgano queaplicación en seres humanos es suministrando a un tejido conve- falla. En 1990, se aprobó en Esta-fuente de gran controversia debido niente un gen funcional que desem- dos Unidos el primer ensayo clíni-a los problemas éticos que supone. peñe las funciones del defectuoso co de auténtica TG. Se trataba dePor el contrario, el uso de la TG sin eliminarlo, como ya hemos introducir el gen que codifica paraen células somáticas o no germina- explicado anteriormente (tabla 2). la enzima adenosina desaminasa enles sólo afecta al individuo tratado A finales de la década de los niños que presentaban una inmu-y las modificaciones no son here- ochenta, se consideraban alteracio- nodeficiencia combinada grave.dadas por su descendencia. nes idóneas para el tratamiento Un año después, se autorizó el Tanto en la estrategia ex vivo, génico de la enfermedad de Lesch- mismo tipo de ensayo en Italia, ydonde las células diana son extraí- Nyhan, provocada por la ausencia en 1995 los dos grupos de investi-das y reimplantadas en el mismo de la enzima hipoxantina-guanina gación publicaban los resultadospaciente tras haber sido modifica- fosforribosil transferasa, e inmuno- de su experimentación clínicadas en el laboratorio, o en la in deficiencias como la PNP, provo- poniendo de manifiesto la eficaciavivo, donde la administración del cadas por la carencia de una purina de la técnica de TG ex vivo en losgen corrector se realiza directa- nucleósido fosforilasa o la inmuno- «niños burbuja».mente al paciente, la TG utiliza deficiencia combinada grave o A principios del año 2000,dos aproximaciones: aditiva y sus- «niños burbuja», que presentan investigadores franceses pusieron atitutiva. En la TG aditiva, más una falta de la enzima adenosina punto con éxito un método de TGutilizada y avanzada, el gen es desaminasa. que trata la inmunodeficienciaincorporado con sus propios ele- Actualmente, se ha ampliado el combinada grave X-1 en el hom-mentos de regulación, mientras número de afecciones a ser tratadas bre. Dos lactantes de 8 y 11 mesesque en la TG sustitutiva el gen es mediante TG. Tan sólo las muta- recibieron una copia normal delmantenido en su contexto natural, ciones puntuales en el genoma gen defectuoso y, tras once mesessometido a sus controles normales mitocondrial son causa de más de desde su aplicación, los bebés pre-de expresión. La TG aditiva ve 50 patologías en humanos, entre sentaron un sistema inmunitariocomprometida su relativa alta efi- las que resaltamos algunas encefa- normal y sin efectos secundarios.cacia por la complejidad de dotar lomiopatías, acidosis láctica, la En este caso, los investigadoresal gen terapéutico de un control neuropatía óptica hereditaria de recolectaron médula ósea de losadecuado de expresión y por el Leber, miopatía, debilidad neuro- pacientes con el fin de extraerriesgo de que la recombinación del génica de músculo, ataxia, retinitis células progenitoras hematopoyé-material genético dé resultados no pigmentosa y un largo etcétera. En ticas e infectarlas con un retrovirusdeseados como la mutagénesis ellas, basta la expresión leve de la portador del gen de reemplazo.insercional. forma correcta de los productos Transcurridos tres días de infec- En la elección de la célula blanco génicos alterados para corregir la ción repetida, los científicos tras-de la transferencia génica debe patología. Unos valores ligeramen- plantaron las nuevas células a lostenerse en cuenta la finalidad del te superiores de éstos no parecen pacientes y, en tan sólo 15 días, setratamiento, desde la corrección de tener consecuencias negativas. Sir- detectaron nuevas células portado-un defecto en una población gene- van como ejemplo las afecciones ras de la versión correcta del gen yral celular (como en la talasemia) que a continuación detallamos. un importante crecimiento dehasta la producción, a partir de las células inmunitarias plenamentecélulas transducidas, de una prote- funcionales y diversificadas. Hoyína de secreción para la corrección Inmunodeficiencia combinada día, se mantienen abiertas variasde un defecto sistémico, como en grave líneas, en todas ellas el gen a trans-las hemofilias. Entre las células ducir sigue siendo la adenosinamás frecuentemente utilizadas des- En la inmunodeficiencia combina- desaminasa y el vector utilizado, lostacan los fibroblastos de la piel y da grave se ha descrito un defecto retrovirus. Las diferencias estribanlos linfocitos infiltrantes en tejidos en el gen que codifica una parte de en el tipo de célula diana, así comoy, como órgano diana, el hígado. un receptor celular que envía las en las vías de administración. Hasta el presente se han descrito señales a los progenitores de las El dominio adquirido en losunas 4.000 enfermedades heredita- células T y NK. Sin este gen las trasplantes de médula ósea y larias, muchas de las cuales no están células no se desarrollan, no crecen capacidad que tienen las célulastodavía caracterizadas molecular- y tampoco proliferan, lo que hace primordiales hematopoyéticas paramente. En ellas se encuentra un que los pacientes se encuentren reconstituir totalmente la médulaVOL 22 NÚM 10 NOVIEMBRE 2003 OFFARM 143
  3. 3. GENÉTICATabla 1. Protocolos de terapia génica aprobados por el RAC en Estados Unidos Enfermedad Gen suministrado Tejido diana Vector Enfermedades hereditarias Enfisema pulmonar Alfa-1-antitripsina Tracto respiratorio Liposomas Fibrosis quística CFTR Tracto respiratorio – Adenovirus AAV – Liposomas Hipercolesterolemia familiar Receptor LMW de lipoproteínas Hepatocitos Retrovirus Inmunodeficiencia combinada Adenosina desaminasa – Linfocitos Retrovirus grave («niños burbuja») – Células progenitoras hematopoyéticas Enfermedades adquiridas Sida (infección por VIH) – Ribozimas Linfocitos Retrovirus – ARN antisentido – Anticuerpos Restenosis (arterias periféricas) Factor tumoral de angiogénesis Células endoteliales Plásmidos Cáncer – Genes supresores de tumores – Pulmón – Retrovirus – HTK-ganciclovir – Hígado – Adenovirus – Factor de necrosis tumoral – Cerebro – Retrovirus – Interferón (gamma) – TIL – Retrovirus – Melanoma – Retrovirusósea hacen del sistema hematopo- respectivamente. En ellas se han zado estudios utilizando liposomasyético un candidato idóneo para el realizado aproximaciones utilizando y adenovirus como vectores. Lostratamiento génico en algunas el transgén de estos factores y vec- riesgos de toxicidad parecen descar-hemoglobinopatías (talasemias), tores retroviales, adenovirus, virus tados en los primeros intentos ydeficiencias de adhesión leucocita- adenoasociados y ADN desnudo basta algo tan sencillo como unria y enfermedades de depósito administrados por vías comunes inhalador para conseguir la expre-lisosomal (enfermedad de Gau- como la subcutánea, intramuscular, sión del gen y aliviar en un 30%cher). Las hemoglobinopatías intrahepática, intraperitoneal, o los síntomas de la enfermedad.representan uno de los trastornos intravenosa.genéticos más frecuente en huma- Los vectores actúan como un libe-nos. Una aproximación es la expre- rador de los factores a las células Distrofia muscular Duchennesión regulada del gen de la globi- musculares del paciente, dondena, para lo que se ha utilizado vec- producirán continuamente este fac- En un avance significativo haciatores retrovirales. La enfermedad tor. Valores equilibrados de éstos en un tratamiento para la distrofiade Gaucher es una enfermedad el flujo sanguíneo reducirán sustan- muscular de Duchenne (DMD),autosómica recesiva, producida por cialmente los episodios de hemorra- investigadores han usado TG parael derivado proteico de un gen que gias espontáneas y la necesaria infu- proteger músculos respiratorioscodifica la enzima glucocerebrosi- sión de estas proteínas en los vitales en ratones con la enferme-dasa. Aunque el trasplante alogé- pacientes de este tipo de hemofilia. dad, debido a que la mayor causanico de médula ósea ha corregido de muerte en la DMD es el dete-la enfermedad en algunos pacien- rioro del diafragma. La nuevates, en la actualidad se están lle- Fibrosis quística investigación ha demostrado porvando a cabo estudios de trasferen- primera vez cómo el diafragmacia génica retroviral del gen de la En la fibrosis quística se ha obser- puede ser rescatado por medio deglucocerebrosidasa en células vado un defecto en el gen que codi- la inyección intravenosa con el genmadre de ratón, seguida de la fica para el canal de cloro conocido de la distrofina, que es defectuosoexpresión proteica en macrófagos como CFTR, que resulta en un en las personas con DMD. Des-diferenciados a partir de células transporte anormal de electrólitos pués del tratamiento, el músculomadre transducidas. en las glándulas exocrinas y condu- del diafragma del ratón mostró ce a una enfermedad crónica obs- una expresión estable del gen de la tructora de los pulmones, insufi- distrofina durante seis meses.Hemofilia ciencia pancreática exocrina y aumento de la cantidad de electró-La TG está resultando también efi- litos en el sudor. Utilizando como Cáncercaz en casos de hemofilia «A» y transgén el gen de CFTR y como«B» donde se encuentran alterados células diana las células del epitelio En el cáncer las líneas de investi-los factores coagulantes VIII y IX, del tracto respiratorio, se han reali- gación, tanto preclínicas como clí-144 OFFARM VOL 22 NÚM 10 NOVIEMBRE 2003
  4. 4. GENÉTICAnicas dentro de la TG, pueden ser liberando el factor antitumoral de matriz extracelular y estimulaagrupadas en varias estrategias: para ayudar a exterminarlos. Sin la proliferación de hepatocitos, embargo, esta aproximación pre- logrando un rápido restableci- – Destrucción de las células senta problemas debido a que los miento de la funcionalidad deltumorales mediante la expresión linfocitos modificados pueden hígado.de productos tóxicos, o, en su quedar atrapados en el hígado,defecto, enzimas capaces de activar bazo y pulmones, y la expresión noprofármacos, como puede ser por regulada en estos órganos del fac- Diabetesla sobreexpresión de la enzima tor de necrosis tumoral puede ori-tiroxina cinasa que transforma un ginar procesos tóxicos secundarios. La TG mantiene abiertas dos líne-profármaco, el aciclovir, en un as de investigación en pacientesveneno. con diabetes tipo 1, caracterizada – Fortalecer y estimular la pro- Alteraciones hepáticas por una pérdida completa de lastección natural del sistema inmu- células betapancreáticas. Mientrasnitario contra las células anormales A pesar de los problemas técnicos, la primera se basa en la modifica-incrementando el carácter extraño existen protocolos clínicos aproba- ción de la respuesta anómala delde estas células, potenciando los dos para la transferencia ex vivo de sistema inmunitario, la segundamecanismos del sistema inmunita- genes al hígado, para el tratamien- intenta aumentar el número derio o modificando las células can- to de la insuficiencia hepática células capaces de secretar insuli-cerígenas para hacerlas más sus- aguda e hipercolesterolemia fami- na. Entre las vías de actuaciónceptibles a su destrucción. liar (tabla 1). Los experimentos sobre la respuesta autoinmunitaria – Cambio del fenotipo de las con ratones transgénicos, bioquí- destacan:células cancerígenas, bien inhi- mica y fenotípicamente modifica-biendo la expresión de oncogenes o dos han permitido evaluar la efica- – Inhibición de moléculas impli-aumentando la de genes supresores cia terapéutica de la transferencia cadas en el desarrollo de la diabe-de tumores, como el p53 que apa- génica somática de vectores adeno- tes tipo 1 como interleucina 1beta,rece mutado en un alto porcentaje virales de la ornitina transcarbami- factor de necrosis tumoral alfa,de tumores, o introduciendo lasa (OTC), beta-galactosidasa y interferón gamma, interleucina 6«genes suicidas» en células tumo- alfa1-antitripsina humana. Una de y óxido nítrico.rales. las vías para restituir la funcionali- – Estimular la expresión de inter- – Protección de las células nor- leucina 4 con el fin de prevenir elmales de los efectos de la quimio- proceso de inflamación previo a laterapia o radioterapia. destrucción de las células beta. – Incremento de la cantidad y La TG mantiene – Inhibición de la interacción decitotoxicidad específica de los lin- abiertas dos líneas moléculas Fas/Fas-L.focitos que reaccionan con las célu- – Producción local, en célulaslas tumorales. de investigación en beta genéticamente modificadas, pacientes con diabetes de moléculas anti-CD40-ligando, Las primeras aproximaciones una proteína que desempeña unutilizaban el marcaje de linfocitos tipo 1, caracterizada papel clave en la activación de losde infiltración tumoral para seguir por una pérdida linfocitos T.el progreso del tratamiento contrael melanoma maligno. En 1990, se completa de las células Con el fin de aumentar el núme-obtuvo la aprobación definitiva betapancreáticas ro de células beta, la TG ha cen-para una aplicación de TG a trado sus esfuerzos en generarpacientes con casos avanzados de células no-beta capaces de secretarmelanoma basada en experimentos insulina en respuesta a las concen-ex vivo con linfocitos de infiltra- dad del hígado cirrótico se enfoca traciones de glucosa. El tipo celu-ción tumoral (TIL) procedentes de en la degradación del exceso de lar donde se han obtenido resulta-los tumores de pacientes con mela- acumulación de proteínas de la dos más interesantes y que hanoma. Los TIL fueron introducidos matriz extracelular, principalmen- generado mayores expectativas esen una solución de interleucina-2, te colágena tipo I en el parénqui- el hepatocito. Los hepatocitos pre-una sustancia natural que potencia ma hepático. La metaloproteasa de sentan la capacidad de captar lasu efecto destructor, y posterior- matriz-8 o colagenasa de neutrófi- concentración extracelular de glu-mente expuestos a retrovirus que los de humano es una buena candi- cosa, ya que comparten con lascodificaban para el factor de necro- data para ser sobreexpresada. Otra células beta algunos de los compo-sis tumoral, una proteína que aproximación, en hígados cirróti- nentes naturales del sistema deinterfiere con el suministro de san- cos, la constituye el gen del activa- detección de glucosa, como la glu-gre al tumor y debilita las células dor del plasminógeno urocinasa cocinasa y GLUT-2. Los hepatoci-tumorales. Los TIL activados se humano modificado. Su inserción tos modificados son capaces dehospedarían en los tumores atacan- mediante un vector adenoviral producir insulina con la actividaddo las células cancerosas y, a la vez, induce la degradación del exceso biológica y funcional similar a la146 OFFARM VOL 22 NÚM 10 NOVIEMBRE 2003
  5. 5. GENÉTICATabla 2. Enfermedades hereditarias que pueden ser consideradas como primeras candidatas a ser tratadas por mediode la terapia génica Enfermedad Producto normal del gen defectuoso Células a modificar por la TG Inmunodeficiencia Enzima adenosin desaminasa (ADA) Células de la médula ósea o linfocitos T combinada grave (SCID) (niños burbuja) Hemoglobinopatías b-globina de la hemoglobina Células de la médula ósea (talasemias) Hemofilia A Factor VIII de coagulación Células del hígado o fibroblastos Hemofilia B Factor IX de coagulación Células del hígado o fibroblastos Hipercolesterolemia Receptor del hígado para lipoproteínas Células del hígado familiar de baja densidad (LDL) Enfisema hereditario a-1-antitripsina (producto hepático que protege Células del pulmón o del hígado los pulmones de la degradación enzimática) Fibrosis quística Producto del gen CFTR que mantiene libre Células del pulmón de mucus los tubos aéreos de los pulmones Distrofia muscular Distrofina (componente estructural del músculo) Células musculares de Duchennede la molécula producida por el esencial en el sistema sensor de confirió protección a los cultivospáncreas. No obstante, debido a glucosa, tanto de la célula beta frente a estímulos citotóxicosque las células del hígado presen- como en el hígado, modificó las como el fragmento 25-35 del pép-tan diferente sensibilidad a la características propias del hígado y tido betaamiloide. También se haglucosa que el páncreas, las ciné- adquirió las de la célula beta. analizado a pacientes en las pri-ticas (los ascensos y descensos) de meras etapas de la enfermedad,producción de la insulina obteni- con la implantación de célulasdas son muy diferentes a las de la cutáneas a las que previamente seinsulina nativa producida por el les ha introducido el gen del fac-páncreas, y el control de la gluco- tor de crecimiento neurológicosa en sangre no resulta óptimo. (NGF) que ha mostrado resulta-La introducción del gen PDX-1, En la enfermedad dos positivos en el deterioro cere-implicado en las primeras fases de Parkinson, la TG bral en monos viejos.de formación y desarrollo del Otras patologías como la enfer-páncreas, y en el control de la ha sido llamada medad de Parkinson, en la que laexpresión del gen de la insulina el «tercer paso», relación con los factores genéticosen células beta maduras, ha resul- es menos clara, representan untado suficiente para que el hígado tras la terapia sustitutiva mayor desafío. En esta enferme-de los ratones produzca insulina, con la levodopa dad, la TG ha sido llamada ello que ha permitido un descenso y los implantes de «tercer paso», tras la terapia susti-de las concentraciones de glucosa tutiva con la levodopa y losde los animales a los que se les células dopaminérgicas implantes de células dopaminérgi-había inducido la diabetes cas. Así, las células hiperactivasmediante el agente químico del núcleo subtalámico son consi-estreptozotocina. deradas como células diana para la Una segunda aproximación es la inserción del gen de la descarboxi-modificación de hepatocitos para Enfermedades lasa glutámica ácida (GAD), res-que pierdan sus características y neurodegenerativas ponsable de la producción del neu-adquieran propiedades de las célu- rotransmisor inhibitorio GABA,las beta. Así, en células de hígado Se han realizado también aproxi- obteniéndose como resultado unde animales de experimentación en maciones de TG en el tratamiento funcionamiento más normal de lalas que se han introducido dos de la enfermedad de Alzheimer en actividad de la red cerebral. Tam-genes (Neurod y Btc), se ha obser- humanos. En cultivos primarios bién se han realizado aproximacio-vado que en una proporción de de neuronas piramidales de hipo- nes de TG ex vivo, con trasplantes deellas aparece una trasformación campo de rata se ha sobreexpresa- células capaces de producir dopami-que inducía la neogénesis de islo- do la proteína calbindina D28K, na o de secretar factores de creci-tes, produciéndose no sólo insuli- obteniéndose altos rendimientos. miento o neurotrofinas (BDNF,na, sino el resto de las hormonas Esta proteína es capaz de unirse al GDNF) que actúan como agentes(glucagón, somatostatina y poli- ion calcio modulando sus concen- neurotróficos, activando rutas depéptido pancreático). Además, la traciones citoplasmáticas. La supervivencia celular en las neuro-sobreexpresión de glucocinasa, sobreexpresión de esta proteína nas afectadas.148 OFFARM VOL 22 NÚM 10 NOVIEMBRE 2003
  6. 6. GENÉTICA Utilizando un virus de inmuno- Sida Arterosclerosisdeficiencia felino sobre un modeloanimal de una enfermedad lisoso- Se han realizado aproximaciones, Recientemente se ha abierto lamal humana, la enfermedad de tanto in vivo como ex vivo, en el posibilidad de aplicar la TG aSly, con déficit de enzima beta- sida, mediante el empleo de vecto- patologías como la arteriosclerosis.glucuronidasa que cursa con dete- res retrovirales portadores de genes La administración, mediante caté-rioro neurológico progresivo, pre- de la cápside o la envoltura del teres espaciales, en la arteria poplí-sentó, por primera vez en este tipo VIH, como la glicoproteína 120, tea de la extremidad afectada porde investigaciones, no sólo la pre- siendo los linfocitos T las células mal riego sanguíneo de genes quevención del progreso neurológico, diana. Los glóbulos blancos modi- expresaban el factor de crecimien-sino también la restauración de las ficados reconocen las células infec- to vascular endotelial, ha sido con-capacidades previas mentales de tadas por el VIH y las eliminan, siderada un éxito parcial. Aunquelos animales. tanto en las primeras etapas de la los resultados iniciales no han sido Como último ejemplo de las infección como al cabo de largos del todo buenos (ya que tan «sólo»enfermedades neurodegenerativas tratamientos antivirales. En los consiguieron evitar la amputaciónen las que se han llevado a cabo primeros ensayos clínicos estas de la pierna gangrenada durantediversas aproximaciones de TG, células pueden eliminarlo de varias semanas), sí consiguieroncitaremos las ataxias, en las que se manera tan eficaz como lo harían revascularizar la extremidad.ha utilizado como vector un VIH los linfocitos T atacados por elatenuado capaz de alcanzar los gan- virus, es más, éstas son capaces deglios dorsales medulares, una de las atacar eficazmente a varios mutan- Disfunción eréctil e infertilidadáreas más afectadas en la ataxia de tes del VIH.Friedreich. Se ha planteado el uso La sobreexpresión de factores de cre-de moléculas, como el factor de cimiento antes de una prostatecto-crecimiento insulínico-1 (IGF-I), mía radical podría ayudar a repararque retrasen la muerte celular el nervio cavernoso y, de esta mane-observada, planteándose la posibi- ra, se podría minimizar la disfun-lidad de la regeneración neuronal La TG viene a aumentar ción eréctil neuropática y preservarmediante el uso de células madre. el abanico terapéutico la capacidad de erección. En ratas, la técnica alcanza tasas de éxito de disponible en entre el 70 y el 85%. Las técnicasCeguera la actualidad en de TG han sido también empleadas la insuficiencia cardíaca, para revertir la infertilidad en rato-Se han realizado estudios en un nes machos, que se convirtieron entipo de ceguera total, acompañada abriendo las puertas a fértiles sin que el gen o el vectorde degeneración de la retina, que un nuevo tratamiento lentiviral introducido se transmitie-se relaciona con mutaciones en el se a su descendencia. Los ratonesgen RPE95. En modelos experi- que tiene como diana tratados presentaban dificultad en lamentales, la administración direc- a la proteína fosfolamban formación de células espermáticasta en la retina de un virus portador debido a ciertas mutaciones en eldel gen funcional es capaz de gen KL2 de sus células de Sertoli.impedir la degeneración y permiteque la actividad eléctrica de estaestructura ocular sea comparable a Insuficiencia cardíaca Dolorla que se observa en animalessanos. Los resultados de este estu- La TG viene a aumentar el abanico Por último, la TG ha realizadodio constituyen el primer éxito terapéutico disponible en la actua- incursiones en el campo del dolor.para prevenir la ceguera en un lidad en la insuficiencia cardíaca, Así, la expresión de forma continua-mamífero y tienen una importan- abriendo las puertas a un nuevo da de preproencefalina en neuronascia adicional, si consideramos que tratamiento que tiene como diana sensitivas abre las puertas a aplica-las mutaciones del gen RPE95 se a la proteína fosfolamban. Indivi- ciones clínicas en el tratamiento delobservan en el humano en la duos con insuficiencia cardíaca dolor asociado al cáncer, artritis,ceguera congénita conocida como presentan alteraciones en la regu- angina y neuropatías periféricas. Laamaurosis de Leber. Por otro lado, lación de esta proteína. La sobreex- TG, al ser específica, permite que lala manipulación genética de célu- presión, mediante un virus adeno- liberación de sustancias analgésicaslas de la córnea ex vivo puede ser, asociado, de una forma mutada del se produzca tan sólo en los lugaresen el futuro, una solución frente a gen de la fosfolamban bloquea a la de la hiperestimulación, evitando lala incompatibilidad y el rechazo proteína nativa. En estos casos se aparición de efectos secundarios deobservado en algunos trasplantes utilizó un catéter, similar al utili- los narcóticos como la confusiónde córnea. Hasta ahora, los experi- zado en la actualidad para practi- mental y el letargo.mentos realizados en animales han car angioplastias, para transportar Aunque en este trabajo hemossido un éxito. el virus hasta el lugar de acción. dado una visión de la TG sólo en elVOL 22 NÚM 10 NOVIEMBRE 2003 OFFARM 149
  7. 7. GENÉTICAtratamiento de enfermedades hereditarias, la ingenieríagenética desde su inicio se ha utilizado para sintetizar,y en algunos casos liberar, proteínas con fines terapéu-ticos. La modificación genética de vegetales y animalespermite, no sólo mejorar sus rendimientos o resisten-cias frente a plagas o inclemencias naturales, sino tam-bién la producción de proteínas de interés farmacéuti-co. Así, los animales transgénicos constituyen unaalternativa tremendamente interesante para la indus-tria farmacéutica. Las granjas transgénicas farmacéuti-cas empiezan a ser realidad y las principales compañíasdel mercado biotecnológico ya han puesto en marcha,de forma experimental, la obtención de proteínas forá-neas (alfa1-antitripsina, fibrinógeno, lipasas BGL, lac-toferrina) de la leche de rebaños transgénicos, ycomienzan a ser realidad las patatas transgénicas queinmunizan contra el cólera o diarreas bacterianas, y elarroz, capaz de producir provitamina A, con la que sepretende evitar los problemas de ceguera asociados adietas basadas en este cereal. Este artículo nos ha dado una idea global de cómo laTG se erige en la actualidad farmacológica como una delas formas más prometedoras de terapéutica. Si bien laTG ha abierto nuevas perspectivas al tratamiento demuchas enfermedades, ésta no es una técnica generali-zable o la panacea para todas las enfermedades, por loque tendrá que limitarse, ya que el éxito de su aplica-ción no reside en la técnica, sino en la enfermedadmisma. sBibliografía generalBlomberg P, Smith CE. Gene therapy of monogenic and cardiovascu- lar disorders. Expert Opin Biol Ther 2003;3(6):941-9.Fanning G, Amado R, Symonds G. Gene therapy for HIV/AIDS: the potential for a new therapeutic regimen. J Gene Med 2003;5(8):645-53.Howe S, Thrasher AJ. Gene therapy for inherited immunodefi- ciencies. Curr Hematol Rep 2003;2(4):328-34.Mochizuki H, Mizuno Y. Gene therapy for Parkinson’s disease. J Neural Transm Suppl 2003;(65):205-13.Nathwani AC, Nienhuis AW, Davidoff AM. Current status of gene therapy for hemophilia. Curr Hematol Rep 2003;2(4):319-27.Persons DA, Nienhuis AW. Gene therapy for the hemoglobin disorders. Curr Hematol Rep 2003;2(4):348-55.Prehn JH, Bindokas VP, Jordan J, Galindo MF, Ghadge GD, Roos RP, et al. Protective effect of transforming growth factor- beta 1 on beta-amyloid neurotoxicity in rat hippocampal neu- rons. Mol Pharmacol 1996;49(2):319-28.Romano G. Gene transfer in experimental medicine. Drug News Perspect 2003; 16(5):267-76.Rozalén J, Ceña V, Jordán J. (2203). Terapia génica. Vectores de expresión. OFFARM 200;22(8):102-8.Tomita N, Morishita R, Kaneda Y, Higaki J, Ogihara T. Gene therapy as a potential treatment for restenosis and myocardial infarction. Drug News Perspect 2000 May;13(4):206-12.Wallach CJ, Gilbertson LG, Kang JD. Gene therapy applications for intervertebral disc degeneration. Spine 2003;28(15):93-8.150 OFFARM

×