Lipoproteinas Y Disl

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Lipoproteinas Y Disl

  1. 1. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS Dr. Gustavo Miranda Rivas Cardiologo del HNERM
  2. 2. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391
  3. 3. ESFERAS <ul><li>T.G. </li></ul><ul><li>CENTRO: </li></ul><ul><li>ESTERES DE COLESTERILO </li></ul><ul><li>MONOCAPA DE FOSFOLIPIDOS </li></ul><ul><li>CAPA: COLESTEROL NO ESTERIFICADO </li></ul><ul><li>APOLIPOPROTEINAS </li></ul>
  4. 4. Fosfolípidos Colesterol libre Estructura de las Lipoproteinas Proteinas Centro hidroinsoluble Acidos grasos libres Triglicéridos Colesterol esterificado
  5. 5. LIPOPROTEINAS <ul><li>PARTICULAS DE ALTO PESO MOLECULAR </li></ul><ul><li>TRANSPORTAN LIPIDOS NO POLARES </li></ul><ul><li>ULTRACENTRIFUGACIÓN Y ELECTROFORESIS </li></ul>
  6. 6. LAS APOPROTEINAS <ul><li>MEDIAN EL CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS ACTUANDO A NIVEL DE LAS ENZIMAS LIPOLITICAS Y RECEPTORES CELULARES QUE REMUEVEN LAS LIPOPROTEINAS DEL PLASMA </li></ul>LPL LH LCAT PTEC
  7. 7. Clases y subclases de lipoproteinas <ul><li>Tecnicas de Ultracentrifugación (densidad de flotación). </li></ul><ul><li>Subpoblaciones específicas de Apoproteinas: </li></ul><ul><li>Apo B-48 (quilomicrones) </li></ul><ul><li>Apo B100,C,A,E (VLDL e IDL) </li></ul>
  8. 8. <ul><li>HDL (2b,2a,3a,3b,3c) </li></ul><ul><li>LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b) </li></ul><ul><li>IDL </li></ul><ul><li>VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-VLDL) </li></ul><ul><li>Quilomicrón </li></ul>
  9. 9. C C C C C TG TG apoB apoB apoB apoB apoA-I Producción Hepática Transporte Reverso Hacia el hígado Aterogénica Anti-aterogénica Eur Heart J 2003;24:1601-1610
  10. 10. <ul><li>HDL (2b,2a,3a,3b,3c) </li></ul><ul><li>LDL (1,2a,2b,3a,3b,4a,4b) </li></ul><ul><li>IDL </li></ul><ul><li>VLDL (VLDL grande, VLDL pequeño, B-VLDL) </li></ul><ul><li>Quilomicrón </li></ul>Colesterol No- HDL
  11. 11. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004 Cambios en el diabético de las Subclases de LDL y HDL deacuerdo a la densidad y el diámetro de las partículas Densidad (gr/ml) Tamaño (A°) Cambios en el diabético LDL 1 1.019-1.023 272-285 Reducido LDL2a 1.023-1.028 265-272 Reducido LDL2b 1.028-1.034 256-265 Reducido LDL3a 1.034-1.041 247-256 Aumentado LDL3b 1.041-1.044 242-247 Aumentado LDL4a 1.044-1.051 233-242 Variable LDL4b 1.051-1.063 220-233 Variable HDL2b 1.063-1.100 98-129 Reducido HDL2a 1.100-1.125 88-98 Variable HDL3a 1.125-1.147 82-88 Variable HDL3b 1.147-1.167 77-82 Aumentado HDL3c 1.167-1.200 72-77 Aumentado
  12. 12. <ul><li>LDL: La lipasa hepática transforma el IDL en LDL. </li></ul><ul><li>HDL: Sus componentes se derivan de los tejidos periféricos. </li></ul><ul><li>QUILOMICRON: Se forma en el intestino. </li></ul><ul><li>VLDL: Se forma en el hígado. </li></ul><ul><li>IDL: Resultado de la lipoprotein lipasa sobre VLDL activada por la APO-C-III </li></ul><ul><li>REMANENTE DE QUILOMICRON: La lipoprotein lipasa convierte el quilomicrón en remanente. </li></ul>
  13. 13. FUNCIONES DE LAS PRINCIPALES APOLIPOPROTEINAS Q HDL HDL VLDL LDL Apolipoproteinas Función A-I Activa la enzima Lecitina Colesterol Acil Transferasa; Rol estructural en la HDL. A-II Papel estructural en algunas subfracciones de HDL. B-48 Papel estructural; necesario para el ensamblaje y secreción de los Quilomicrones. B-100 Ligando para el receptor de LDL; Papel estructural de VLDL, IDL, LDL; necesario para el ensamblaje y secreción de VLDL. CII Activa la Lipasa Lipoproteica. E Ligando para los receptores hepáticos de los remanentes de quilomicron y de los receptores de LDL.
  14. 14. Principales enzimas en el metabolismo de las lipoproteinas Enzima Localización Función Lipoprotein Lipasa (LPL) Endotelio de los capilares del tejido muscular y adiposo Hidrólisa triglicéridos de Quilomicrón y VLDL Lecitina Colesterol Acil transferasa (LCAT) Plasma Esterifica el colesterol libre sobre la superficie del HDL Lipasa Hepática (LH) Higado Hidrolisa los triglicéridos dentro de las partículas de HDL. Proteina de transferencia de Esteres de colesterol (PTEC) Plasma Intercambia colesterol por TG con las lipoproteinas ricas en TG
  15. 15. Hígado Intestino Lipoprotein Lipasa Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL 1 2 Via endógena Via exógena
  16. 16. Colesterol HDL HDL HDL HDL Tejidos periféricos LCAT Colesterol esterificado LDL ó VLDL PTEC Hígado Intestino 3 Apo A-I Lecitina Colesterol Acil Transferasa Transporte reverso
  17. 17. Hígado TG EC TG EC TG EC LDL Lipoproteinas Ricas en Triglicéridos HDL Intestino Tejidos periféricos CL CL EC R B-1 R LDL R LDL LCAT PTEC PTEC Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:160-167
  18. 18. VLDL IDL VLDL pequeño B-VLDL APO-E APO-E APO-E (geneticamente anormal) APO-C APO-C APO-C
  19. 19. LPL / LH LH LPL LPL LPL TG Alto Bajo VLDL grande VLDL pequeña LDL grande LDL pequeña LDL pequeña Remanentes IDL HDL 3 pequeña HDL 2 Modificado de: DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004 PTEC colesterol TG
  20. 20. LDL LDL aminoacidos colesterol Núcleo receptores Reticulo endoplásmico Golgi LDL
  21. 21. LDL HMG-CoA Colesterol Sales biliares Intestino Hepatocito
  22. 22. LDL HMG-CoA Colesterol Sales biliares Intestino Hepatocito LDL LDL
  23. 23. Subendotelio Luz vascular Media LDL Monocito Linfocito T Injuria
  24. 24. Subendotelio Luz vascular Media LDL Monocito Linfocito T Células espumosas Macrófago F. Crecimiento Citoquinas Linfocito T Colesterol
  25. 25. Subendotelio Luz vascular Media Células espumosas Colesterol
  26. 26. Subendotelio Luz vascular Media Células espumosas Colesterol
  27. 27. NATURE REVIEWS, VOLUME 4 ; MARCH 2005 :193-205
  28. 28. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:387-391 Via difusión Pasiva Via SR-BI Via transportador ABCA1
  29. 30. FISIOPATOLOGÍA DE LAS DISLIPIPEMIAS Dr. Gustavo Miranda Rivas Cardiologo del HNERM
  30. 31. Colesterol sérico Mortalidad por enf cor a 5 años x 1000 Heart 2004;90 (Suppl IV):iv22 –iv25.
  31. 32. FÓRMULA DE FRIEDEWALD COLESTEROL NO-HDL LDL(estimado) = CT – HDL – TG / 5 LDL(estimado) = LDL + IDL + Lipoproteina (a) C no HDL = Colesterol Total - HDL Colesterol no HDL = LDL + IDL + VLDL
  32. 33. Clasificación del colesterol total, HDL y LDL según el ATP III JAMA, May 16, 2001—Vol 285, No. 19 LDL colesterol <100 100-129 130-159 160-189 >190 Optimo Adecuado Limitrofe Alto Muy alto Colesterol total <200 200-239 >240 Deseable Limitrofe Alto HDL colesterol <40 >60 Bajo Alto
  33. 34. Enfermedad arterial coronaria: Patrones de dislipidemia <ul><li>Hipercolesterolemia: LDL> 160mg/dl CT> 240 mg/dl </li></ul><ul><li>Síndrome de dislipidemia aterogénica: </li></ul><ul><li>a) Colesterol total limítrofe </li></ul><ul><li>b) Triglicéridos elevados </li></ul><ul><li>c) LDL pequeño </li></ul><ul><li>d) HDL bajo </li></ul>
  34. 35. LIPOPROTEINAS RICAS EN TRIGLICERIDOS <ul><li>Remanentes de Quilomicrón </li></ul><ul><li>VLDL </li></ul><ul><li>VLDL remanentes: </li></ul><ul><li>VLDL pequeño </li></ul><ul><li>B-VLDL </li></ul><ul><li>IDL </li></ul>VLDL IDL VLDL pequeño B-VLDL APO-E APO-E APO-E (geneticamente anormal) APO-C APO-C APO-C
  35. 36. Hipertrigliceridemia y aterogénesis <ul><li>Marcador de elevación de lipoproteinas aterogénicas ricas en triglicéridos: </li></ul><ul><li>( menor tamaño, con más esteres de colesterol, con Apo E que promueve células espumosas) </li></ul><ul><li>Marcador de otras anormalidades de lipoproteinas: (LDL pequeña, HDL bajo) </li></ul><ul><li>Asociación con factores de riesgo no lipidicos: (HTA, resistencia a la insulina, estado protrombótico) </li></ul><ul><li>Estado pro-coagulante. </li></ul>
  36. 37. Factores que influencian la aterogenicidad de las partículas ricas en triglicéridos <ul><li>Menor tamaño. </li></ul><ul><li>Aumento del contenido de los esteres de colesterol. </li></ul><ul><li>Composición de ApoLipoproteinas (Apo-E) que promueven la formación de células espumosas. </li></ul>C C C C TG TG apoB apoB apoB apoB Aterogénica
  37. 38. Hipertrigliceridemia y estado procoagulante <ul><li>Aumento del factor VII </li></ul><ul><li>Incremento del inhibidor del TPa </li></ul><ul><li>Amplificación del factor Xa </li></ul><ul><li>Aumento del fibrinógeno </li></ul><ul><li>Generación de trombina inducida por peroxidación lipídica. </li></ul>
  38. 39. Propiedades de las partículas de LDL (in vitro) LDL Grande LDL Pequeña Infiltran la pared arterial + +++ Unión a proteoglicanos + +++ Modificación oxidativa + +++
  39. 40. Lipoproteina (a) <ul><li>Es una variante de lipoproteina de baja densidad en la cual la Apolipoproteina B-100 (Apo B-100) esta unida por un puente disulfuro a la Apo(a), componente proteínico específico de la lipoproteina (a). Esta asociada con una alta incidencia de enfermedad cardiovascular. </li></ul>
  40. 41. Apo (a) <ul><li>La Apo (a) tiene gran similaridad estructural con el plasminógeno. </li></ul><ul><li>La lipoproteina (a) compite con el plesminógeno por los sitios de unión sobre las células endoteliales y monocitos, así como también sobre el fibrinógeno y la fibrina. </li></ul>
  41. 42. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR <ul><li>Autosómico dominante </li></ul><ul><li>Mutación del gen del receptor de LDL </li></ul><ul><li>Cuatro clases de alelos mutantes </li></ul><ul><li>a) Receptor negativo </li></ul><ul><li>b) Falla en el transporte del receptor a la superficie de la membrana. </li></ul><ul><li>c) Falla en la unión a la LDL </li></ul><ul><li>d) Falla en la internalización del LDL. </li></ul>
  42. 43. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR <ul><li>HOMOCIGOTO </li></ul><ul><li>Uno en 1 millón </li></ul><ul><li>LDL seis veces lo normal </li></ul><ul><li>CT> 600mg/dl </li></ul><ul><li>Aterosclerosis prematura </li></ul><ul><li>HETEROCIGOTO </li></ul><ul><li>Uno en 500 </li></ul><ul><li>LDL 2 a 3 veces elevado </li></ul><ul><li>CT= 300 – 500 mg/dl </li></ul><ul><li>El riesgo de muerte se incrementa 4 veces </li></ul>
  43. 44. HIPERAPOBETALIPOPROTEINEMIA <ul><li>Hiperapobetalipoproteinemia ocurre cuando la ApoB aumenta y los lípidos son normales. </li></ul><ul><li>En la hipertrigliceridemia el contenido en colesterol del VLDL y LDL disminuyen. </li></ul>
  44. 45. HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA <ul><li>No tienen historia familiar de aterosclerosis prematura. </li></ul><ul><li>No tienen una causa monogénica identificable de anormalidad de lipoproteinas. </li></ul><ul><li>Deben descartarse causas secundarias. </li></ul>
  45. 46. FORMAS GENÉTICAS DE HIPERTRIGLICERIDEMIA <ul><li>Deficiencia genética de lipoproteinlipasa, quilomicronemia. </li></ul><ul><li>Hipertrigliceridemia familiar: VLDL grande (enriquecido con triglicéridos). </li></ul><ul><li>Hiperlipidemia familiar combinada: VLDL pequeño enriquecido con colesterol. </li></ul><ul><li>Disbetalipoproteinemia familiar: B-VLDL. </li></ul>
  46. 47. DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA LIPOPROTEIN LIPASA <ul><li>Rara. </li></ul><ul><li>Autosómica recesiva. </li></ul><ul><li>Un homozigoto en un millón. </li></ul><ul><li>Niveles de Apo C-II normales. </li></ul><ul><li>Trigliceridos altos > 1,000 mg/dl </li></ul><ul><li>HDL bajo </li></ul><ul><li>LDL bajo </li></ul><ul><li>VLDL alto </li></ul><ul><li>Quilomicrones elevados. </li></ul>Hígado Intestino Lipoprotein Lipasa Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL 1 2 Via endógena Via exógena
  47. 48. DEFICIENCIA FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA C-II <ul><li>Rara. </li></ul><ul><li>Autosómica recesiva. </li></ul><ul><li>Un homozigoto por un millón. </li></ul><ul><li>Deficiencia o ausencia de APO C-II </li></ul><ul><li>Hiperquilomicronemia. </li></ul><ul><li>Los heterozigotos tienen hipertrigliceridemia leve pero no quilomicronemia ni pancreatitis. </li></ul><ul><li>Tratamiento: Infusión de plasma normal (con Apo C-II). </li></ul>Hígado Intestino Lipoprotein Lipasa Q Q rQ VLDL IDL VLDL LDL IDL 1 2 Via endógena Via exógena
  48. 49. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR <ul><li>Común. </li></ul><ul><li>Autosómico dominante. </li></ul><ul><li>Uno en mil. </li></ul><ul><li>Defecto desconocido. </li></ul><ul><li>VLDL enriquecido con triglicéridos. </li></ul><ul><li>LDL y HDL bajos. </li></ul><ul><li>Triglicéridos entre 250 y 1,000 mg/dl (en la mitad de familiares de 1er grado) </li></ul><ul><li>Ausencia de historia familiar de aterosclerosis prematura. </li></ul>
  49. 50. HIPERLIPIDEMIA FAMILIAR COMBINADA <ul><li>Desordenes genéticos diversos. </li></ul><ul><li>Aumento de la síntesis de VLDL y Apo B </li></ul><ul><li>LDL pequeña </li></ul><ul><li>Los receptores de LDL son normales </li></ul><ul><li>Presenta tres fenotipos: </li></ul><ul><li>a) aumento de VLDL </li></ul><ul><li>b) aumento de LDL </li></ul><ul><li>c) aumento de VLDL y LDL </li></ul><ul><li>Desarrollan aterosclerosis prematura. </li></ul>
  50. 51. DISBETALIPOPROTEINEMIA <ul><li>Tipo III dehiperlipoproteinemia. </li></ul><ul><li>Las VLDL migran a la región B. </li></ul><ul><li>Se produce por mutación de la APO-E </li></ul><ul><li>Falla la captación hepática de las lipoproteinas y se enlentece la conversión de VLDL en IDL y LDL. </li></ul><ul><li>Para su expresión clínica requiere asociarse a otro defecto genético o ambiental (obesidad, FCHL, HCF heterocigota) </li></ul><ul><li>Debe excluirse DM e hipotiroidismo. </li></ul><ul><li>VLDL y TG elevados con LDL y HDL bajos. </li></ul>VLDL IDL VLDL pequeño B-VLDL APO-E APO-E APO-E (geneticamente anormal) APO-C APO-C APO-C
  51. 52. DEFECTO FAMILIAR DE LA APOLIPOPROTEINA B-100 <ul><li>Clinicamente es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterozigota. </li></ul><ul><li>Apo B-100 con defecto de unión con los receptores. </li></ul><ul><li>LDL elevado. </li></ul><ul><li>Frecuencia variable (1 en 500). </li></ul>
  52. 53. HIPOBETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIAR <ul><li>Síntesis incompleta de Apo B-100 necesaria para la secreción hepática de VLDL. </li></ul><ul><li>Heterozigotos son asintomáticos. </li></ul><ul><li>LDL bajo y producción baja de VLDL </li></ul><ul><li>Bajo riesgo coronario </li></ul><ul><li>Homocigotos similares a la Abetalipoproteinemia. </li></ul>
  53. 54. ABETALIPOPROTEINEMIA <ul><li>Esteatorrea. </li></ul><ul><li>Retardo mental. </li></ul><ul><li>TG y Colesterol muy bajos. </li></ul>
  54. 55. SINDROME DE HDL BAJO PRIMARIO <ul><li>Deficiencia de LCAT. </li></ul><ul><li>Heterozigoto tiene HDL bajo. </li></ul><ul><li>Homozigoto no tiene HDL2 </li></ul><ul><li>Opacificación corneal, anemia, insuficiencia renal, enfermedad coronaria prematura. </li></ul><ul><li>Defectos moleculares en la Apo A-I. </li></ul>Colesterol HDL HDL HDL HDL LCAT Colesterol esterificado LDL ó VLDL PTEC Hígado Intestino Apo A-I

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