IL CHIAMATO ALLA CONVERSIONE - catechesi per candidati alla Cresima
La terapia del cancro del pancreas - Gastrolearning®
1. La terapia del cancro del pancreas
m.falconi@univpm.it
Università Politecnica delle Marche
Ancona, Italy
Da Ancona, lì 12 maggio 2014
Gastrolearning 2014
2. Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (I)
Chemioterapia
1, 2, 3, 4 farmaci
adiuvante, neoadiuvante, palliativa
sistemicalocoregionaleipertermia
Radioterapia
± chemioterapia
adiuvante, neoadiuvante, palliativa
conformazionale, stereotassica, True®
beam
3. Chirurgia
radicale con resezioni venose, arteriose, M1
palliativa sempre o solo in caso di distrurbi TA
laparoscopia sino; robotica sino
up-frontdopo neoadiuvante
Altro
nuovi farmaci
RFTAelettroporazione
targeted therapiesvaccini
“veleni” e sieri variDi Bella
Tra evidenza, ricerca, arte e fantasia (II)
4. In era di EBM un mondo che sembra
ancora troppo influenzato dalle mode
5. e nonostante tutto questo ri-cercare …
“il cancro del pancreas è la 4a
-5a
causa di morte nel
mondo e la sua prognosi è sconfortante dal momento
che incidenza e prevalenza sono quasi sovrapponibili”
Ragioni
biologiche
Ragioni non
biologiche
6. Le ragioni biologiche
Diagnosi tardiva
Difficile accessibilità alla ghiandola
La reazione desmoplasica
12 pathways coinvolte
Assenza di popolazione a rischio
screenabile in modo utile
Ricerca
7. Le ragioni non biologiche
Non lavoriamo insieme
Siamo talvolta autoreferenziali
Assenza di veri MDTs (chi prima arriva
prima alloggia!)
Non sfruttiamo la 2nd
opinion
Volontà
8. Le ragioni non biologiche
Assenza di controlli su:
Adesione alle linee guida
Outcome clinici
Assenza di Authorities societarie/nazionali
Assenza di associazioni pazienti
Scarsa propensione all’ approccio scientifico
Istituzionale
10. Non è vero che non abbiamo migliorato la
prognosi!
Survival rate at year
Median
(months)
1 3 5
1990-1999 16 65% 17% 11%
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
11. Survival rate at year
Median
(months)
1 3 5
1990-1999 16 65% 17% 11%
2000-2009 29 85% 43% 24%
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
Non è vero che non abbiamo migliorato la
prognosi!
12. Dobbiamo senz’altro ringraziare i colleghi
oncologi!
1990-1999 2000-2009 Total P value
Patients 114 430 544 -
No therapy 103 (64%) 52 (12%) 155 (28%)
> 0.0001
Adjuvant 41 (36%) 336 (78%) 377 (69%)
Variable Hazard Ratio CI 95% P
No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001
Multivariable analisys
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
13. Ma c’è anche qualcos’altro …….
Variable Hazard Ratio CI 95% P
No adjuvant therapy 1.602 1.264 2.030 <0.0001
Grading
G1 1 - - -
G2 2.153 1.171 3.956 <0.0001
G3 3.170 1.705 5.894 <0.0001
N+ 1.959 1.500 2.559 <0.0001
R0 1 - - -
R1 1.730 1.374 2.179 <0.0001
R2 3.285 2.377 4.540 <0.0001
Date of operation
2000-2009 1 - - -
1990-1999 2.184 1.688 2.825 <0.0001
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
21. Stadio vs terapia (I)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 4 metastatico chemioterapia
sempre necessaria tipizzazione
se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem
mai chirurgia se non per disturbi del transito alto
30. Stadio vs terapia (II)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 3 Localmente avanzato CHT → CRT
sempre necessaria tipizzazione
se buon PFS regimi polichemio meglio di Gem
Ristadiazione dopo 2-3 mesi di CHT
Se non progressione CRT
Ristadiazione dopo 4-6 sett. dalla fine della RCT
Chirurgia solo se disturbi di transito alto o a risposta
32. E cosa fanno gli inquieti chirurghi italiani?
Dati AISP ongoing
FOLFIRINOX
Italia anni 2010-2012
Casi operati per palliazione ~ 35%
Morbilità ~ 40%
Mortalità ~ 15%
Balzano GP. Congresso AISP Bologna 2013
33. Le paure da sfatare
Una protesi metallica non impedisce la chirurgia
La CRT non impedisce la chirurgia purchè
quest’ultima sia pianificata nel range terapeutico
tra la 6a
e le 8-10a
sett. dalla fine della CHT
34. Stadio vs terapia (III)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT
35. Stadio vs terapia (III)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 1-2A Resecabile Chirurgia res → CHT
Sempre linfadenectomia standard
in caso di PD la res. della lamina deve esporre l’AMS
In caso di LP deve essere asportata la milza
L’R della resezione deve essere riportato dal chirurgo
Tutti i fattori prognostici devono essere riportati dal patologo
[TN(numeroLNR)G]
Sempre terapia adiuvante a base di Gem x 6 mesi
36. Stadio vs terapia (IV)
Stadio Morfologia Terapia
Stadio 2B Borderline resectable
Chirurgia res → CHT
Neoadj → Chirurgia
37. Un campo di battaglia tra due
comportamenti chirurgici
Il chirurgo “brave heart”
Chirurgia
Il chirurgo «pavido»
Aprroccio neoadiuvante
38. Stessa tecnica ma drivers diversi
Morfologia
Imaging
Tecniche
resezioni vascolari
43. Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
44. Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
45. Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
46. Example T size
# +ve
Nodes
Uncinate
Margin
Differentiation
Predicted Survival
1 yr 2 yrs 3yrs
1 2 cm 0/10 R0 well 86% 66% 53%
2 4cm 0/10 R0 well 76% 47% 32%
3 4cm 0/10 R1 well 69% 36% 21%
4 4cm 0/10 R1 moderate 63% 28% 15%
5 4cm 0/10 R1 poor 53% 18% 7%
6 4cm 4/10 R1 poor 36% 6% 1%
Brennan MF, et al. Ann Surg. 2004 Aug;240(2):293-8.
Ma non funziona: morfologia, stessa
terapia, risultati diversi
Uomo di 50 anni dopo DCP
47. Dimenticando il benedetto FOLFIRINOX!
Median survival
months
Gem 6.8
FOLFIRINOX 11.1
Conroy, T, et al. N Engl J Med 2011: 364: 1817-25
48. Un campo di battaglia tra due
comportamenti chirurgici
Il chirurgo “brave heart”
Chirurgia
Il chirurgo «pensante»
Aprroccio neoadiuvante
49. Un moderno approccio per la valutazione
pre-operatoria una volta stabilita
l’operabilità
Massa pancreatica in un paziente all’eco
Segni e
sintomi clinici
Laboratorio
(CA19.9 & CEA)
Imaging
(MDCT/MRI ev CEUS)
e EUS±FNA/B
50. Stessa tecnica ma cambia il driver
Biologia:
Sintomi
Markers
Imaging
51. Un salto concettuale sulla definizione di
borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
52. Un salto concettuale sulla definizione di
borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
53. Un salto concettuale sulla definizione di
borderline: A(natomy), B(iology),C(ondition)
Katz MH. et al. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
54. Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
55. Le ragioni …..
Verona, 1996 - 2006
Definition of early death: pts who died for the disease within 12 months
224 patients %
survival
(months)
ED (# 43) 19.2 9
LS (# 181) 80.8 28.1
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
56. Fattori associati a “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
57. Probabilità di una “early death”
Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
58. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
59. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
60. Barugola G, et al. Ann Surg Oncol. 2009 Dec;16(12):3316-22.
Probabilità di una “early death”
61. La nascita di una love story non ortodossa
Ecoendoscopista ClinicoPatologo
62. Con l’aiuto di “una mano artificiale”
Studia
Stadia
Tipizza
«Grada»
63. Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante
per interferenza delle complicanze
64. Una chirurgia difficile
25% dei pazienti non faranno mai una terapia adiuvante
o
avranno una pessima tollerabilità
65. Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
66. Survival rate at year Median (months) 1 2 5
G1 77 100% 82.6% 56%
G2 26 86% 54% 19%
G3 20 67% 40% 18%
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
Il capitolo dei G3 (I) (n= 502)
67. G3 & no aduvante: perdiamo un braccio
(n= 502)
HR 95% CI P
G1
Adjuvant
No 1
Yes 2.115 0.588 7.601 0.251
G2
Adjuvant
No 1
Yes 1.334 1.014 1.754 0.039
G3
Adjuvant
No 1
Yes 2.116 1.456 3.077 <0.0001
Crippa S, et al. Surgery 2012; Sep;152(3 Suppl 1):S112-9
68. Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante
per interferenza delle complicanze
Linfonodi spesso positivi
69. Effetto della terapia neoadiuvante sul
fattore N
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
70. Razionale per pensare neoadiuvante
Una malattia aggressiva probabilmente sistemica ab-initio
Miglioriamo la nostra capacità stadiativa, almeno locale
Una chirurgia difficile può impedire l’approccio ad una terapia adiuvante
per interferenza delle complicanze
Linfonodi spesso positivi
T↑ e margini di resezione spesso positivi
71. Effetto della terapia neoadiuvante sul
fattore T
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
72. Margini di resezione spesso positivi
Multivariable analysis
Barugola G, et al. HPB (Oxford). 2013Dec;15(12):958-64.
74. After preoperative
chemo & chemoradiotherapy
Vital tumor
Negative
surgical
margin!
Non-vital
tumor
SMA
SMV
75. Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only
potentially curative technique for pancreatic
cancer.
Patients with margin-positive resections; with
visceral, peritoneal, or pleural metastases; or
with metastases to nodes beyond the field of
resection derive no benefit from resection.
76. Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only
potentially curative technique for pancreatic
cancer.
Patients with margin-positive resections; with
visceral, peritoneal, or pleural metastases; or
with metastases to nodes beyond the field of
resection derive no benefit from resection.
77. Una frase spesso riportata monca
Margin-negative surgical resection is the only
potentially curative technique for pancreatic
cancer.
Patients with margin-positive resections; with
visceral, peritoneal, or pleural metastases; or
with metastases to nodes beyond the field of
resection derive no benefit from resection.
78. Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei
pazienti con malattia BL-R e NR?
% CI
Response
Complete 4.8 3.5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
79. % CI
Response
Complete 4.8 3.5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Explored 46.9 36.9 – 57.1
Resected 69.9 61.2 – 77.9
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei
pazienti con malattia BL-R e NR?
80. % CI
Response
Complete 4.8 3,5 – 6.4
Partial 30.2 24.5 – 36.3
Stable 41.6 34.6 – 48.7
Progression 20.8 14.5 – 27.8
Explored 46.9 36.9 – 57.1
Resected 69.9 61.2 – 77.9
R0 79.2 72.4 – 85.2
Gillen S et al. PLoS Medicine 2010; 7(4): 1-14
Che cosa porta la terapia neoadiuvante nei
pazienti con malattia BL-R e NR?
83. Tuttavia devo confessare che …
Eterogeneità degli studi
Eterogeneità delle definizioni
Mancanza di trials clinici randomizzati
Eterogeneità delle terapie
Chemio
Chemioradio
Chemio + chemioradio
E alcune verità incontrovertibili….
84. Overall survival dalla chirurgia
Verona, 2000 - 2008
402 patients
Median survival
months
Neoadjuvant therapy (# 41) 35
Upfront surgery (# 361) 27
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
85. Overall survival dalla diagnosi
Verona, 2000 - 2008
402 patients
Median survival
months
Neoadjuvant therapy (# 41) 38
Upfront surgery (# 361) 27
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
86. Una seconda verità spiacevole
Durante la terapia circa il 20-25% dei pazienti mostra una progressione ed il
feeling è quello di avere perso l’opportunità terapeutica della finestra chirurgica
87. L’universo del carcinoma pancreatico
Cattiva malattia: cattiva biologia
Non possiamo aiutarli con la chirurgia
88. L’ingiustificata paura di una chirurgia
più difficile dopo terapia neoadiuvante
Barugola G, et al. Am J Surg. 2012 Feb;203(2):132-9.
91. Il protagonista rimane il paziente
suo malgrado ma…
Radiologo
Gastroenterologo/endoscopista/ecoendoscopista
Chirurgo
Oncologo
Radioterapista
Anstesista/terapia del dolore
Nutrizionista/palliativista
92. Cosa non è standard per i chirurghi?
Una mortalità > 5% (certificazione dei centri!)
La resezione in presenza di M1
Le resezioni arteriose di tripode, AMS e AHE
una % di pazienti > 20% che non accede a Tx adj
la laparotomia in presenza di invasione vascolare evidente a
scopo diagnostico o palliativo in assenza di disturbi del
transito alto
93. E cosa non è standard per un
endoscopista ed ecoendoscopista?
Posizionare una protesi in caso di ittero senza avere eseguito
prima una diagnostica per immagine (MDTC e/oMRI)
Fare una EUS senza possibiltà di fare una citologia
Posizionare una protesi se è pianificata una EUS
Posizionare protesi non metalliche in pazienti con lunga
aspettativa di vita