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  1. 1. Rev Méd Chile 2008; 136: 996-1006 Hipopituitarismo congénito: Experiencia en 23 casos Juan Javier Lammoglia, Francisca Eyzaguirrea, Nancy Unanue, Rossana Román, Ethel Codner, Fernando Cassorla, Verónica Mericq. Congenital hypopituitarism. Report of 23 cases Background: Congenital hypopituitarism is an uncommon cause of hypophyseal insufficiency. It is less common than growth hormone deficiency, which has an incidence of 1:4.000 to 1:8.000 live newborns. Early diagnosis of this condition is important to prevent impairment of cognitive function, poor growth and alterations in metabolic profile in these patients. Aim: To report 23 patients diagnosed with congenital hypopituitarism. Material and methods: Retrospective review of clinical records of 23 patients (12 males) with congenital hypopituitarism, diagnosed during a 21 years period. In a group of 16 patients a molecular study was performed searching for mutations in HESX1, PROP-1 or POUF-1. Results: Short stature was the most frequent sign at the first evaluation, followed by neonatal hypoglycemia and presence of nistagmus, strabismus, atrophic optic nerve or malformations in the middle line showed in CNS imaging, suggesting septo-optic-dysplasia. All male patients diagnosed during neonatal period, exhibited micropenis. CNS images showed isolated hypophyseal hypoplasia or associated to an ectopic neurohypophysis in most patients. No patient in the subgroup subjected to molecular analysis had any of the mutations in the searched genes. Conclusions: The diagnosis of hypopituitarism must be based on clinical grounds, specially when hypoglycemia, prolonged jaundice, micropenis or midline alterations are found in the neonatal period (Rev Méd Chile 2008; 136: 996-1006). (Key words: Homeodomain proteins; Hypoglycemia; Hypopituitarism) Recibido el 10 de octubre, 2007. Aceptado el 3 de abril, 2008. Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Hospital San Borja-Arriarán, Facultad de Me- dicina, Universidad de Chile. Santiago de Chile. aBecada, Sociedad Chilena de Endocrinología y DiabetesL a incidencia de hipopituitarismo congénito es de 1 a 42 casos nuevos por millón de habitan-tes por año, con una prevalencia de 300-455 por cia de hipopituitarismo congénito se debe a la heterogeneidad de los casos comunicados en cuanto a características clínicas y técnicas demillón de habitantes. La variabilidad de la inciden- estudio molecular1. Además, existe variabilidad en la incidencia de casos de presentación familiar con etiología genética más prevalente y lesiones en la región selar asociadas a eventos traumáticosCorrespondencia a: Dra Verónica Mericq. Instituto de Investi- o noxas perinatales2.gaciones Materno Infantil, Universidad de Chile. Casilla 226-3. El hipopituitarismo congénito corresponde a laSantiago, Chile. Tel: 562-424 82 80. Fax: 562 424 72 40. deficiencia de al menos una hormona adenohipo-E mail: vmericq@med.uchile.cl fisiaria, con expresión clínica variable, pudiéndose A R T Í C U L O D E996 IN V E S T I G A C I Ó N
  2. 2. HIPOPITUITARISMO CONGÉNITO - J Lammoglia et alllamar deficiencia múltiple de hormonas adenohi- estuvieran recibiendo terapia de reemplazo parapofisiarias o deficiencia completa de hormonas al menos una hormona hipofisiaria deficitaria. Seadenohipofisiarias1,3. Si bien la deficiencia hormo- excluyeron todos los pacientes con síndromesnal de la hipófisis anterior y posterior puede ser genéticos que pueden asociarse a insuficienciadefinida usualmente como panhipopituitarismo, hipofisiaria como los síndromes de Wolfram,generalmente se menciona la deficiencia asociada CHARGE, Smith-Lemli-Opitz, Steinert y holopro-de hormona antidiurética (ADH) en forma aislada sencefalia, entre otros. De la revisión inicial deldel resto de las deficiencias hipofisiarias anterio- grupo de pacientes, se descartaron 15 casosres4. La presentación clínica de esta patología es correspondientes a diversas causas de insuficien-variable y heterogénea, desde cuadros graves de cia hipofisiaria tales como craneofaringioma ope-hipoglicemia o colestasia neonatal, hasta presenta- rado (2 casos), 3 casos de astrocitomas tratados, 2ciones tardías en adolescentes que consultan con casos de histiocitosis de células de Langerhans, 2retardo puberal o adultos jóvenes, en quienes se casos de gliomas ópticos, un paciente con neuro-diagnostica hipogonadismo hipogonadotrópico fibromatosis, un caso secuelado de un TEC, unpor presentar impotencia o infertilidad5. La deficien- caso secuelado de meningitis por Haemophiluscia de ADH en los hipopituitarismos congénitos es influenzae, un caso de hipofisitis autoinmune y 2infrecuente, a diferencia del hipopituitarismo se- pacientes con datos insuficientes, en quienes nocundario a lesiones tumorales o postraumático, fue posible reconstruir adecuadamente el segui-donde este déficit puede ser síntoma inicial y miento.predecir del compromiso hipofisiario completo La clasificación antropométrica en todos losposterior6,7. casos se realizó con las curvas NCHS 2000. Para el El hipopituitarismo congénito puede ser secun- diagnóstico de las diferentes deficiencias endocri-dario a una alteración en el desarrollo embriológico nas se usaron los siguientes criterios: en el caso dehipofisiario, causado por alteraciones en los facto- hormona de crecimiento (GH), se consideró defi-res de transcripción que lo modulan. Estos factores ciencia en aquel caso que presentara talla bajaregulan la expresión de genes tempranos en el (estatura menor a –2 desviaciones estándar (DS)desarrollo de la vesícula hipofisiaria y genes que se para la edad), niveles de IGF-1 o IGFBP-3 meno-expresan en forma más tardía, influenciando la res a –2 desviación estándar (DS) para la edad,diferenciación final de grupos celulares específicos, acompañados de dos pruebas de estímulo paraasí como procesos de control de apoptosis hipofi- GH con insulina o clonidina, con un valor máxi-siaria a lo largo de la vida3,5. mo de GH por RIA menor a 10 ng/ml en el Este trabajo tiene como objetivo describir las periodo neonatal y a 7 ng/ml, posterior al periodocaracterísticas clínicas y la evolución de un grupo neonatal. En los casos de sospecha en periodode 23 pacientes con hipopituitarismo en segui- neonatal, se indicó el estudio en presencia demiento en el Servicio de Endocrinología Infantil hipoglicemia, micropene o alteraciones en lasdel Hospital Clínico San Borja Arriarán. A través neuroimágenes. El diagnóstico se confirmó conde éste, nos parece importante dar a conocer un valor máximo de GH inferior a 10 ng/ml encómo se realizó el diagnóstico, se inició el presencia de hipoglicemia. Para el diagnóstico detratamiento y fue la evolución de este grupo de hipotiroidismo secundario o terciario, se conside-pacientes pediátricos que se presentaron a edades raron valores de T4 libre inferiores al límite demuy variables. corte para la edad, acompañado de un valor de TSH normal o disminuido para la edad. El déficit de ACTH se documentó con un valor de cortisol PACIENTES Y MÉTODOS inferior a 18 ug/dl en presencia en hipoglicemia o posterior a 250 microgramos de Synacthen®. ParaEste estudio retrospectivo incluyó la revisión de el diagnóstico de deficiencia de gonadotropinas selas fichas de 38 pacientes en seguimiento con consideró la falta de inicio puberal espontáneo adiagnóstico de hipopituitarismo. Se incluyeron los 14 años en varones y a los 13 años en niñas,aquellos que estuvieran en tratamiento con al después de al menos dos cursos de inducciónmenos dos ejes hipofisiarios alterados y que puberal con esteroides sexuales y ausencia deA R T Í C U L O D EI N V E S T I G A C I Ó N 997
  3. 3. Rev Méd Chile 2008; 136: 996-1006respuesta puberal de gonadotropinas en una vio consentimiento de los pacientes o de losprueba con 100 microgramos de GnRH nativo. padres/tutores, las muestras fueron enviadas alPara el diagnóstico de diabetes insípida central se Servicio de Endocrinología del Hospital de Clíni-realizó un test de restricción hídrica, en el cual se cas de Sao Paulo, Brasil, para realizar el estudioevidenció una respuesta positiva a la administra- molecular. Mediante PCR fueron amplificadosción de desmopresina al finalizar la prueba con partidores intrónicos los tres exones codifican-(cambio mayor de 50% en la osmolaridad urina- tes para PROP1 y los 4 exones codificantes para elria, con normalización de la natremia y disminu- marco de lectura de HESX113-15. Mediante estación de la diuresis horaria a menos de 50%). misma técnica, 6 exones de LHX4 con sus corres-Todos los pacientes con déficit de cortisol y pondientes secuencias intrónicas, se amplificaronhormonas tiroideas estaban recibiendo tratamien- con partidores intrónicos, con el primer estudioto sustitutivo, ya sea previo a la evaluación del para la mutación IVS4-IG‡C de LHX4 de acuerdo aeje somatotrófico o de la evaluación de función técnicas validadas previamente publicadas16.neurohipofisiaria.Neuroimágenes. Las imágenes de resonancia magné- RESULTADOStica nuclear fueron realizadas en una unidad de 1,5tesla, usando secuencias en T1 y T2 con cortes De un total de 23 pacientes evaluados, 12 de ellossagitales y coronales de 3 mm. Si bien las imágenes eran de sexo masculino (52% del grupo). El 30%no fueron evaluadas por un mismo observador, de los pacientes fueron prematuros, con un solodado el periodo prolongado de tiempo de inclusión caso menor de 32 semanas (26 semanas). Nuevede pacientes, se utilizaron los mismos criterios para de los 23 (39%) fueron clasificados como peque-caracterizar las neuroimágenes. Se consideró criterio ños para la edad gestacional, con un peso al nacerde adelgazamiento de tallo hipofisiario un diámetro menor al percentil 10, siendo 3 de éstos, prematu-menor de 2,67 mm, en su diámetro transverso a ros. Sólo un paciente del grupo fue postérmino ynivel del quiasma óptico o menor a 1,5 mm en la presentó asfixia perinatal (parto a las 42 semanasinserción hipofisiaria8,9. Se clasificó ectopia neurohi- con APGAR 3 y 5 a los 5 y 10 min, respectivamen-pofisiaria a la presencia del brillo hipofisiario por te; en este paciente se encontró en neuroimáge-fuera de la región selar, considerándose como nes esquizencefalia y agenesia de septumposición en la eminencia media si se encontraba en pellucidum). Todos los pacientes nacieron porel piso del tercer ventrículo y en tallo, si se parto vaginal y ninguno de ellos en presentaciónencontraba bajo el techo del tercer ventrículo. Se podálica.informó como hipoplasia hipofisiaria aquellos casos Cinco de 23 pacientes (22%) fueron evaluadoscon altura hipofisiaria inferior a –2 DS para la edad en el período neonatal por la presencia dedel paciente9,10 y como malformación de Arnold hipoglicemia. En el grupo restante, el promedioChiari a la migración caudal de las amígdalas de edad en la primera consulta fue de 5,6 años,cerebelosas mayor a 5 mm bajo el foramen mag- con un rango de 6 meses a 14 años. La principalno11,12. En sólo uno de los 23 pacientes el estudio causa por la cual los pacientes fueron derivados ade imagen cerebral se realizó antes del advenimien- endocrinología fue talla baja asociada a unato de la resonancia magnética cerebral y se hizo disminución en la velocidad de crecimiento (60%mediante tomografía axial simple con contraste de los pacientes). Entre los 9 niños de sexocomputada de sistema nervioso central, con cortes masculino que consultaron posterior al periodode 1 cm de silla turca y región supraselar. neonatal por talla baja, se encontró micropene en 6 y criptorquidia en 5 de ellos (55%), respectiva-Estudio molecular. Se obtuvo una muestra de mente, presentando asociación de ambas condi-ADN genómico de sangre mediante extracción ciones en 3 de ellos. Cuatro pacientes fueronpor técnica estándar, previo consentimiento de derivados por nistagmus, atrofia óptica o alteracio-los padres de los pacientes. Este procedimiento nes en la línea media encontradas en las neuro-se realizó en el Instituto de Investigaciones Mater- imágenes, hallazgos compatibles con displasiano Infantil (IDIMI) en Chile. Posteriormente, pre- septoóptica. De éstos, sólo 2 de ellos tenían talla A R T Í C U L O D E998 IN V E S T I G A C I Ó N
  4. 4. HIPOPITUITARISMO CONGÉNITO - J Lammoglia et albaja al momento de la primera evaluación por mia neonatal, talla baja o mal incremento pon-endocrinología. Uno de ellos fue derivado a los 2 doestatural y sospecha de displasia septoóptica. Elaños por talla baja y tenía asociada obesidad primer grupo conformado por 5 pacientes (4severa de difícil manejo, por lo que se consideró varones) (Tabla 1), presentó hipoglicemia comocomo diagnóstico probable, obesidad hipotalámi- síntoma de presentación principal, la que seca. Una vez realizado el diagnóstico de hipopitui- presentó antes de las 12 h de vida en 80% de lostarismo y comenzado el reemplazo hormonal con casos y fue de difícil control en 40% de ellos.levotiroxina y hormona de crecimiento, a los 3 Dentro de este grupo, un niño nació prematuro deaños esta obesidad se redujo. 30 semanas y pequeño para la edad gestacional. De acuerdo a la presentación clínica, esta serie En todos los varones se encontró la asociación dede pacientes se dividió en tres grupos: hipoglice- micropene y criptorquidia. Uno de estos pacientes Tabla 1. Características clínicas de 5 pacientes con presentación neonatal de panhipopituitarismo (a) y los 4 pacientes con derivación con observación de displasia septoóptica (b) Edad Motivo evaluación Talla inicial Déficit endocrino Imágenes (SDS) asociado 10 ha Hipoglicemia –0,66 1 semana de vida: NE Nistagmus TSH, GH, LH, FSH, Micropene ACTH 8 ha Hipoglicemia –1,06 1 semana de vida: NE Micropene TSH, GH, LH, FSH, Criptorquidia ACTH Facies hipofisiaria 8 ha Hipoglicemia 1,06 1 semana de vida: Hipoplasia Micropene TSH, GH, LH, FSH, hipofisiaria Criptorquidia ACTH Facies hipofisiaria 7 díasa Hipoglicemia recurrente –4,83 TSH y GH : 2 años Ectopia e Micropene 12 años: ACTH hipoplasia Criptorquidia 15 años: LH y FSH neurohipofisiaria Facies hipofisiaria 4 ha Hipoglicemia refractaria 0,33 1 semana de vida Hipoplasia de difícil manejo GH y ACTH hipofisiaria 3 meses: TSH 10 añosb Estrabismo –2,38 10 años: TSH Hipoplasia Talla baja 16 años: GH, LH, FSH quisma óptico 10 mesesb Atrofia óptica –1,95 15 meses: GH y TSH Displasia en Estrabismo septum pellucidum Displasia septum y cuerpo calloso, pellucidum atrofia óptica Hipotonía, RDSM 6,5 añosb Estrabismo, nistagmus –1,35 7,5 años: GH y TSH Esquizencefalia Facies hipofisiaria 10 años: ACTH Displasia de nervio óptico 4 añosb Talla baja –4,14 4 años: TSH Esquizencefalia Nistagmus y estrabismo 4,5 años: GH agenesia 11 años: ACTH septum 15 años: LH y FSH pellucidumA R T Í C U L O D EI N V E S T I G A C I Ó N 999
  5. 5. Rev Méd Chile 2008; 136: 996-1006presentaba nistagmus detectado a las 2 semanas pacientes que fueron evaluados por déficit estatu-de vida, asociado a deficiencia completa adenohi- ral, la deficiencia de TSH se encontraba presentepofisiaria. Las tallas al nacer estuvieron en los 5 en forma aislada en 6 de los 16 pacientes (37,5%)sujetos entre –1,23 DS y 1,13 DS. En cuanto al y asociada a GH en 6 de los 16 (37,5%). El déficitcompromiso hormonal, en 3 de los 5 pacientes inicial de GH sin déficit de TSH se encontró en 4con debut neonatal, se encontró deficiencia com- de 16 pacientes (25%). De estos 16 pacientes, elbinada de hormonas hipofisiarias (LH/FSH/GH/ déficit asociado de ACTH se encontró en 8TSH/ACTH). En los otros dos, se demostró defi- pacientes o de LH/FSH en 6 de ellos. Asimismo,ciencia congénita de GH y TSH en un caso, con 11 tenían edad igual o mayor a 12 años y seisdiagnóstico posterior de deficiencia de ACTH a los (54%) debieron iniciar sustitución hormonal por12 años y de gonadotropinas a los 15 años. El retraso puberal con confirmación de hipogonadis-segundo caso presentó deficiencia neonatal de mo hipogonadotrópico.GH y ACTH y 3 meses después se asoció la En nueve de los 23 pacientes de la serie (39%),deficiencia de TSH. se encontró una fascie característica dada por frente El segundo grupo corresponde a pacientes amplia y prominente, puente nasal deprimido yque fueron derivados por nistagmus o estrabismo ligera desproporción craneofacial del tipo llamadopesquisado al examen físico o alteraciones en el “querubín”. Estas características faciales eran acom-septum pellucidum, quiasma o nervio óptico o pañadas de manos ligeramente pequeñas, lo quecuerpo calloso en las neuroimágenes (Tabla 1). configuraba un aspecto típicamente hipofisiario.Este grupo corresponde a 4 pacientes (17%). Deestos casos, uno solamente era de sexo masculino. Tratamiento, talla final y estudio molecular. ElSolamente en tres de estos pacientes se encontró déficit de estatura fue más severo a mayor edad de latalla baja al momento del diagnóstico. El déficit primera evaluación por endocrinología. Al diagnósti-inicial correspondió a déficit de GH y TSH en 2 co, el promedio de estatura en el grupo de pacientespacientes y déficit de GH o TSH aislada al debut, evaluados fuera del periodo neonatal era deen los otros 2 pacientes. En la progresión en el –3,32±1,28 DS y este déficit corregido con la tallatiempo, el segundo déficit endocrino encontrado media parental al diagnóstico era de –1,8±1,5 DS. Defue de ACTH y en 2 de las 3 pacientes que son los 23 pacientes de esta serie, seis han logrado tallamayores de 12 años, se ha diagnosticado deficien- final con una estatura promedio de –2,36±0,8 DS.cia de gonadotropinas. Es interesante que una de Sólo cuatro de ellos recibieron tratamiento conlas 4 pacientes que había sido derivada a estudio hormona de crecimiento (GH) (1 a 3 años) opor esquizencefalia con agenesia de septum péptidos relacionados con hormona de crecimientopellucidum, primero presentó un hipotiroidismo (GRP) (total 5 años). Ambas terapias fueron adminis-primario, apareciendo posteriormente deficiencia tradas en forma intermitente y en dosis subóptimasadenohipofisiaria completa. por falta de recursos. Estos cuatro pacientes obtuvie- Del total de pacientes de esta serie, 14 pacien- ron una estatura final de –2,2±1 DS. De los 17tes fueron derivados por talla baja y en 2 de los 4 pacientes que no han alcanzado su estatura final, 10pacientes derivados por sospecha de displasia recibieron GH, pero en la mayoría, al igual que losseptoóptica se encontró también talla baja al casos anteriores, su uso ha sido en forma intermiten-momento de la evaluación, conformando un te y por periodos de tiempo variable. Solamente haygrupo de 16 pacientes con talla baja al momento 4 pacientes que la han recibido sin interrupciónde la evaluación inicial (Tabla 2). En este grupo desde el diagnóstico, en dosis de 0,03 a 0,1 U/kg/díaque constituye 69,5% del total de la serie evalua- por 1,5 a 8 años. La mejoría en puntaje Z (DS) deda, tres (19%) presentaban estrabismo y seis (38%) estatura en este grupo respecto a su talla inicial es demicropene, sin antecedentes de hipoglicemia en +0,58 (1,5 años) a +1,57 DS (8 años).el periodo neonatal. Solamente dos casos fueron Once de los 23 pacientes tienen una edaddiagnosticados antes del año de vida. En dos actual mayor de 12 años y en 55% de éstos se hapacientes con talla baja y micropene la primera diagnosticado hipogonadismo hipogonadotrópi-evaluación fue a los 10,6 y 13,7 años, respectiva- co. En 19 de ellos se realizaron neuroimágenesmente. Al momento del diagnóstico de aquellos (18 resonancia nuclear y 1 tomografía axial com- A R T Í C U L O D E1000 IN V E S T I G A C I Ó N
  6. 6. HIPOPITUITARISMO CONGÉNITO - J Lammoglia et al Tabla 2. Características clínicas en 16 pacientes evaluados por talla baja en quienes se encontraron deficiencias hipofisiarias múltiples durante el seguimiento Edad Motivo evaluación T inicial SDS Déficit endocrino Imágenes 14 Micropene, criptorquidea –2,05 14 años: GH y TSH Ectopia neurohipofisiaria años 15 años: ACTH, LH y FSH 11 Talla baja, micropene –2,62 2,5 años: TSH Ectopia neurohipofisiaria meses 3 años: GH 6 Desaceleración de crecimiento micropene, –2 2 años: TSH Hipoplasia hipofisiaria meses criptorquidea 3 años: GH 13,7 Talla baja –5,1 14,7: TSH Ectopia neurohipofisiaria años Pubertad inicio tardío 15: GH 8,3 Talla baja –3,4 8 años: GH NE años 9 años: TSH 2 Talla baja, desaceleración de crecimiento, –5,81 2,7 años: TSH y GH Hipoplasia hipofisiaria años obesidad severa micropene, facies hipofisiaria 2 Talla baja, retraso edad ósea, micropene, –3,6 2 años: TSH NE años criptorquidia facies hipofisiaria 13 años: GH 20 años: LH, FSH y ACTH 10,6 Talla baja, micropene, facies hipofisiaria –3,76 10,7 años: GH y TSH Ectopia neurohipofisiaria años 4,5 Talla baja, criptorquidea facies hipofisiaria –2,66 4,5 años: TSH y GH Ectopia neurohipofisiaria años 5,1 años: ACTH Disgenesia de cuerpo calloso 1 Desaceleración de crecimiento facies –3,1 1 año: GH Hipoplasia hipofisiaria año hipofisiaria 2 años 7 meses: TSH malformación de Chiari I 7,6 Desaceleración de crecimiento –5,5 8 años: GH NE años 9 años: TSH 13 años: ACTH 15 años: LH y FSH 3,5 Talla baja clitoromegalia –2,7 2 años: TSH Esquizencefalia años 4 años: GH Hipófisis normal 7,7 años: HSC late onset 19 Desaceleración de crecimiento hipoglicemia –1,71 2 años: TSH, GH Hipoplasia meses neonatal prolongada y ACTH neurohipofisiaria 4 Diabetes insípida, talla baja, criptorquídea –1,78 2 años: ADH Ectopia hipofisiaria años hipoglicemia/RM y síndrome convulisivo 4 años: GH silla turca vacía 16 años: LH/FSH aracnoidocele 17 años: ACTH TSH a los 23 años normal 10 Estrabismo, talla baja, amenorrea primaria –2,38 10 a: TSH Hipoplasia de quiasma años 16 años 16 a: GH, LH, FSH óptico 4 Nistagmus, estrabismo, talla baja –4,14 4 años: TSH Esquizencefalia agenesia años 4,5 años: GH septum pellucidum 11 años: ACTH 15 años: LH y FSHputada). Los hallazgos en estas imágenes fueron: 8 falia y 1 tenía una malformación de Arnold Chiaricasos con hipoplasia hipofisiaria, 7 pacientes con tipo 1. Catorce de los 23 pacientes (60%) enectopia neurohipofisiaria y 4 mostraron alteracio- quienes se ha realizado estudio molecular para losnes en las vías ópticas o en el septum pellucidum. genes PROP1, HESX1 y LHX3, hasta ahora no seCabe destacar que 3 pacientes tenían esquizence- han encontrado mutaciones (Tabla 3).A R T Í C U L O D EI N V E S T I G A C I Ó N 1001
  7. 7. Rev Méd Chile 2008; 136: 996-1006 Tabla 3. Correlación entre las mutaciones reportadas a la fecha, con el déficit endocrino asociado y alteraciones radiológicas hipofisiaras Deficiencia hipofisiaria Neuroimágenes Gen alterado GH Normal GH-N GH, parcial de PRL Normal o hipoplasia adenohipofisiaria GHRH-R GH, PRL, TSH Normal o hipoplasia adenohipofisiaria POUF-1 GH, PRL, TSH, LH, FSH, Normal o hipoplasia adenohipofisiaria o hiperplasia PROP-1 ± ACTH adenohipofisiaria GH, PRL, TSH, LH, FSH, Normal o hipoplasia adenohipofisiaria, ectopia HESX1 ACTH neurohipofisiaria GH, PRL, TSH, LH, FSH Hipoplasia o hiperplasia hipofisiaria LHX3 GH, PRL, TSH, LH, FSH, Ectopia neurohipofisiaria, alteraciones base de cráneo LHX4 ACTH GH, PRL, TSH, LH, FSH, Ectopia neurohipofisiaria SOX3 ACTH DISCUSIÓN senta un importante retraso en el diagnóstico. En este grupo de pacientes con deficiencia de GH, esPresentamos características diagnósticas y del se- importante buscar las deficiencias concomitantesguimiento de 23 pacientes con hipopituitarismo, de otras hormonas que pueden presentarse aldentro de los cuales el diagnóstico neonatal se diagnóstico o tardíamente, especialmente ACTH yrealizó por la presencia de hipoglicemia y micro- gonadotropinas6,20. Asimismo, los pacientes conpene, en un subgrupo minoritario de los pacientes displasia septoóptica fueron derivados en formaestudiados. La hipoglicemia ocurre tanto por temprana a evaluación, lo que permitió que eldéficit aislado de GH o asociado a déficit de déficit endocrino fuera detectado oportunamente.cortisol. En ambos casos, el mecanismo es la falla Es importante destacar que la displasia septoópti-de las hormonas contrarreguladoras que tienden a ca puede no tener compromiso endocrino inicial yaumentar la glicemia durante los períodos de que éste puede desarrollarse en el largo plazo. Noayuno. Nuestros pacientes no presentaron colesta- está claro el plazo de este seguimiento en caso desia asociada al panhipopituitarismo neonatal, con- no detectarse déficit endocrino inicial, por lo quedición producida por disminución en el número recomendamos al menos evaluación anual duran-de canalículos biliares secundaria a la deficiencia te la niñez13.de hormona de crecimiento y a un retardo en la Dentro de las alteraciones anatómicas encon-maduración de algunas enzimas necesarias para el tradas en este grupo, se evidenció en las neuro-metabolismo de ácidos biliares que requieren imágenes presencia de hipoplasia hipofisiaria,cortisol, tiroxina y hormona de crecimiento17,18. El ectopia neurohipofisiaria, esquizencefalia, hipo-micropene se atribuye a deficiencia de la produc- plasia del nervio óptico, agenesia del septumción de testosterona cuando la deficiencia de pellucidum y malformación de Arnold Chiari.gonadotropinas se origina desde el período fetal y Todas estas anomalías anatómicas pueden asociar-también como evento asociado a la deficiencia de se a deficiencias endocrinas específicas que sehormona de crecimiento aislada, ya que se puede correlacionan con la ontogenia del desarrolloencontrar en pacientes con síndrome de Laron19. hipofisiario, debidas a alteraciones en factores deEn ocasiones, la alteración metabólica pasa des- transcripción6,8,16 (Figura 1). Las alteraciones anató-apercibida, pero puede aparecer un déficit neuro- micas que cursan con adelgazamiento hipofisiario ocognitivo tardío como único signo. Es importante interrupción del tallo y ectopia neurohipofisiariadestacar que el principal síntoma de consulta a con hipoplasia hipofisiaria, tienden a tener mayoredades posteriores fue la talla baja, lo que repre- compromiso de ejes hormonales que las lesiones A R T Í C U L O D E1002 IN V E S T I G A C I Ó N
  8. 8. HIPOPITUITARISMO CONGÉNITO - J Lammoglia et al hipofisiario. Cuando éste se encuentra adelgazado o incluso seccionado, la deficiencia hipofisiaria en general es menos severa que cuando aparece la ectopia neurohipofisiaria asociada a un tallo hipo- fisiario no visible, incluso después de realce con gadolinio22. Otro aspecto importante de destacar en el uso de las imágenes del sistema nervioso central es descartar malformaciones mayores del sistema nervioso central como esquizencefalia, holoprosencefalia, lizencefalia o lesiones tumora- les, especialmente en escolares y adolescentes donde el craneofaringioma puede debutar con una clínica de hipopituitarismo23,24. En cuanto al estudio genético por biología molecular, se han descrito mutaciones en 6 genes responsables del desarrollo hipofisiario en huma- nos que pueden dar origen a panhipopituitarismo congénito (Figura 1, Tabla 3). Una de ellas corres- ponde al espectro de presentación de la displasiaFigura 1. Paciente con hipopituitarismo con déficit septoóptica. Esta anomalía anatómica se ha asocia-inicial de GH, diagnosticado a los 18 meses por do a mutaciones en el gen HESX1. Este gendesaceleración en la dinámica de crecimiento y aparece temprano en el desarrollo de la bolsa defacies hipofisiaria, 1 año después se detectó déficit Rathke, vesícula óptica y plegamiento y formaciónde ACTH. de la adenohipófisis. Se han descrito manifestacio- nes diversas como atrofia óptica aislada, alteracio- nes en cuerpo calloso y septum pellucidum, así como también alteraciones hipofisiarias tales comoque no comprometen el tallo o el volumen de la ectopia hipofisiaria con adelgazamiento del tallohipófisis de acuerdo la edad del paciente21,22. hipofisiario, hasta hipoplasia hipofisiaria aislada.Como se ha expuesto, el uso de neuroimágenes Puede cursar con deficiencia adenohipofisiariaen la orientación diagnóstica del hipopituitarismo completa, pero la severidad y la expresión de laes muy importante. En nuestra serie, estas imáge- deficiencia absoluta puede ser progresiva en elnes se encontraron alteradas en 100% de los tiempo13. Sin embargo, en series de pacientes conpacientes. El hallazgo de ectopia neurohipofisiaria displasia septoóptica el hallazgo de mutaciones enhace necesario evaluar las características del tallo este gen es bajo8,13, por lo que se especula que HESX1 LHX·3 PROP1 POUF-1 LHX.4 GENES TEMPRANOS DEFICIENCIA Déficit de TSH, DEFICIENCIA GH y Prolactina MULTIPLE DE DEFICIENCIA MULTIPLE DE HORMONAS HORMONAS MULTIPLE DE HIPOFISIARIAS HORMONAS HIPOFISIARIAS HIPOFISIARIAS (LHX3 ACTH ?) Figura 2. Ontogenia del desarrollo hipofisiario.A R T Í C U L O D EI N V E S T I G A C I Ó N 1003
  9. 9. Rev Méd Chile 2008; 136: 996-1006existen otros genes involucrados en la patogenia de transcripción adenohipofisiarios, disminuye. Sinesta enfermedad2,13. En el caso del PROP-1, que es embargo, un enfoque clínico apropiado sumado ala alteración genética más frecuente, el compromi- neuroimágenes sugerentes puede racionalizar losso adenohipofisiario es completo y siempre progre- recursos de estudio hacia el posible gen responsa-sivo. La mutación del PROP-1 corresponde a ble5,6 (Figura 2).30%-60% de las mutaciones3,5,8,12 y es la única Sumadas a las alteraciones genéticas descritas, sedonde se han descrito hot spots. Las neuroimagénes consideran causas probables de hipopituitarismo con-en estos casos pueden mostrar atrofia hipofisiaria y génito el trauma en el momento del parto en aquellosdesarrollar en el tiempo un aumento de volumen recién nacidos por vía vaginal en presentaciónhipofisiario, que puede ser confundido con una podálica y la asfixia perinatal severa2. En esta serie,masa tumoral. Esta masa desaparece posteriormen- ninguno de los pacientes nació en presentaciónte, dejando una hipoplasia hipofisiaria residual. La podálica, pudiendo descartarse ese factor asociado ensegunda mutación en frecuencia corresponde a las estos casos. Osorio y cols, en una serie de pacientesalteraciones del POUF 1 (o PIT1) con 5%5,12. en Brasil2 en búsqueda de defectos molecularesPacientes con mutaciones en el POUF1, presentan asociados a panhipopituitarismo, encontraron ectopiadeficiencia de GH, TSH y prolactina (PRL). Es neurohipofisiaria como hallazgo frecuente en pacien-importante recordar que la deficiencia de TSH tes sin alteraciones en factores de transcripción. Estospuede desarrollarse en el tiempo y no estar pacientes tenían presentación esporádica de hipopi-presente al momento del diagnóstico5,8,18,20. Otras tuitarismo y en su serie, la incidencia de parto enmutaciones de genes como SOX3, LHX4 y LHX3, se presentación podálica fue mayor. Estos autores con-han publicado a la fecha como reportes de casos cluyen que la ectopia neurohipofisiaria puede estaren series pequeñas en la literatura2,5,6,12. En el caso asociada a trauma selar, por estiramiento del tallode mutaciones de LHX3, sólo se han descrito 3 hipofisiario. Esto es además reforzado por hallazgoscasos caracterizados por deficiencia de GH, TSH, en pacientes que han sido sometidos a cirugías deLH, FSH y PRL y se asocian a disminución de la adenomas hipofisiarios. En estos pacientes, la neuro-capacidad de rotación cervical20, aunque en forma hipófisis reaparece posteriormente en el tercio medioinconstante25. En cuanto a las mutaciones de LHX4, del tallo hipofisiario e incluso a nivel de la eminenciaéstas se caracterizan por compromiso adenohipofi- media con o sin diabetes insípida residual2. En el casosiario completo, asociado a malformaciones en la que esta ectopia neurohipofisiaria se asocie a altera-base de cráneo, especialmente fosa posterior pe- ciones en la vía óptica o línea media, se puedequeña, malformación de Chiari11, ectopia o hipo- orientar el diagnóstico hacia una displasia septoópti-plasia hipofisiaria19. En algunos pacientes con ca, donde habitualmente se encuentra una deficienciasíndrome de Rieger en los que hay deficiencia de hipofisiaria progresiva6,13.hormona de crecimiento, se pueden encontrar En conclusión, el diagnóstico del hipopituitaris-alteraciones oculares, tales como adherencias entre mo debe basarse en la sospecha clínica especial-el iris y el humor vítreo, que dan un aspecto mente en el periodo neonatal frente a unarasgado del iris, junto a defectos de la acomodación hipoglicemia, ictericia prolongada con colestasia, oocular por alteraciones del aparato ciliar. Este en casos de micropene o en alteraciones de líneasíndrome se produce por alteración del PITX2, un media. El diagnóstico temprano evita la aparicióngen temprano en la ontogenia del desarrollo de secuelas neurológicas visuales y cognitivas. Elneurohipofisiario que actúa en conjunto con déficit de crecimiento, en especial si se asocia a unPOUF-1. Además de las alteraciones oculares, estos fenotipo característico ya descrito o micropene opacientes presentan alteraciones dentales, hernia criptorquidia, debe alertar la posibilidad de unaumbilical y lesiones en la zona perineal5. En deficiencia hipofisiaria. Si el diagnóstico se realizanuestra serie, el rendimiento de la evaluación de por talla baja durante la infancia, generalmentemutaciones para hipopituitarismos fue bajo. Este indica un retraso en el diagnóstico más que unhallazgo puede ser explicado por la presencia de inicio tardío de la deficiencia hormonal26.sólo un caso familiar de los 23 casos evaluados ya Es importante destacar que el déficit endocrinoque se sabe que ante casos esporádicos el rendi- es variable y los grupos hormonales más comprome-miento de los estudios moleculares de factores de tidos inicialmente son GH y TSH y posteriormente A R T Í C U L O D E1004 IN V E S T I G A C I Ó N
  10. 10. HIPOPITUITARISMO CONGÉNITO - J Lammoglia et al El índice ponderal del paciente es normal?, DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO su estado general es bueno?, tiene (Talla baja, mala velocidad de crecimiento, cefalea? o poliuria? micropene, hipoglicemia o colestasis neonatal. Hay déficit visual o Ictericia prolongada y fontanela posterior amplia) mal rendimiento escolar? El examen del IRIS es normal? HALLAZGOS SUGERENTES DE DISPLASIA HESX 1, ectopia SEPTOÓPTICA SI neurohipofisiaria puede ser el (ATROFIA ÓPTICA, AGENESIA DE SEPTUM único hallazgo. PELLUCIDUM, NISTAGMUS, ESTRABISMO) NO LHX 4, la base de cráneo o una ectopia hipofisiaria se EL TALLO NO deben evaluar. Habría que HIPOFISIARIO vigilar deficiencia posterior ES INDEMNE? de ACTH. SI SI EL PACIENTE ES MAYOR DE 12 AÑOS, HAY En prepúberes el INICIO ESPONTÁNEO DE PROP-1 y LHX3 se deben estudio inicial debería PUBERTAD. NO considerar con o sin imagen de partir con PROP 1 y masa selar, ésta puede POUF 1, ya que el aparecer en algún momento por déficit de GH aislado SI lo que se debe evaluar visión puede preceder en periférica frecuentemente. SI forma aislada a los HAY DÉFICIT DE CORTISOL otros. HAY SINTOMATOLOGÍA DE PROP 1 es probable, si inició la DÉFICIT DE CORTISOL O SI pubertad, se debe vigilar una EL SEGUIMIENTO progresión adecuada de ésta y DEMUESTRA DEFICIENCIA en niñas el ciclo menstrual. DE CORTISOL. NO POUF-1 es muy SI HAY SINTOMATOLOGÍA DE probable, pero no se HIPOTIROIDISMO Y EL puede descartar un ESTUDIO DEMUESTRA compromiso parcial HIPOTIROXINEMIA por PROP-1. NO DÉFICIT AISLADO DE GH, PERO PUEDE Estudio de deficiencia de APARECER OTRO DÉFICIT ENDOCRINO ? GHRh y del gen de GH. Si EN EL TIEMPO. VIGILANCIA CLÍNICA DE imágenes de hipófisis son FUNCIÓN NEUROHIPOFISIARIA ES normales. SUGERIDA A LARGO PLAZO.Figura 3. Secuencia de estudio sugerida para pacientes con hipopituitarismo. Modificado de Baumann1 yReynaud6.ACTH o LH/FSH. El hipopituitarismo congénito no El tratamiento del hipopituitarismo congénito,debe ser considerado una patología exclusiva de la sigue los principios del manejo endocrinológicoprimera infancia. Muchas veces, el déficit endocrino pediátrico. Considerando mantener un desarrollopuede detectarse tan tarde como en la adolescencia, pondoestatural, neuropsicológico y sexual ade-aunque es claro que a esta edad, una lesión grave de cuados, que permitan una capacidad reproductivasistema nervioso central debe plantearse por anam- y desempeño acorde en la vida adulta. Finalmentenesis, examen físico y estudios de neuroimágenes, pero no menos importante, disminuir los riesgosdonde claramente la resonancia nuclear magnética metabólicos y cardiovasculares a un nivel similares la técnica de elección. al de la población general sana.A R T Í C U L O D EI N V E S T I G A C I Ó N 1005
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