Fisiopatologia Diabetes Mellitus 2

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Revision de mecanismos fisiopatológicos de la DM2 presentado en la UDES octubre 2007

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Fisiopatologia Diabetes Mellitus 2

  1. 1. Diabetes Mellitus tipo 2: Un síndrome multifactorial Dra. Lina Patricia Pradilla S. MD Internista - Endocrinóloga Docente Medicina Interna UDES
  2. 2. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
  3. 3. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
  4. 4. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
  5. 5. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
  6. 6. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org
  7. 8. Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes DIABETES TIPO 2  Función de Célula Beta Insulinoresistencia Otros defectos  lipólisis Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados  Producción hepática de glucosa Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
  8. 9. Patología de DM2  Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta  Glucemia Respuesta a la insulina Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2 Adecuada Inadecuada Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  FFA Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
  9. 10. Insulinoresistencia <ul><li>Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina y la glucosa no es captada por las células. </li></ul><ul><li>Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las células </li></ul><ul><li>Como compensación, inicialmente se produce más insulina. </li></ul><ul><li>Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e hiperglucemia </li></ul>
  10. 11. Progresión de Insulinoresistencia Insulinoresistencia Producción Insulina Glucemia Tiempo No- diabetes Pre- diabetes DM2 Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
  11. 12. Mecanismos de Insulinoresistencia Pancreas … y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo Insulina Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina Aumenta salida de Glucosa del hígado Hígado Grasa Músculo Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483. Incrementa salida de FFA
  12. 13. DM2: Progresión y defectos subyacentes Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7. Insulina: Insulina: Enfermedad Sensibilidad Secreción Macrovascular 30% 50% 50% 50% 70%-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Diabetes tipo 2 IOG Alteración en Metabolismo de la Glucosa Metabolismo Normal de la Glucosa
  13. 14. Fisiopatología de DM2 Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669. Hígado Páncreas Tejidos Periféricos (Músculo y Adiposo) Incremento en producción de glucosa Glucosa Alteración en secreción de insulina Defectos Receptor + postreceptor Insulino-resistencia
  14. 15. Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329, Tejido sin Receptor de insulina Intolerancia a la glucosa Características adicionales Músculo NO Obesidad moderada, insulinoresistencia Hígado SI IR severa, disfunción hepática Grasa NO Flaco, larga vida Neurona NO Hiperfagia, obesidad Célula B pancreática SI Defecto en secreción de insulina
  15. 16. Mecanismos celulares <ul><li>El receptor de insulina es tirosinkinasa </li></ul><ul><ul><li>Autofosforilación </li></ul></ul><ul><ul><li>Fosforilación de proteínas IRS </li></ul></ul><ul><ul><li>Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su acción corriente-abajo </li></ul></ul><ul><li>Internalización de RI </li></ul><ul><li>Degradación de IRS: </li></ul><ul><ul><li>Miembros de la familia de supresores de señalización de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal </li></ul></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333
  16. 18. Papel del adipocito: NEFA <ul><li>Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula gluconeogénesis hepática </li></ul><ul><li>Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG </li></ul><ul><ul><li>Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y fosforilación Ser/Tre de IRS </li></ul></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
  17. 19. Adipocito: Citoquinas proinflamatorias <ul><li>Aumenta lipólisis….NEFA </li></ul><ul><li>Bloqueo de TNF α en roedores reversa IR </li></ul><ul><ul><li>Humanos?? </li></ul></ul><ul><li>IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de proteínas SOCS </li></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
  18. 21. Adipocito: Adiponectina <ul><li>Acción por AMP kinasa </li></ul><ul><ul><li>Suprime gluconeogénesis hepática </li></ul></ul><ul><ul><li>Captación de glucosa en músculo esquelético ejercitado </li></ul></ul><ul><ul><li>Oxidación de AG </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe lipólisis </li></ul></ul><ul><li>AMP-K se ha implicado en mecanismo de acción de MTF y posiblemente de TZD </li></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
  19. 22. NF κβ y actividad de IKK <ul><li>NF κβ se mantiene inactivo en condiciones basales por unión a su inhibidor (I κβ ) </li></ul><ul><li>Fosforilación de I κβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación </li></ul><ul><ul><li>NF κβ transloca al núcleo </li></ul></ul><ul><ul><li>Participa en transcripción de genes involucrados en respuesta inflamatoria </li></ul></ul><ul><li>Manipulación genetica de IKK revirtió IR inducida por NEFA en músculo esquelético……..fosforilación Tyr de IRS </li></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
  20. 23. Defectos mitocondriales <ul><li>Sugeridos por depósito anormal de lípidos (TAG) especialmente en hígado </li></ul><ul><li>DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y mitocondrias pequeñas en músculo esquelético </li></ul><ul><li>Co-activador-1 PPAR γ está disminuído en sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres DM </li></ul><ul><ul><li>Es factor de transcripción de genes involucrados en oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP </li></ul></ul>Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333 Mecanismos celulares
  21. 24. La glucosa estimula la secreción de insulina Gránulos de insulina Célula β Pancreática Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje-dependiente Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442. ↑ ATP/ADP Glucosa
  22. 25. Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
  23. 26. Falla de célula beta pancreática <ul><li>Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición prolongada a hiperglucemia </li></ul><ul><li>En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico </li></ul>
  24. 28. Glucotoxicidad <ul><li>Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno </li></ul><ul><ul><li>Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido, glutatión peroxidasa </li></ul></ul><ul><li>Hiperglucemia daña componentes celulares: </li></ul><ul><ul><li>Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>ERO aumenta la actividad NF κβ que potencialmente induce apoptosis de células B </li></ul></ul>
  25. 30. Lipotoxicidad <ul><li>Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA </li></ul><ul><li>AG inducen secreción de insulina de forma aguda, pero exposición mayor de 24h la inhiben </li></ul><ul><li>GLC inhibe oxidación de AG en célula B y se acumula Acil-CoA de cadena larga </li></ul><ul><ul><li>Abre canales de K en célula B e inhibe secreción de insulina </li></ul></ul>
  26. 31. Lipotoxicidad 2 <ul><li>Aumento de la expresión de proteína desacopladora-2 </li></ul><ul><ul><li>Reduce la formación de ATP </li></ul></ul><ul><li>Apoptosis de la célula B </li></ul><ul><ul><li>Síntesis de ceramida inducida por TAG </li></ul></ul><ul><ul><li>Generación de NO </li></ul></ul>
  27. 33. Islotes de polipéptido amiloide <ul><li>Amilina: cosecretada con insulina (10-) </li></ul><ul><li>Función???? </li></ul><ul><ul><li>Inhibe acción y secreción de insulina </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe secreción de glucagón </li></ul></ul><ul><li>Agregados sugeridos como citotóxicos por producción de radicales </li></ul><ul><li>Descritos como hallazgo postmortem </li></ul>
  28. 34. Amilina <ul><li>No se encuentra en todos los casos de DM </li></ul><ul><li>Consecuencia de hiperinsulinemia en etapas tempranas de la enfermedad? </li></ul>
  29. 35. Genética <ul><li>Enfoque del gen candidato: </li></ul><ul><ul><li>Examina genes específicos con un papel plausible en la enfermedad </li></ul></ul><ul><ul><li>Se evalúa la asociación estadística de un alelo dado y un fenotipo en sujetos no relacionados </li></ul></ul>
  30. 36. Genética 2 <ul><li>Enfoque de vínculo (linkage) </li></ul><ul><ul><li>No se basa en supuestos sino que localiza genes en su posición genómica </li></ul></ul><ul><ul><li>Se basa en el racional que miembros de una familia que comparten un fenotipo específico, compartirán también regiones cromosómicas alrededor de un gen involucrado </li></ul></ul>
  31. 37. Genes candidatos
  32. 38. Gen candidato <ul><li>Polimorfismos de: </li></ul><ul><ul><li>IRS-1 y 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Receptor B3 adrenérgico </li></ul></ul><ul><ul><li>TNF- α </li></ul></ul><ul><ul><li>Adiponectina </li></ul></ul><ul><ul><li>SUR1 </li></ul></ul><ul><ul><li>KIR6.2 </li></ul></ul><ul><li>No reproducidos, excepto…… </li></ul>
  33. 39. Gen candidato: PPAR γ <ul><li>Factor de transcripción activado por ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD </li></ul><ul><li>PPAR γ 1: Ubicuo </li></ul><ul><li>PPAR γ 2: Específico de tejido adiposo </li></ul><ul><ul><li>Papel clave en diferenciación adipogénica </li></ul></ul><ul><li>Polimorfismo Pro12Ala PPAR γ : 75% de sujetos blancos </li></ul><ul><li>Genotipo alanina conlleva a mayor insulinosensibilidad </li></ul>
  34. 40. Enfoque linkage <ul><li>También han fallado en reproducir hallazgos </li></ul><ul><li>Calpaina-10: Afecta IS y secreción de insulina </li></ul><ul><li>HNF4A: Su anormalidad produce diabetes juvenil de aparición en la madurez (MODY-1). </li></ul><ul><ul><li>Requiere confirmación </li></ul></ul>
  35. 41. Enfoque linkage 2 <ul><li>Imprinting en el gen de insulina?? </li></ul><ul><li>Repeticiones tándem de número variable del alelo clase III cerca al gen de insulina pueden relacionarse con DM2 PERO solo el transmitido paternalmente </li></ul><ul><ul><li>Alelo clase III se asoció con disminución en mRNA de insulina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>SOLO EN UN ESTUDIO </li></ul></ul></ul>
  36. 42. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media ± EE ; N = 6; * P  .05; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *
  37. 43. Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP <ul><li>Se han identificado dos incretinas principales: </li></ul><ul><ul><li>Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sintetizada y liberada desde las células L del íleo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticass, tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Las acciones son mediadas por receptores </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sitio de acción: predominantemente las células  pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Las acciones son mediadas por receptores </li></ul></ul></ul><ul><li>El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto incretina </li></ul>Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care . 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
  38. 44. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia . 1986;29:46-52. Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral * * * * * * * * * *
  39. 45. Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 500 Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL) Tiempo (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 60 120 180 0 2 Media ± EE; N = 22; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Tiempo (min) 0 1000 1500 2000 2500 60 120 180 Sujetos Control 0 1 0 2 0 1 Glucosa Oral Glucosa IV
  40. 46. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Comida GLP-1 (pmol/L) Media ± EE; N = 102; * P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2
  41. 47. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Estimula la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos

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