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Beneficios de los Glucosúricos

Charla presentada en el Congreso Nacional de Farmacología. Habla de los beneficios, pero también de los riesgos que conlleva el uso de los inhibidores SGLT-2 para la DM2

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Beneficios de los Glucosúricos

  1. 1. Mecanismos de acción y beneficios clínicos de glucosúricos Dra. Lina Patricia Pradilla S. MD Internista – Endocrinóloga Profesora Departamento de Medicina Interna UIS Presidenta Capítulo Nororiental de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo Bucaramanga, 5 de agosto de 2017
  2. 2. Conflictos de interés • He recibido honorarios como conferencista, participación reuniones de expertos, investigación o educación médica continuada de: • Eli Lilly • Novartis • Novo Nordisk • Sanofi – Aventis • Esta presentación no tiene patrocinio de la industria farmacéutica.
  3. 3. Phloridzina: Derivada de la corteza del manzano
  4. 4. La inhibición de SGLT-2 reduce el umbral renal de la glucosa (ej. la glucemia que logra sobrepasar la capacidad máxima de reabsorción de glucosa por el riñón), lo que resulta en el aumento de la excreción urinaria de glucosa. Inhibidores SGLT-1 inducen malabsorción, pero ahora se evalúan terapias inhibidoras duales SGLT2-I Reabsorción se reduce a 100-130gm/d SGLT2-I Aumenta excreción entre 50 y 80gm/día Mayor de 200 gm/día
  5. 5. Resumen inhibidores SGLT2 Diabetes Care 2015;38:2344
  6. 6. Presentaciones de SGLT-2I en Colombia
  7. 7. Lo bueno…
  8. 8. EmpaREG cardiovascular NEJM 2015;373:2117
  9. 9. Empa-Renal NEJM 2016;375:323
  10. 10. CANVAS y CANVAS-R NEJM 2017 DOI 10.1056/NEJMoa1611925
  11. 11. • La insulina induce activación del SGLT2 por fosforilación en Ser624 y aumenta su expresión. • El aumento en expresión genera ROS. • Otras moléculas involucradas en el upregulation de SGLT2 son PKC, HNF-1⍺. • SGLT-2 se expresa en riñón y células ⍺ pancreáticas Aumento de SGLT-2 en DM
  12. 12. Y el glucagón? PNAS 1985:82:1544 Nature Med 2015;21:512
  13. 13. Euglucemia Hiperglucemia Con SGLT-2I Hipótesis tubular de la hiperfiltración glomerular en DM Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
  14. 14. Inhibición del SGLT2: Potencial de hipoglucemia y efectos en metabolismo GLC • En estudios clínicos reduce entre 0.5 – 0.7% la A1c • Su potencial de reducción de glucemia depende de los factores que determinan cuánta glucosa se entrega a los SGLT2 en el túbulo proximal • Niveles de glucemia • TFG • Induce gluconeogénesis hepática • Reduce la gluconeogénesis renal • Mejora sensibilidad a la insulina y preserva masa de células beta Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
  15. 15. Inhibición de SGLT-2: Presión arterial, reducción de peso y mortalidad CV • Reducción de PAS entre 3-6mmHg: • Efecto natriurético y osmótico • Reducción de peso • Reducción de niveles de ácido úrico: • Aumenta excreción de ácido úrico por orina, especialmente demostrado en DM1 • Reducción de peso en humanos y modelos animales: • Aumenta lipólisis y oxidación de ácidos grasos • En modelos animales DM1: mejora peso y depósitos de grasa Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
  16. 16. SGLT-2I: Reducción del crecimiento renal e inflamación • Modelos de DM en animales tratados con SGLT-2I han mostrado no solo reducir la glucemia, sino de modo proporcional: • Atenuar el tamaño renal y el crecimiento glomerular • Reducir marcadores moleculares de crecimiento renal • Albuminuria • Inflamación Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306:F194–F204
  17. 17. Posibles mecanismos de los SGLT2-I Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
  18. 18. Cuando la insulinoresistencia es “protectora” ”Protegida” con Insulinoresistencia Tratamiento agresivo con insulina Diabetes 2015;64:673
  19. 19. Diabetes 2015;64:673 La importancia reducir la ingesta en DM
  20. 20. Diabetes 2015;64:673
  21. 21. Diabetes 2015;64:673
  22. 22. Diabetes 2015;64:673
  23. 23. En la vida real: CVD-REAL study • Participación EEUU, UK, Suecia, Dinamarca, Noruega, Alemania • DM2 con inicio reciente de SGLT-2I vs. otros antidiabéticos • Riesgo de ICC, muerte de todas las causas o el desenlace compuesto de ICC/muerte de todas las causas entre los dos grupos de tratamiento • Alemania no contó para la evaluación de mortalidad. Circulation 2017;136:245
  24. 24. 1.392.254 elegibles 166.033 SGLT2-I 154.528 SGLT2-I 11.505 excluídos (7%) 1.226.221 oAD 154.528 oAD 1.071.693 excluídos (87%) Inclusión: ≧18 años ≧ 1 año en las bases de datos Nueva prescripción o “redispensación” de SGLT2-I u otro antidiabético solo o como terapia combinada Exclusión: DM1 Diabetes gestacional Edad promedio 57 años 44% mujeres 13% con CVD establecida 67% con estatinas 80% con antihipertensivos 74% con IECA o ARA-2 79% con metformina 190.164 personas-año Circulation2017;136:245
  25. 25. Resultados todos los países 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ICC Muerte Todas las causas ICC+Muerte TC Cana Dapa Empa 52.7% 41.8% 5.5% 42.3% 51.0% 6.7% 45.3% 49.1% 5.6% Proporcióndetiempodeexposición N=154.507 N=107.805 N=107.805 Circulation 2017;136:245
  26. 26. Resultados muertes de todas las causas Sin ajustar Ajustado Circulation 2017;136:245
  27. 27. Resultados desarrollo ICC Sin ajustar Ajustado Circulation 2017;136:245
  28. 28. Hallazgos en CVD-REAL Study • El tratamiento con SGLT-2i vs. oAD se asoció con RRR • 39% en ICC • 51% en muerte de todas las causas • 46% de reducción en ICC o muerte de todas las causas • Consistente con hallazgos del EMPA-REG • Cerca del 87% de los participantes no tenían enfermedad CV, sugieriendo posibles beneficios cardiovasculares a una amplia población de pacientes diabéticos tipo 2 • Los efectos parecen ser de clase, pues los hallazgos fueron consistentes a pesar de diferencia de formulaciones (en EEUU 72% canagliflozina y en Europa 92% con dapagliflozina) Circulation 2017;136:245
  29. 29. Lo malo…
  30. 30. Diabetes Obes Metab 2013;15:372. Diabetes Care 2010;33:2217 Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208
  31. 31. Mecanismo de los EA • Infección  Aumento de la concentración de glucosa corrienteabajo de TCP? • Aumenta consumo de O2 en S3 • Aumenta tamaño de los quistes y el peso renal en modelos animales de enfermedad renal poliquística Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50
  32. 32. Inhibición del SGLT2: Potencial inducción de CAD La reducción de la TFG y de filtración de cetonas, inducida por SGLT-2I puede reducir el aclaramiento renal de cuerpos cetónicos Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:e2886
  33. 33. Mecanismos propuestos para resultados EMPA-REG Cambio del metabolismo energético del miocardio y el riñón cambia de la oxidación de grasa y glucosa hacia cuerpos cetónicos Metabolismo energético en DM2 Corazón Músculo Riñón Sin SGLT2 Con SGLT2 Sin SGLT2 Con SGLT2 Sin SGLT2 Con SGLT2 Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Fox BOHBox Gox Diabetes Care 2016;39:1115
  34. 34. Cetoacidosis diabética: Potenciales factores desencadenantes Contribuyen a la CAD Enfermedades intercurrentes Historia de uso de bebidas alcohólicas MedicacionesInfección Reducción en ingesta de CHO Reducción en dosis de insulina Rosenstock J et al. Diabetes Care 2015;38:1638
  35. 35. Reconocimiento de la CAD euglucémica • Glucemia normal o levemente aumentada mientras se usa SGLT-2I no excluye CAD • Monitorice cetonuria – cetonemia: • Para confirmación diagnóstica mida B-hidroxibutirato y pH arterial • Eduque los pacientes para monitorizar cetonemia en casa y reconocer la necesidad de visita a urgencias.
  36. 36. Riesgo de amputación con el uso de SGLT2-I en el sistema de monitoreo de eventos adversos de la FDA Lancet Diabetes Endocrinol 2017 epub ahed 18 julio “Descifrar los factores predisponentes y mecanismos de este raro EA será crucial para maximizar los beneficios de los SGLT—2I en la práctica clínica”
  37. 37. Fracturas: Canagliflozina datos acumulados Todos N=6554 Todos No-Cana N=3640 Diferencia Cana-NoCana (IC95%) Sujetos con fractura 3.2% 2% 1.2% (0.6 - 1.8) Fracturas adjudicadas 2.7% 1.9% 0.8% (0.2 – 1.4) Bajo trauma 2.1% 1.3% 0.8% (0.2 – 1.3) HR 1.32 (1.0 – 1.74) Reporte FDA a 31 de mayo de 2013
  38. 38. CANVAS vs. NO-CANVAS: Descripción población CANVAS (N=4327) NO CANVAS (N=5867) Mujer 33.9% 48.0% Edad (Promedio +/- DE) 62.4 +/- 8.0 57.5 +/- 9.9 Historia enfermedad CV 57.1% 9.4% Duración de DM >10 años 70.2% 34% Uso de diuréticos 43.4% 24.6% Historia de fracturas 22,8% 21% TFG <60cc/min 16.5% 9.4% Promedio de seguimiento 2.4 años 1 año en 6 estudios 2 años en 2 estudios Modificado de JCEM 2016; 101:157
  39. 39. CANVAS vs. NO-CANVAS: fracturas acumuladas TODOS LOS CANA NO-CANA Acumulado Sujetos con fractura 2.7% 1.9% HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.32 (1.0-1.74) CANVAS Sujetos con fractura 4% 2.6% HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.51 (1.04–2.19) No-CANVAS Sujetos con fractura 1.7% 1.5% HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.09 (0.71 – 1.66) HR calculado por el modelo de riesgos proporcionales de Cox con un factor por tratamiento y estratificado por estudio Modificado de JCEM 2016; 101:157
  40. 40. Dapagliflozina: fracturas después de 2 años en pacientes con TFG 30-60cc/min/1.73m2 Placebo (N=84) Dapa 5 mg (N=83) Dapa 10mg (N=85) Sujetos con fractura 0 5 (4.8%) 8 (9.4%) • De 13 pacientes con fractura: 8 ocurrieron en pacientes con TFG entre 30 y 45cc/min/1.73m2 • Once fracturas fueron en el primer año • Siete pacientes con hipotensión ortostática o historia de neuropatía diabética • Población de pacientes con edades mayores que otros estudios fase 3 (68 vs.53 años) y tuvieron en promedio una mayor duración de diabetes (16.9 vs. 1.4 a 8 años) Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017
  41. 41. Empagliflozina: fracturas Placebo (N=3522) Empa 10 (N=3630) Empa 25 (N=4602) Todos Empa (N=8400) Todos Comp (N=4676) Sujetos con fractura 1.6% 1.6% 1.1% 1.3% 1.5% % de los pacientes con fractura en un pool de ensayos clínicos Placebo (N=2333) Empa 10 (N=2345) Empa 25 (N=2342) Todos Empa (N=4687) Sujetos con fractura 3.9% 3.9% 3.7 % 3.8% % de los pacientes con fractura en EMPA-REG Fx captadas como EA usando términos reportados, no adjudicados Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017
  42. 42. Mecanismos de aumento de riesgo de Fx • Asumiendo que el riesgo está elevado: cuáles son los mecanismos subyacentes? • Se consideran cambios en el metabolismo óseo, disminución en la densidad mineral ósea, pero también la conexión entre reducción de la volemia, hipotensión ortostática y potenciales riesgos de caída. • Se vio incremento en el riesgo de fractura de miembros superiores con canagliflozina
  43. 43. SGLT2-I y hueso • Potencial para alterar el manejo de calcio a nivel tubular renal • Canagliflozina: Aumenta el beta-Telopéptido C y osteocalcina • Dapagliflozina: Reduce vitamina D • Empagliflozina Neutro en Ca, P y 25-OHvitD Pequeños cambios en biomarcadores sin saber la importancia clínica. No se incluye esta información en los productos.
  44. 44. Alertas por la FDA • Canagliflozina: Seleccionar mejor el paciente para mitigar el riesgo observado de aumento de fracturas y de reducción de DMO • “However, there is insufficient data to conclude that changes observed in BMD are related to the risk for fractures” • Dapagliflozina: Aumento en el riesgo de fractura en pacientes con grado moderado de insuficiencia renal • Empagliflozina: Ninguna. Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017
  45. 45. Por esperar…
  46. 46. Estudios con SGLT-2I en curso: CV y renal Nombre Fecha estimada de Finalización Estudios Cardiovasculares en curso Estudio Multicéntrico para evaluar el efecto de dapagliflozina en la incidencia de eventos cardiovasculares (DECLARE-TIMI58) Abril 2019 Desenlaces cardiovasculares siguiendo el tratamiento con ertugliflozina en participantes con DM2 y enfermedad vascular (VERTIS CV Study) Junio 2020 Estudios Renales en curso Evaluación de los efectos de canagliflozina en desenlaces renal y cardiovascular en participantes con nefropatía diabética (CREDENCE) Enero 2020 Tratando de reducir la albuminuria y normalizar la función hemodinámica en esclerosis focal con dapagliflozina Ensayo de Efectos (TRANSLATE) Septiembre de 2017
  47. 47. Mensajes para llevar a casa • Tener en cuenta características y necesidades específicas del paciente. • Beneficio de SGLT2I: control glucémico, reducción de peso y mejoría de presión arterial. • Puede ser usado con o en lugar de Metformina, si no la tolera o está contraindicada. • Reduce el requerimiento de insulina • Falla renal: • No se recomienda en pacientes con TFG <45cc/min/1.73m2 • Dapagliflozina no se recomienda si TFG <60cc/min/1.73m2 • Considere costos

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