VíAs De ActivacióN Del Complemento

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VíAs De ActivacióN Del Complemento

  1. 1. Vías de activación del Complemento Dr. José Antonio Ortega Martell
  2. 2. Historia <ul><li>Experimentos contradictorios: </li></ul><ul><ul><li>Conejos se enferman de Antrax pero los perros no </li></ul></ul><ul><ul><li>Suero de conejos destruye bacilo de antrax pero el suero de perros no </li></ul></ul>
  3. 3. Suero X
  4. 4. X
  5. 5. Historia <ul><li>George Nutall (1888) : </li></ul><ul><ul><li>Pierde actividad bactericida 55° C </li></ul></ul><ul><li>Hans Buchner (1889) : </li></ul><ul><ul><li>Alexina = rechazo a microorganismos </li></ul></ul><ul><li>Raynaud (1877), Richet (1888), Lepp ( 1889) : </li></ul><ul><ul><li>Defensa con sangre animales vacunados, suero antiestafilococo, suero anti rabia </li></ul></ul>
  6. 6. Jules Bordet (1870 – 1961) Premio Nóbel de Fisiología (Medicina) 1919
  7. 7. Historia <ul><li>Bordet (1895) : Proteína inactivada por el calor, requiere sensibilización previa (Ab) </li></ul><ul><li>Paul Ehrlich : Complemento = trabaja junto al anticuerpo y complementa sus acciones en contra de micro-organismos </li></ul><ul><li>Ferrata (1907) : 2 componentes = C1 y C2 </li></ul>
  8. 8. Historia <ul><li>Sachs y Omorokow : Descubren C3 (inactivado por veneno de cobra y más abundante de todos) </li></ul><ul><li>Gordon : Descubre C4 (inactivado por NH 4 ) </li></ul><ul><li>El orden en el que se descubrieron NO es el orden en el que se activan. </li></ul>
  9. 9. Rompecabezas <ul><li>Componentes : </li></ul><ul><ul><li>C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Properdina, Factor B, Factor D. </li></ul></ul><ul><li>Inhibidores : </li></ul><ul><ul><li>C1q esterasa, DAF , CR1 (CD35), MCP, Factor H, Factor I, CD59 </li></ul></ul>
  10. 10. Nomenclatura <ul><li>Zimógeno : </li></ul><ul><ul><li>Enzima que se activa al ser separada (descubrir el sitio activo) </li></ul></ul><ul><li>Componentes a y b : </li></ul><ul><ul><li>a = fragmento pequeño y b = fragmento grande (excepto C2) (Roitt / Abbas) </li></ul></ul><ul><li>Subrayado : </li></ul><ul><ul><li>Enzima activa (antes = unión de varios componentes) </li></ul></ul><ul><li>Asterisco (*) : inestable </li></ul>
  11. 11. Zimógeno a b
  12. 12. Inestable………..Estable b*
  13. 13. Funciones del complemento <ul><li>Opsonización: </li></ul><ul><ul><li>C3b , C4b </li></ul></ul><ul><li>Quimiotaxis y activación celular: </li></ul><ul><ul><li>C5a , C3a, C4a </li></ul></ul><ul><li>Lisis celular: </li></ul><ul><ul><li>C5b6789 n </li></ul></ul>
  14. 14. Activación <ul><ul><li>Vía Clásica </li></ul></ul><ul><ul><li>Vía Alterna </li></ul></ul><ul><ul><li>Vía de las Lectinas </li></ul></ul>
  15. 15. Vía Clásica <ul><li>Activada por complejos inmunes </li></ul><ul><ul><li>Unión de Ig y Ag </li></ul></ul><ul><li>Inmunoglobulinas : </li></ul><ul><ul><li>IgG </li></ul></ul><ul><ul><li>IgM </li></ul></ul>Ag
  16. 16. Primer componente : C1 <ul><li>C1 formado por 5 subunidades </li></ul><ul><li>C1q (6 sitios de unión a Fc) </li></ul><ul><li>Unión C1q / Fc de Ig activa a C1r </li></ul><ul><li>C1r activa a C1s </li></ul><ul><li>C1s activa a C4 formando C4b y C4a </li></ul>
  17. 17. C1q C1r (2) C1s (2) Inhibidor Ag
  18. 18. Vía Clásica <ul><li>C4b une a C2 </li></ul><ul><li>C1s activa a C2 formando C2a y C2b </li></ul><ul><li>C4b2a = convertasa de C3 (Vía clásica) </li></ul>
  19. 21. Vía Clásica <ul><li>C4b2a activa a C3 formando C3b y C3a </li></ul><ul><li>C3a = potente anafilotoxina </li></ul><ul><li>C4b2a3b activa a C5 formando C5a y C5b </li></ul><ul><li>C5a = más potente anafilotoxina </li></ul><ul><li>C5b se estabiliza con C6 y C7 (unión a membrana) </li></ul><ul><li>C5b67 se unen a cadena beta de C8 </li></ul>
  20. 22. C4b2a3b
  21. 23. Formación de MAC <ul><li>Cadena alfa de C8 penetra en la membrana </li></ul><ul><li>C8 dirige polimerización en “anillo” de muchos C9 </li></ul><ul><li>C5b6789 n = amphipático (perfora membrana) </li></ul><ul><ul><li>MAC = Complejo de ataque a membrana </li></ul></ul><ul><ul><li>Canal transmembrana permeable a Na y H 2 0 </li></ul></ul><ul><ul><li>Explosión y muerte celular </li></ul></ul>
  22. 28. Vía Alterna <ul><li>Activación espontánea de C3 (lenta), LPS o IgA </li></ul><ul><li>Formación de C3b inestable </li></ul><ul><li>Properdina y CHO bacterianos estabilizan C3b </li></ul><ul><li>Factor B se une a C3b </li></ul><ul><li>Factor D activa a Factor B formando Bb </li></ul>
  23. 30. Vía Alterna <ul><li>C3bBb = convertasa de C3 (vía alterna) </li></ul><ul><li>Se produce más C3b que se une a C3bBb C3bBb3b = convertasa de C5 (vía alterna) </li></ul><ul><li>A partir de C5 = vía lítica común (formación MAC) </li></ul>
  24. 32. Vía Lítica Común <ul><li>Opsoninas: </li></ul><ul><li>C3b </li></ul><ul><li>C4b </li></ul><ul><li>Anafilotoxinas: </li></ul><ul><li>C5a </li></ul><ul><li>C3a </li></ul><ul><li>C4a </li></ul>
  25. 33. Vía de las Lectinas <ul><ul><li>Unión a carbohidratos </li></ul></ul><ul><ul><li>MBL = lectina de unión a la manosa </li></ul></ul><ul><ul><li>MASP = Proteinasa de serina asociada a MBL </li></ul></ul>
  26. 34. Vía de las Lectinas <ul><li>MBL se une a los CHO bacterianos (equivale a C1q) </li></ul><ul><li>Al unirse a los CHO activa a MASP y MASP2 (funcionan como C1r y C1s) </li></ul><ul><li>MASP activa a C4 y C2 </li></ul>
  27. 35. Resumen de las 3 vías de activación
  28. 37. Reguladores de la activación <ul><li>Vía clásica: </li></ul><ul><ul><li>DAF (Factor acelerador del decaimiento) </li></ul></ul><ul><ul><li>MCP (Proteína cofactor de membrana) </li></ul></ul><ul><ul><li>CR1 (Receptor para C3b) </li></ul></ul>
  29. 38. Reguladores de la activación <ul><li>Vía Alterna: </li></ul><ul><ul><li>Factor H </li></ul></ul><ul><ul><li>Factor I </li></ul></ul><ul><li>Vía lítica común: </li></ul><ul><ul><li>CD59 </li></ul></ul>
  30. 40. Funciones de C3bR <ul><li>Eliminación de Complemento (Fagocitosis) </li></ul><ul><li>Eliminación de complejos inmunes (Fagocitosis) </li></ul><ul><li>Adhesión entre las células (CR2, CR3 y CR4) </li></ul>
  31. 42. Factor I
  32. 44. Ejercicios “ Solo aprendemos lo que repasamos, y repasamos y después volvemos a repasar hasta estar seguros de que en un año no se nos va a olvidar”
  33. 45. Vía Clásica
  34. 46. Complejos inmunes (2) IgG / Ag IgM / Ag Inhibidor C1q C1q r s
  35. 47. C1s * Anafilotoxina Opsonina C4b C4a
  36. 48. C1s Convertasa de C3 C4b C2a C2b
  37. 49. * Anafilotoxina Opsonina C4b C2a C3b C3a
  38. 50. Anafilotoxina C4b C2a C3b C5b C5a
  39. 51. Vía Alterna
  40. 52. * Anafilotoxina Opsonina H2O LPS IgA Properdina C3b C3a
  41. 53. D Convertasa de C3 C3b Bb Ba
  42. 54. * Anafilotoxina Opsonina Properdina C3b C3a C3b Bb
  43. 55. Anafilotoxina C3b Bb C3b C5b C5a
  44. 56. Vía de las Lectinas
  45. 57. CHO-CHO-CHO-CHO MBL MASP1 MASP2
  46. 58. MASP * Anafilotoxina Opsonina C4b C4a
  47. 59. MASP Convertasa de C3 C4b C2a C2b
  48. 60. * Anafilotoxina Opsonina C4b C2a C3b C3a
  49. 61. Anafilotoxina C4b C2a C3b C5b C5a
  50. 62. Vía lítica común
  51. 63. C5b C6 C7 C8 C9 n
  52. 64. C9
  53. 66. Complemento
  54. 67. Dudas

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