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  1. 1. Medicamentos Benzodiacepinas (BZD) Actualmente se acepta que casi todas sus acciones son resultado de lapotenciación de los efectos inhibidores del GABA (Acido Gama Aminobutírico). Elneurotransmisor GABA aumenta la conductancia al Cl con la consecuentehiperpolarización de la membrana neuronal y por lo tanto inhibición de la transmisióndel impulso y la respuesta.Tienen buena absorción por vía digestiva. Presentan variaciones cinéticas importantessegún el compuesto. Son metabolizados en el hígado por los sistemas microsomales. Laeliminación es fundamentalmente urinaria. Atraviesan la placenta y se excretan porleche materna.Cuadro clínico La toxicidad es un aumento de los efectos propios de la droga, en relacióndirecta a la dosis. Laxitud, disminución de la capacidad de respuesta, ataxia,incoordinación, desorganización del pensamiento, confusión, disartria, amnesiaanterógrada. Hipotonía generalizada, respuesta pupilar lenta. Con algunas Benzodiacepinas (Lorazepam) es común observar efectosparadojales, es decir inesperados: vómitos, rubicundez, irritabilidad y alucinacionesvisuales además de ataxia. Cuando la ingesta se asocia a otro depresor, los efectos se potencian. Esparticularmente grave el consumo de alcohol y BZD a dosis habituales, El diagnóstico puede certificarse solicitando Dosaje de Benzodiacepinas enorina.Tratamiento Las BZD son drogas seguras. El riesgo de vida en caso de sobredosis quedareservado a la asociación con otros depresores y menos frecuentemente a pacientes conenfermedad obstructiva crónica. En los pacientes con antecedente de ingesta y aún asintomáticos se practicaránmétodos de eliminación. El Flumazenil ( Antagonista competitivo ) tiene aplicación terapéutica pararevertir la sedación por BZD administradas en procedimientos pre-anestésicos, en comapor sobredosis masivas y valor diagnóstico en aquellos pacientes que ingresan en comapor causa desconocida y presuntamente tóxica. Barbitúricos Son depresores menos selectivos del SNC dado que además de su acciónfacilitadota sobre el GABA, deprimen las acciones de neurotransmisores excitadores yejercen efectos no sináptico en la membrana. Se absorben bien por vía digestiva,comenzando el efecto entre 10 y 60 min. de acuerdo al compuesto. Se distribuyenampliamente atravesando placenta y barrera hematoencefálica. Se eliminan por orina.Cuadro clínico Suele evolucionar en tres etapas1ª Precomatoso: “Embriaguez barbitúrica”, lenguaje farbullante, somnolencia, vértigo,ataxia.2ª Comatoso: Coma de profundidad dosis dependiente, en casos graves con silenciobioeléctrico transitorio, palidez o cianosis, hipotermia, miosis, bradicardia ehipotensión, bradipnea, hipoxia, acidosis metabólica. Hiperglucemia
  2. 2. 3ª Terminal: Profundización del coma, midriasis, muerte por colapso cardiocirculatorio,por complicaciones broncopulmonares o renales.Tratamiento Diuresis forzada alcalina. Si el paciente no responde a la terapia alcalinizante opresenta signos de insuficiencia renal aguda se indicará hemodiálisis o hemoperfusión. Está indicado realizar lavado gástrico aún en pacientes sintomáticos previaprotección de la vía aérea. Restos del medicamento remanentes en estómago puedenprolongar y profundizar el coma incrementando el riesgo. CarbamazepinaCaracterísticas farmacológicas generalesLa carbamazepina fue sintetizada y estudiada como droga antiepiléptica entre los años1950s y 1960s. Por entonces se describieron sus efectos antiepilépticos, psicotrópicos enepilépticos y antineurálgicos en síndromes paroximales. Como antiepiléptico demostróeficacia en las Epilepsias parciales simples y complejas, en las generalizadas tónico-clónicas, y en los patrones mixtos. No es eficaz para el tratamiento de las crisis deausencia. La FDA la aprobó como antiepiléptico para adultos en 1974, para niñosmayores de 6 años en 1978, y en 1987 como antiepiléptico sin restricciones según laedad(45). Los primeros reportes como drogas eficaces en los bipolares proceden de laliteratura japonesa de 1971. No existe aprobación actual de FDA para los TB pero existeun grueso cuerpo de literatura que avala su uso, aunque con limitaciones.Estructuralmente se trata de un derivado iminostilbeno de estructura similar a laimipramina.Administrada por vía oral presenta una absorción lenta, errática e imprevisible. Laconcentración plasmática pico se alcanza en 4-8 hs. luego de su ingesta. Labiodisponibilidad oral puede alcanzar el 85%. Los preparados de liberación prolongadaproducen concentraciones plasmáticas más estables. Presenta una distribución rápidacon una unión a proteínas plasmáticas del 80% incluida la albúmina. Se biotransformaen forma completa a través del sistema del citocromo P450, produciendo metabolitosactivos, mucho de los cuales presentan actividad antiepiléptica. El principal metabolitoes el 10,11 epoxido, que representa el 50% de la concentración plasmática de lacarbamazepina y posee actividad antiepiléptica y neurotóxica. La carbamazepina seinactiva por hidroxilación y conjugación con glucurónico. La vida media de lacarbamazepina se encuentra en el rango de 18-55 hs., pero con la administraciónrepetida se reduce a 20 hs. aproximadamente. Este fenómeno se estabiliza luego de 3 a 5semanas. Se deben realizar estudios basales de la función hepática y hemáticarepitiéndose cada dos semanas los primeros dos meses y luego cada tres meses.Efectos adversos y toxicidadPresenta un perfil favorable en comparación al litio. No presenta el deterioro dememoria que éste presenta o los trastornos cognitivos de los barbitúricos o la fenitoína.Tampoco presenta aumento de peso, temblor o pérdida de cabello como lo hace elvalproato. Sin embargo el 50% de los pacientes experimentan efectos adversos. Los másfrecuentes son neurológicos como la diplopía, visión borrosa, fatigabilidad, nausea,vértigo, nistagmus, y ataxia. Estos son dosis dependientes y se contrarrestan reduciendola dosis o efectuando la titulación de la misma en forma más lenta. Se describen comoefectos menos frecuentes la leucopenia transitoria (10% de los epilépticos, 2.1% de losafectivos mayores), trombocitopenia transitoria, rash cutáneos (12% de los casos),hiponatremia e hipoosmolaridad, elevación asintomática de transaminasas ( hasta el15% comparado con el 44% del valproato), leves polineuropatías periféricas ymovimientos involuntarios. La leucopenia transitoria no se asocia con aplasia medular o
  3. 3. agranulocitosis, ni tampoco con infecciones. La leucopenia transitoria, latrombocitopenia transitoria y el aumento de las transaminasas se resuelven con lareducción de la dosis y/o con discontinuación En el caso del rash se sugierediscontinuar. La hiponatremia es más frecuente en ancianos y en aquellos que presentenniveles plasmásticos bajos de sodio al inicio. Por lo tanto, la aparición de nuevossíntomas mentales, como confusión, en el curso del tratamiento obligan a efectuar unionograma. Este efecto constituye una indicación de discontinuación. Los efectos másserios son por idiosincrasia. Estos no se encuentran relacionados con la dosis, no sonpredecibles por estudios de laboratorio, y no guardan relación con la leucopenia, latrombocitopenia y la elevación de las transaminasas. Se describen discrasias sanguíneas(anemia aplásicas, agranulocitosis), falla hepática, dermatitits exfoliativa y pancreatitis.La mayoría ocurre dentro de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento. Se debe educar alos pacientes sobre la presencia de síntomas hepáticos, dermatológicos o sanguíneos ysobre la necesidad de comunicarlos. Más raros son trastornos de conducción(incluyendo bradicardia o Stokes-Adams), síntomas psiquiátricos (manía o psicosis) yfallas renales (extremadamente raro). Los efectos teratogénicos se encuentran asociadosa defectos en el cierre del tubo neural. La frecuencia de los mismos se reduce con laadministración simultánea de folatos idealmente desde la concepción misma. Lossignos tempranos de toxicidad son: vértigo, ataxia, sedación y diplopía La intoxicaciónaguda puede presentarse con hiperirritabilidad, estupor y coma. Los síntomas desobredosis más frecuentemente reportados son nistagmus, oftalmoplegías,extrapiramidalismos, signos cerebelosos, deterioro del nivel conciencia, convulsiones ydepresión respiratoria. Por su parecido estructural con la imipramina pueden presentarsearritmias cardíacas. También se reportan síntomas gastrointestinales y anticolinérgicos.La sobredosis puede ser fatal (dosis de 4 a 60 gr). Debido a su absorción lenta y erráticalos niveles tóxicos alcanzan su pico entre el tercer y cuarto día. Drogas antipsicoticasLos neurolépticos, también denominados drogas antipsicóticas o tranquilizantesmayores, constituyen desde su introducción a mitad de la decada de 1950, el principaltratamiento de la esquizofrenia, fase maniaca de los trastornos bipolares y alteracionesde la conducta. Actualmente, sus indicaciones clínicas van más allá del campo de lapsiquiatría, estando indicados en el control de los vómitos, en el hipo intratable, ypotenciando el efecto de otros fármacos como analgésicos y anestésicos generales.Debido a sus propiedades sedantes pueden ser utilizados previamente a la realizaciónde algún procedimiento invasivo y en el área de urgencias para el control de lospacientes agitados. Además, se han utilizado en algunos cuadros neurológicos comocorea, distonías, hemibalismo, espasmos, tics y torticolis. Recientemente, se hancomenzado a utilizar como fármacos antiarrítmicos.La intoxicación puede producirse por la administración de dosis terapeúticas o bien porsobredosis accidental o con fines autolíticos. Así, se ha descrito la intoxicación de dosniños tras la administración tópica de una crema de prometacina. Aunque los casosmortales asociados con el uso terapeútico o sobredosis son poco frecuentes, sus efectostóxicos sí lo son, y se pueden manifestar como síndrome anticolinérgico, síndromeextrapiramidal, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones del sistema nerviosocentral y depresión cardiovascular. El uso terapeútico se ha asociado con infarto agudode miocardio, apnea del sueño y muerte súbita tanto en el niño como en el adulto.Farmacologia y FarmacocineticaActualmente, los neurolépticos se pueden clasificar en cinco grupos: fenotiazinas,tioxantenos, butiroferonas, indoles y difenzoxapinas . Su mecanismo de acción es
  4. 4. complejo y no se conoce del todo bien. Estos fármacos son bloqueantes de losreceptores dopaminérgicos (subtipos 1 y 2), receptores de la histamina (subtipos 1 y 2),receptores alfa-adrenérgicos (subtipos 1 y 2), receptores muscarínicos y receptoresserotoninérgicos. La actividad antipsicótica parece ser debida a la interferencia a nivelcortical, sistema limbico y ganglios basales de la neurotransmisión dopaminérgica y secorrelaciona bien con la afinidad por los receptores-2 de la dopamina. Su acciónantiemética y la capacidad para aumentar la secreción de prolactina también parece serdebidas a la inhibición de estos receptores a nivel de la zona trigger del hipotálamo. Ladisfunción hipotalámica puede ser responsable de los trastornos de la temperatura. Losefectos anticolinérgicos (taquicardia, hipotensión, ileo, midriasis, retención urinaria,sequedad de mucosas) se correlacionan bien con la actividad depresora del SNC einversamente con la incidencia de reacciones extrapiramidales. Con respecto a lasalteraciones cardiovasculares, la hipotensión es debido a un bloqueo adrenérgico alfa-1, y se relaciona bien con el efecto sedante. Las fenotiacinas tienen también efectoanestésico local, antiarrítmico quinidinlike y son depresores miocárdicos. Los efectoscardiacos son dosis-dependientes, pero pueden ocurrir tanto a dosis terapeúticas comotóxicas.Los neurolépticos tienen una curva dosis respuesta bastante aplanada. Las dosisterapéuticas tienen un rango de valores muy amplios; así, la dosis óptima se determinapor la respuesta terapéutica más que por los niveles séricos del fármaco.La mayoría de estos fármacos se absorben desde el tracto gastrointestinal de formamuy irregular, con un pico sérico que se produce de 2 a 4 horas después de laingestión. Tras su absorción, los neurolépticos se fijan en un 90-99% a las proteinasplasmáticas. Sin embargo, debido a su alta liposolubilidad, tienen un volumen dedistribución de 10 a 40 L/Kg, siendo sus niveles séricos después de una dosisterapéutica bastante bajos. Su vida media es larga, de 20 a 40 horas, son metabolizadoslentamente por el hígado y una pequeña cantidad es excretada practicamente sincambios por el riñon. A nivel hepático se producen una serie de metabolitos, algunosde los cuales son farmacológicamente activos (la mesodirazina es un metabolito activode la tioridazina). Estos metabolitos son eliminados por la orina, y una cierta cantidadexcretados por via biliar; pudiendo ser detectados en orina varios días después de unadosis terapéutica e incluso varios meses o más después de suspender un tratamientocrónico. En caso de insuficiencia renal, puede producirse un incremento de los nivelesy de la toxicidad de estos fármacos.Cuadro ClinicoTras la ingestión los primeros síntomas que aparecen son náuseas y vómitos. Aunque,los efectos cardiovasculares y neurológicos son los que dominan el cuadro clínico. Enlos casos de intoxicaciones leves se observa ataxia, confusión, letargia, disartria,taquicardia e hipotensión. También se pueden observar síntomas anticolinérgicos(sequedad de piel y mucosas, disminución del peristaltismo intestinal) e hiperrreflexia.En el electrocardiograma se observan cambios, como alteraciones de la repolarización,aparición de una onda U ensanchada y prolongación del intervalo QTc. Asi, como,alteraciones de la conducción, arritmias supraventriculares y ventriculares comoTorsades de Pointes y fibrilación ventricular.En los casos de intoxicación moderada se puede observar disminución del nivel deconciencia con un grado de coma bajo, depresión respiratoria e hipotensión sistólica.La miosis es frecuente, pero también se puede observar midriasis. Se ha decrito unaoftalmoplejía internuclear, así como crisis de agitación, delirio, alucinaciones ypsicosis.
  5. 5. En los casos graves, se produce coma profundo con pérdida de todos los reflejos,apnea, hipotensión y arritmias cardiacas. Alteraciones de la temperatura conhipotermia o bien hipertermia. Aunque el síndrome neuroléptico maligno es rarodespués de una intoxicación aguda, sí se puede observar hipertensión, hipertermia ehipertonia.La intoxicación por loxapina da lugar a un cuadro clínico atípico, donde los efectoscardiovasculares son leves o estan ausentes y en cambio se producen frecuentesconvulsiones que pueden dar lugar a un cuadro de rabdomiolisis y fracaso renal.Las muertes que se producen de forma precoz se deben a arritmias, shock, aspiración ofallo respiratorio. Las complicaciones tardías incluyen edema pulmonar y cerebral,coagulación vascular diseminada, fracaso renal e infección.Se debe realizar una historia completa, interrogando al paciente y a las personas que loacompañan. Y como en toda intoxicación hay que determinar el nombre, la cantidad, yel tiempo transcurrido desde la ingestión de la droga. En pacientes que toman de formacrónica neurolépticos y que acuden con signos de intoxicación, una medicación nuevao un cambio en la dosis puede ser el resposable de la intoxicación.Con respecto a las pruebas complementarias, debemos hacer un electrocardiograma de12 derivaciones, gases arteriales y una radiografía de tórax y abdomen; en esta últimapodemos observar algunas densidades radioopacas en el tracto gastrointestinal quepueden ser debidas a intoxicación por fenotiacinas.En cuanto al análisis toxicológico de suero y orina por cromatografía o inmunoanálisispuede ser de utilidad para identificar la sustancia y descartar otras, aunque los nivelescuantitativos de drogas no son de utilidad para guiar el tratamiento.Síndrome extrapiramidal.Reacción distónica aguda.Las reacciones distónicas se caracterizan por un comienzo agudo, intermitente yrepetitivo, con una exploración fisica normal excepto por los hallazgos musculares;existiendo el antecedente de ingesta de alguno de los fármacos que la pueden produciry responde rápidamente a la administración de fármacos colinérgicos. La contracciónmuscular a veces puede ser mantenida, pero lo habitual, es que dure solo segundos ominutos. El nivel de conciencia de los pacientes es normal.Aunque la distonía puede afectar a cualquier músculo estriado, lo típico es que afecteuna de las siguientes cinco areas: Reacción distónica aguda que afecta a los musculosoculares (crisis oculógira), con desviación de la mirada hacia arriba, rotación de losojos y espasmo de los parpados. Afectación de los músculos de la lengua y de lamandíbula con producción de trismus, protrusión de la lengua, disfagia, disartria ymuecas faciales. Contracción de los músculos del cuello, con posiciones anormales dela cabeza. Afectación de los músculos de la espalda, dando lugar a posiciones querecuerdan el opistótono. Cuando se afectan los músculos de la pared abdominal elpaciente puede presentar un cuadro de dolor abdominal. Los grupos musculares quecon mas frecuencia se afectan son los bucolinguales y los del cuello.Aunque estas reacciones distónicas agudas no son mortales, cuando afectan a losmúsculos de la lengua, mandíbula, cuello y toráx pueden dar lugar a un compromiso delas vías aéreas superiores y alteraciones respiratorias de origen mecánico. Se handescrito algunos casos de muerte por fallo respiratorio.AcatisiaLos pacientes se quejan de intranquilidad, nerviosismo y tensión, no pudiendo estarsentados ni de pie. En la exploración puede observarse movimientos no intencionados,sobre todo, de las piernas y de los pies, temblor y movimientos mioclónicos bruscos,
  6. 6. sobre todo de las extremidades inferiores. Como en el caso anterior, el diagnóstico sebasa en la historia de la ingesta del fármaco y el examen físico. ParkinsonismoEl pakinson inducido por drogas es indistinguible del de otra etiología, salvo por elantecedente de la administración de una serie de fármacos específicos. Se caracterizapor un incremento del tono motor (rigidez), disminución de la actividad motora(bradicinesia), temblor e inestabilidad postural. El temblor se produce de formacaracterística a nivel de antebrazos y manos, está presente en reposo y empeora con laagitación o la excitación, desapareciendo con el sueño. Los pacientes se quejan defatiga, rigidez, dolores musculares e incoordinación. El diagnóstico se basa en lahistoria clínica y en el examen físico.Diagnostico DiferencialLas intoxicaciones por fármacos antiarrítmicos, anticolinérgicos, anticonvulsivantes,opiáceos, y agentes hipnótico-sedantes pueden producir un cuadro clínico similar alproducido por los neurolépticos. Puede ser imposible distinguir una intoxicación porantidepresivos cíclicos de la intoxicación producida por tioridacina o mesoridacina sinun análisis toxicológico. Las infecciones del sistema nervioso central y lostraumatismos tambien deben formar parte del diagnóstico diferencial.En caso de una reacción distónica aguda, el diagnóstico diferencial debe incluir lasdistonías primarias, convulsiones, accidente cerebro vascular, encefalitis, tetanos,hipocalcemia, intoxicaciones por drogas (fundamentalmente estricnina y fármacosanticolnérgicos), reacciones histéricas de conversión, meningitis, hipomagnesemia yalcalosis.En cuanto a la acatisia, ésta puede confundirse con diferentes estados de ansiedad oagitación relacionados con algún problema psiquiátrico de base.Con respecto al parkisonismo, debemos valorar otras causas como la encefalitis,traumatismos y tumores del SNC, accidentes vasculocerebrales.TtratamientoLa mayoría de los pacientes con intoxicación aguda por neurolépticos suelenpermanecer asintomáticos y desarrollan sólo una intoxicación leve, por lo que nosuelen requerir hospitalización. Los casos de intoxicación moderada pueden serobservados en el servicio de urgencias hasta que esten despiertos. Pero aquellos quepresentan hipotensión, depresión significativa del nivel de conciencia, convulsiones oarritmias deben ser ingresados en una UCI.El tratamiento inicial es de soporte. Todo paciente requiere de una monitorizacióncardiaca y respiratoria. La intubación orotraqueal puede ser necesaria, bien paraprotección de la vía aérea o porque precise apoyo ventilatorio. En los pacientes conconvulsiones o hipertemia es necesaria la monitorización de la temperatura. A lospacientes que presentan disminución del nivel de conciencia se les administraráoxigeno suplementario, naloxona, glucosa y tiamina intravenosa.La hipotensión se revertirá inicialmente mediante la reposición de volumen con suerosalino, y si con esto no se consigue alcanzar unas cifras normales, los fármacos deelección son la noradrenalina y dopamina. En los pacientes inestables, lamonitorización de la presión venosa central o la presión arterial pulmonar puede serútil.La taquicardia sinusal y supraventricular generalmente no necesitan tratamiento a noser que se asocien a hipotensión. La taquicardia ventricular se tratará con lidocaina,fenitoina o desfibrilación eléctrica, dependiendo de la estabilidad hemodinámica. Sepuede administrar bicarbonato sódico ( 1 mEq/Kg ) si el QRS esta ancho. Se debenevitar los antiarrítmicos de tipo IA y II ( por ejemplo beta-bloqueantes ). Las torsades
  7. 7. de pointes pueden responder a la administración de sulfato magnésico ( 50 a 100mg/Kg IV en 1 hora ) o aumentando la frecuencia cardiaca. Las bradiarritmiasasociadas a compromiso hemodinámico pueden ser tratadas con atropina oisoproterenol, y el bloqueo cardiaco completo con la colocación de un marcapasotransitorio.Las convulsiones se tratarán con dosis progresivas de benzodiacepinas, seguidas deuna dosis de carga de fenitoína (18 mg/Kg IV a una frecuencia maxima de 50 mg/mn).En ocasiones, puede ser necesario añadir al tratamiento un barbitúrico de acción corta(amobarbital, de 10 a 15 mg/kg IV a una dosis máxima de 100 mg/mn) o de acciónlarga ( fenobarbital, 20 mg/Kg IV a una dosis máxima de 30 mg/mn ). En los casos deconvulsiones refractarias al tratamiento, como puede ocurrir en las intoxicaciones porloxapina, puede ser necesaria la utilización de un relajante muscular no despolarizantecomo el pancuronio o el vecuronio, para evitar complicaciones como hipertemia yrabdomiolisis. La diuresis forzada y la alcalinización de la orina puede ser útil paraprevenir el fallo renal en pacientes con rabdomiolisis.Después de la estabilización, es importante la descontaminación gástrica, mediante losmetodos habituales de lavado gástrico y carbón activado. Debido al riesgo deaspiración en pacientes que pueden sufrir disminución del nivel de conciencia,convulsiones o reacciones distónicas agudas y que las fenotiacinas son potentesantieméticos, el jarabe de ipecacuana esta contraindicado. Debido a la disminución dela motilidad gastrointestinal secundario a la intoxicación, la descontaminación gástricapuede ser útil incluso varias horas despues de la ingestión.Con respecto a las medidas de depuración extrarenal, la diálisis y la hemoperfusión nose han mostrado efectivas.Las alteraciones del sistema extrapiramidal se tratarán con difenhidramina IV a dosisde 2 mg/Kg hasta un máximo de 50 mg. Este tratamiento deberá mantenerse durante24-72 horas para evitar las recaidas. Tambien se puede utilizar el mesilato debenzotropina a dosis de 10 mg IV. Antidepresivos Cíclicos y Nuevos Antidepresivos.Los antidepresivos cíclicos constituyen, tras las benzodiacepinas, la segunda causa másfrecuente de intoxicación medicamentosa en nuestro medio, y la que con mayorfrecuencia requiere ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos. A pesar de lareciente introducción de los antidepresivos no tricíclicos (trazodone,fluoxetina etc), losantidepresivos tricíclicos siguen siendo los medicamentos más prescritos para eltratamiento de la depresión. Las causas que contribuyen a este gran número deintoxicaciones son:1- La amplia disponibilidad de estos medicamentos por pacientes depresivos con unalto riesgo de suicidio.2-La gravedad de los efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central asociadocon este tipo de intoxicación.3- La limitada eficacia de los tratamientos disponibles.ClasificacionLos antidepresivos tricíclicos pueden ser clasificados en aminas terciarias ysecundarias. Las aminas terciarias son desmetiladas in vivo a su correspondiente aminasecundaria, y varios de estos metabolitos (desipramina, nortriptilina ) también estándisponibles para uso clínico. A dosis terapéutica, los antidepresivos cíclicos sedistinguen unos de otros por su capacidad para inhibir la recaptación deneurotransmisores (norepinefrina, dopamina, serotonina), sus efectos anticolinérgicosy antihistamínicos, así como, sus efectos sedantes. Por el contrario, a dosis tóxicas
  8. 8. estas diferencias no son importantes, y la toxicidad de la mayoría de ellos soncualitativa y cuantitativamente similar, por lo que desde el punto de vista toxicológicopueden ser descritos conjuntamente.Los antidepresivos tricíclicos clásicos estan constituidos por un anillo central con sieteelementos y un nitrógeno terminal que contiene tres elementos (aminas terciarias) odos elementos (aminas secundarias). Las aminas terciarias incluyen amitriptilina,imipramina, doxepina, trimipramina y clomipramina. Las aminas secundarias incluyendesipramina, protriptilina y nortriptilina. Incluído con los antidepresivos cíclicos haydos compuestos derivados de la dibenzoacepina que son la loxapina y su metabolitodesmetilado amoxapina. La mianserina sería junto con la maprotilina un antidepresivotetracíclico y como compuestos bicíclicos se encontrarían la viloxazina y zimeldina.También incluídos dentro de los antidepresivos estarían los llamados inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ) y dentro de éstos incluiríamosfluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, fluvoxamina, zimeldina, citalopram,tianeptina y ritanserina.Farmacologia yFarmacocineticaLos efectos terapéuticos de los antidepresivos cíclicos son muy similares, pero sufarmacología difiere considerablemente. A dosis terapéutica, actúan bloqueando losreceptores post-sinapticos de diferentes neurotransmisores como la histamina,dopamina, acetilcolina, serotonina y norepinefrina, así como, inhibiendo la recaptaciónde estos neurotransmisores. También tienen efecto estabilizante inespecífico de lasmembranas celulares, y es a través de este mecanismo como se explica el efectoinotropo negativo o la producción de bloqueo auriculoventricular. Los efectos sobre elsistema nervioso central, estan relacionados tanto por sus acciones sobre losneurotransmisores así como su efecto directo sobre las membranas celulares.Con respecto a los fármacos ISRS, desde que en la fisiopatología de la depresión se haimplicado al sistema serotoninérgico, se han sintetizado una serie de agentes queafectan predominantemente a estos neurotransmisores (actualmente, se hanidentificado al menos 9 receptores de la 5-hidroxitriptamina ).La concentración sérica pico de los antidepresivos cíclicos se produce de dos a ochohoras después de la administración de una dosis terapéutica. En caso de sobredosis, ydebido al efecto anticolinérgico de estas sustancias se produce un enlentecimiento delvaciado gástrico y, por lo tanto, un retraso en la absorción del fármaco. Sin embargo,en la mayoría de los casos de intoxicación, el cuadro clínico aparece rápidamente y lamayoría de las muertes se produce en las primeras horas de presentación.Los antidepresivos cíclicos tienen un volumen de distribución grande ( 10 a 20 L/Kg ),y en algunos tejidos la concentración del fármaco es de 10 a 100 veces laconcentración de la sangre. La distribución de estos fármacos a los tejidos es rápida, ymenos de un 1 a un 2% de la dosis ingerida esta presente en la sangre en las primerashoras tras la intoxicación. La vida media para las dosis terapéuticas es de 8 a 30 horas,siendo algo mayor en los pacientes ancianos. En caso de intoxicación, la vida media esalgo más prolongada debido a que su metabolismo es saturable, pero generalmente seencuentra dentro de los valores descritos para las dosis terapéuticas.Los ADCs son metabolizados casi por completo a nivel hepático; la excreción renal deestos fármacos, los cuales son bases débiles, es insignificante aún cuando se acidifiquela orina. Los ADCs son en primer lugar desmetilados, y sus metabolitos hidroxiladostienen cualitativa y cuantitativamente igual toxicidad que sus compuestos de origen.Después de una sobredosis, durante las primeras horas, la concentración demetabolitos activos es baja, pero estos metabolitos pueden aumentar la toxicidadpasadas las primeras 12 a 24 horas. Posteriormente, estos metabolitos activos sufren un
  9. 9. proceso de desmetilación o conjugación transformándose en compuestos inactivos queson excretados por la orina. Una pequeña cantidad tanto de compuestos originalescomo de metabolitos activos son excretados con la bilis.Los ADCs se unen de forma importante a las proteinas séricas, fundamentalmente a laalfa-1 glicoproteina ácida. Cambios en la concentración plasmática de esta proteína odel pH puede alterar la fracción de ADCs unido a estas proteínas, pero esto no afecta asu toxicidad en caso de intoxicación.Mecanismo de toxicidad de los antidepresivos ciclicosLos efectos tóxicos más importantes son hipotensión, arritmias, coma, convulsiones, ehipertermia. La cardiotoxicidad se debe al efecto sobre el potencial de acción de lacélula cardiaca, al efecto directo sobre el tono vascular y a un efecto indirecto mediadopor el sistema nervioso autonómico. La hipertermia se debe al aumento de la actividadmuscular y del tono anticolinérgico.La afectación del sistema nervioso central no se conoce bien, pero parece que se debe alos efectos anticolinérgicos y antihistamínicos.Efecto sobre el potencial de acción de la celula cardiaca.El efecto electrofisiológico más importante es la inhibición de los canales rápidos desodio, produciendo un enlentecimiento de la fase 0 de despolarización de las fibras deHis-Purkinje y del miocardio ventricular, al igual que los antiarrítmicos de clase I(quinidina, procainamida, encainida, flecainida). En el electrocardiograma, esto setraduce por una prolongación del intervalo QRS, lo cual es característico de lasobredosis por ADCs. El enlentecimiento desigual de la conducción daría lugar a unbloqueo unidireccional favoreciendo el desarrollo de reentradas, que es uno de losmecanismos de producción de las arritmias ventriculares. Este tipo de arritmias seproduce de igual forma, en las intoxicaciones por otras sustancias que tambiénenlentecen la despolarización ventricular, como los antiarritmicos de clase I.El movimiento intracelular de sodio durante la fase 0 del potencial de acción, estaestrechamente acoplado con la liberación del calcio intracelular almacenado. Por lotanto, la alteración de la entrada de sodio dentro de la célula miocardica puede alterarla contractilidad celular dando lugar a hipotensión.La inhibición de los canales de sodio es sensible in vitro al pH. El incremento del pHdisminuye el enlentecimiento de la fase 0 del potencial de acción inducido por losADCs. El aumento del pH en diversos modelos animales tiene un efecto beneficioso,mejorando el retraso de la conducción, la hipotensión y las arritmias ventriculares. Porel contrario, la acidosis puede aumentar la cardiotoxicidad inducida por estassustancias. El incremento del pH sanguíneo, junto con el aumento de la concentraciónsérica de sodio, explicaría el efecto beneficioso de la administración de bicarbonatosodico en la intoxicación por ADCs.Otros efectos de los ADCs sobre el potencial de acción de las células cardiacas incluyeun enlentecimiento de la fase 4 de la despolarización y de la repolarización, así comouna inhibición de los canales de calcio. La prolongación de la repolarización, así comodel intervalo QT, es característica tanto de las dosis terapéuticas como de laintoxicación por ADCs, predisponiendo la prolongación del QT al desarrollo detorsades de pointes, las cuales han sido descritas incluso a dosis terapéutica.Recaptación de los neurotransmisoresA nivel neuronal estas sustancias producen una inhibición de la recaptación y unaumento de los niveles de determinados neurotransmisores ( norepinefrina, dopamina,serotonina ).Bloqueo colinérgico
  10. 10. El efecto anticolinérgico de los ADCs contribuye al desarrollo de taquicardia sinusal,hipertermia, ileo, retención urinaria, dilatación pupilar y probablemente coma. Deéstos, el efecto más importante es la hipertermia, la cual se produce por una alteraciónde la sudoración que se observa más a menudo en pacientes con una producciónexcesiva de calor debido a convulsiones repetidas, mioclonias o agitación. Diversosestudios in vitro han sugerido que la capacidad de los ADCs para inducir convulsionesse encuentra relacionada con la inhibición de los receptores- GABA.Bloqueo alfaA dosis terapéuticas los ADCs producen un bloqueo alfa que da lugar a vasodilatacione hipotensión ortostática, a dosis tóxica, la vasodilatación arterial y venosa contribuyea la hipotensión.Cuadro clínicoEl comienzo de los síntomas en caso de intoxicación por ADCs ocurre de formaprecoz. La mayoría de los signos y síntomas se producen dentro de las primeras 6horas tras la ingestión. El cuadro puede progresar de forma brusca e impredicible,pasando el paciente de estar despierto y alerta, a tener, hipotensión, arritmias yconvulsiones en menos de una hora.Alteraciones cardiovascularesAlteraciones del intervalo QRS.La prolongación del intervalo QRS es una de las alteraciones más características de laintoxicación grave por ADCs. La morfología del complejo QRS muestra un retrasoinespecifico de la conducción intraventricular; el bloqueo de rama derecha es menosfrecuente. Es típica la aparición de un complejo QRS terminal de 40 msg con unadesviación del eje a la derecha en el plano frontal entre 130 a 270 grados, mostrandoun ensanchamiento de la onda S en las derivaciones I y aVL y de la onda R en laderivación aVR.Los pacientes con un intervalo QRS prolongado tienen mayor probabilidad depresentar complicaciones graves. Así, aquellos con un intervalo QRS de más de 0.16segundos tienen mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares, y los que tienen unQRS mayor de 0.10 segundos tienen más riesgo de sufrir convulsiones. Sin embargo,estas y otras complicaciones pueden producirse en pacientes con menor grado deensanchamiento del QRS.Bloqueo auriculo-ventricularEn la sobredosis por ADCs se produce una prolongación del intervalo PR, siendo rarola aparición de bloqueo auriculo- ventriculares de segundo y tercer grado.Intervalo QTEl intervalo QT esta ligeramente prolongado a las dosis terapéuticas de los ADCs,siendo más prolongado en los casos de intoxicación. Sin embargo, el grado deprolongación del intervalo QT no tiene valor para predecir la aparición de posiblescomplicaciones.Taquicardia sinusalLa alteración del ritmo cardíaco más frecuentemente asociada a la intoxicación porADCs es la taquicardia sinusal, la cual esta presente en más del 50% de los pacientes.La taquicardia sinusal puede estar agravada por la hipoxia, hipotensión, hipertermia oel uso de agonistas beta-1-adrenergicos.Arritmias ventricularesLa taquicardia ventricular es probablemente la arritmia ventricular más frecuente enpacientes con intoxicación por ADCs. Sin embargo, puede ser difícil de distinguir deuna taquicardia sinusal con complejo QRS ancho cuando las ondas P no son visibles.La taquicardia ventricular se produce en pacientes con una marcada prolongación del
  11. 11. complejo QRS e hipotensión y puede ser precipitada por la aparición de convulsiones.Otros factores precipitantes pueden ser la hipoxia, hipotermia, acidosis y el uso deagonistas beta-1-adrenérgicos. La mortalidad en los pacientes con taquicardiaventricular es alta.La fibrilación ventricular generalmente es una arritmia terminal que se produce comocomplicación de la taquicardia ventricular y la hipotensión. Las torsades de pointestambién se han descrito en las intoxicaciones por ADCs, pero es poco frecuente ypuede producirse a las dosis terapéuticas de algunos ADCs.Los ritmos ventriculares lentos pueden producirse en caso de intoxicación masiva porADCs.Arritmias tardíasLa toxicidad de los ADCs generalmente desaparece una vez han transcurrido lasprimeras 24-48 horas, teniendo su mayor toxicidad dentro de las primeras 24 horas.Sin embargo, se han descrito una serie de casos de arritmias o de muerte súbita que seproducen de 2 a 5 días después de la ingestión. Sin embargo, la farmacocinetica de losADCs no ofrece una base teórica para la aparición de toxicidad tardía y si estasarritmias tardías pueden aparecer, su incidencia es muy baja.HipotensiónLa hipotensión en los pacientes intoxicados por ADCs se produce por una disminuciónde la contractilidad miocárdica y vasodilatación. La aparición de hipotensión no secorrelaciona con la duración del complejo QRS. Otros factores que pueden contribuir ala hipotensión serían los ritmos cardíacos muy rápidos o muy lentos, la deplección devolumen intravascular, la hipoxia, la hipertermia, la acidosis, las convulsiones y laingestión conjunta de otras sustancias cardiodepresoras o vasodilatadores.Alteraciones del sistema nervioso centralComaLa depresión del nivel de conciencia se produce por lo general, en pacientes con uncomplejo QRS prolongado. El coma puede de todas formas ocurrir con un intervaloQRS de una duración dentro de los valores normales, cuando se asocia a la ingestiónde otras sustancias depresoras del sistema nervioso central.DelirioEl delirio puede aparecer tras la ingestión de dosis bajas de ADCs ó bien de formaprecoz tras una ingesta importante de estas sustancias. Se caracteriza por agitación,desorientación o conducta psicótica. El mecanismo parece que es debido al bloqueocolinérgico a nivel del sistema nervioso central, por lo que puede acompañarse de otrossignos anticolinérgicos tales como hipertermia, sequedad de piel, midriasis, taquicardiasinusal, ileo y retención urinaria.Convulsiones y miocloniasLas convulsiones son más frecuentes en pacientes con QRS prolongado. Lamaprotilina y la amoxapina son los ADCs que con mayor frecuencia producenconvulsiones, aunque en otro estudio retrospectivo también se describe una incidenciaalta de convulsiones con la desipramina. Las convulsiones se producen con mayorfrecuencia en las primeras horas tras la ingestión y suelen ser generalizadas, breves yremitir antes de que se pueda administrar algún anticonvulsivante. Las convulsionesproducen acidosis, hipertermia o rabdomiolisis; siendo generalmente bien toleradas.En la serie de Ellison y colaboradores, 4 de 30 pacientes con convulsiones debidas aintoxicación por ADCs, desarrollaron un marcado deterioro cardiovascular conhipotensión y arritmias ventriculares durante las convulsiones o posterior al cese deéstas.
  12. 12. Las mioclonias son menos frecuentes que las convulsiones, y aunque lascomplicaciones son las mismas, estas son menos probables que ocurran.HipertermiaLa hipertermia en la intoxicación por ADCs es debida a la producción excesiva decalor ( convulsiones, mioclonias o agitación ) junto con una alteración de losmecanismos de disipación de ese calor ( disminución de la sudoración ). La muerte olas secuelas neurológicas se producen en los pacientes intoxicados cuando latemperatura corporal supera los 41ºC durante varias horas. La morbilidad y mortalidadasociada a la hipertermia inducida por la intoxicación por ADCs puede estarfavorecida por la coexistencia de otras agresiones al sistema nervioso central como lahipoxia y la hipotensión.Otras alteracionesLa retención urinaria y el ileo intestinal son frecuentes en la intoxicación por ADCs. Eltamaño pupilar es variable, debido a la doble influencia del bloqueo colinérgico y delos receptores alfa. Las pupilas no reactivas a la luz han sido descritas en rarasocasiones. Las complicaciones pulmonares incluyen la neumonitis por aspiración y elsíndrome de distress respiratorio del adulto. Estas complicaciones son generalmentesecundarias al coma, a la infección pulmonar o al excesivo aporte de líquidos más quea un efecto primario de los ADCs.Diagnostico diferencialOtras muchas sustancias producen algunos de los efectos de los ADCs. Así, losfármacos anticolinérgicos y antihistamínicos producen los mismos efectos a nivelperiférico, como midriasis pupilar, disminución del peristaltismo intestinal, confusióny convulsiones. De todos modos, las intoxicaciones que con mayor frecuencia puedenconfundirse con la sobredosis de ADCs son aquellas que dan lugar a unensanchamiento del complejo QRS. Asi, la tioridazina y mesoridazina, dosfenotiacinas, prolongan el complejo QRS y el intervalo Q-Tc. Otras causas queproducen un ensanchamiento del complejo QRS serían la hiperpotasemia y lahipocalcemia. Esta última, además, daría lugar a la aparición de espasmos muscularesy mioclonias. Los beta-bloqueantes, principalmente el propanolol pueden causarconvulsiones y trastornos de la conducción cardíaca. El Tramadol, un nuevoanalgésico opiaceo que produce una inhibición de la recaptación de las aminasbiológicas, puede teóricamente dar lugar a los efectos de la intoxicación por opiaceos yADCs. La carbamacepina puede producir los mismos efectos tóxicos que los ADCs,incluso puede producir o agravar un bloqueo auriculoventricular, pero no prolonga laduración del complejo QRS. La cardiotoxicidad de los ADCS puede ser difícil dediferenciar de la producida por la sobredosis de antiarrítmicos de clase Ia (quinidina,procainamida y disopiramida) y clase Ic (flecainida, encainida y propafenona).TratamientoLos pacientes intoxicados por antidepresivos cíclicos precisan una evaluación yestabilización inmediata. En los pacientes despiertos y conscientes se administrará unadosis de carbón activado. En el caso de que el paciente haya tomado antidepresivoscíclicos clásicos ( amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, clomipramina,doxepina, protriptilina y maprotilina ) puede ser observado en la sala de urgencias siestá asintomático; es decir, si tiene un electrocardiograma normal durante el período deobservación, taquicardia sinusal que se resuelve en las dos primeras horas y un nivelde conciencia normal. El período de observación debe abarcar unas 6 horas, y duranteeste periodo el paciente debe tener monitorizado el ritmo cardiaco y canalizada una víavenosa. No hay consenso sobre la posibilidad de observación en la sala de urgencias delos pacientes que han tomado bupropion, trazodone o ISRS ( fluoxetina, paroxetina y
  13. 13. sertraline ) debido a la escasez de datos que hay sobre la intoxicación por estassustancias.Antes del alta hospitalaria estos pacientes deben ser evaluados por un psiquiatra.En los pacientes sintomáticos, hay que hacer una rápida evaluación, y si haydisminución del nivel de conciencia o hipoventilación, se debe aislar la vía aérea yventilar al paciente para evitar la acidosis respiratoria, ya que ésta podría empeorar elcuadro.La descontaminación gástrica se realizará, mediante lavado gástrico, estandocontraindicado el jarabe de ipecacuana debido a la rapidez con que estos pacientespueden presentar convulsiones y coma. Posteriormente, se administraran de 50 a 100gr de carbón activado ( aproximadamente 1 gr/kg de peso ); a la vez queadministramos un catártico. Si hay disminución del nivel de conciencia,administraremos de 25-50 gr de glucosa ( 0.5 a 1 gr/kg ), 2 mg de naloxona y 100 mgde tiamina, todo por vía intravenosa. Debido a que algunos antidepresivos tienencirculación enterohepática, además administraremos dosis sucesivas de carbónactivado, cada 4 horas hasta que el paciente despierte. Esto no se administrara enpresencia de ileo o distensión gástrica. La hemodiálisis es ineficaz para aumentar laeliminación de los ADCs debido a la unión de estos con las proteínas plasmáticas y suliposolubilidad. La hemoperfusión no tiene estas limitaciones, pero sigue siendoineficaz para reducir los efectos tóxicos de los ADCs debido a su gran volumen dedistribución.Las convulsiones suelen ser breves y simples, y se trataran con benzodiacepinas. Comofrecuentemente son aisladas no es necesaria la utilización de anticonvulsivantes. Sinembargo, en el estatus epiléptico ( muy frecuente con la amoxapina ) hay que ser másagresivo para prevenir el desarrollo de acidosis, hipertermia y rabdomiolisis, por lo queutilizaremos dosis altas de benzodiacepinas ( 30 a 50 mg de diacepan ). Si con esto nose controlan, algunos autores recomiendan la utilización de un relajante muscular nodespolarizante de acción corta, como el vecuronio, a la vez que se administra unfármaco anticonvulsivante. La duración de la acción del vecuronio, esaproximadamente igual al tiempo que tarda en hacer efecto una dosis IV de carga defenobarbital (15-20 mg/kg), thiopental (3-5 mg/kg ) o fenitoína (18 mg/kg). Sidisponemos de monitorización electroencefalográfica continua y persisten lasconvulsiones, una vez ha desaparecido el efecto de los relajantes musculares, se debenadministrar dosis adicionales de vecuronio, con un fármaco anticonvulsionantealternativo o anestesia general.La alcalinización mejora las alteraciones de la conducción cardíaca pero no tieneefectos sobre las convulsiones.La hipotensión es otra complicación frecuente de la intoxicación por ADCs.Inicialmente, se tratará con reposición de volumen. Debido a que la mayoría de losintoxicados tienen acidosis o alteraciones del ritmo cardíaco e hipotensión, podemosutilizar una solución de bicarbonato, con la cual, al mismo tiempo alcalinizaríamos elsuero y repondríamos los líquidos. Para ello utilizaremos 1000 ml de una solución deglucosa al 5% a la que se le añaden de 100 a 150 mEq de NaHCO3. Si la función renales normal y el potasio sérico no esta elevado añadiremos de 20 a 40 mEq de ClK. Ladosis de administración se ajustara para mantener un pH aproximado de 7.45 a 7.55.En un paciente adulto, una dosis inicial de aproximadamente 200 a 300 ml hora, puedeser adecuada para conseguir estos objetivos. En caso de afectación cardíaca, puede sernecesaria una monitorización invasiva ( línea arterial, presión venosa central,cateterización de arteria pulmonar ). Si se precisa tratamiento con agentesvasopresores, los agentes simpaticomiméticos directos como la norepinefrina son más
  14. 14. efectivos que los agentes indirectos como la dopamina. Si la hipotensión es refractaria,igual es necesario añadir un agente inotrópico como dobutamina.En cuanto a las alteraciones de la conducción ( complejo QRS mayor de 100 msg enlas derivaciones de los miembros ) y las arritmias ventriculares, el tratamiento deelección es la alcalinización. La administración de una solución de bicarbonato sodicocombinado con hiperventilación, es más útil que cada uno de estos tratamientos porseparado. La hiperventilación sola puede ser efectiva si el paciente no tolera lasobrecarga de sodio. Combinando ambos tratamientos, la PCO2 se mantiene alrededorde los 30 mm Hg, con lo cual se previene la vasoconstricción cerebral, y laconcentración de sodio se mantiene dentro de los valores normales. Si las arritmiasventriculares no responden a la alcalinización, pueden hacerlo a la lidocaína. Aparte delos beta-bloqueantes, no se han estudiado otros antiarrítmicos en el tratamiento de lasarritmias ventriculares producidas por la intoxicación por ADCs. En diferentesmodelos animales, el propanolol fue efectivo mejorando la conducción, pero puede darlugar a cuadros de hipotensión refractaria. La capacidad de la fenitoína para corregirlas anomalías de la conducción cardíaca es anecdótica y no hay ningún estudioobjetivo que lo demuestre. Los antiarrítmicos de la clase IA y Ic están contraindicadospor su cardiotoxicidad aditiva. El uso del bretilio en estos casos no ha sido estudiado.El sulfato de magnesio es potencialmente útil, pero fue ineficaz en diversos estudioscon modelos de animales.La implantación de un marcapaso ventricular transitoriopuede ser útil en los casos de bloqueo auriculo-ventricular completo.En los pacientes con riesgos de hipertermia ( aquellos con agitación, mioclonias yconvulsiones ) la temperatura corporal se debe medir cada 30 mn. Una temperaturacorporal de más de 41ºC puede producir un daño neurológico definitivo. Las medidasde enfriamiento deben de instaurarse antes de que se alcance dicha temperatura. Lasmedidas estándares de enfriamiento, incluirían, la aplicación externa de hielo o ellavado gástrico con agua helada.PronosticoUna vez superadas las primeras 24 horas, sin que aparezcan ninguna de lascomplicaciones principales ( hipoxia, convulsiones prolongadas, acidosis profunda,hipertermia y alteraciones del complejo QRS ) la evolución suele ser favorable.Si las alteraciones de la conducción cardíaca mejoran (estrechamiento del complejoQRs por debajo de los 100 msg), la alcalinización se puede suspender ( generalmentedentro de las primeras 12 horas ) y permitir que el pH se normalice. Si el complejoQRS se ensancha de nuevo, debemos reanudar la alcalinización y comenzar el procesode nuevo. Una vez que el electrocardiograma se ha normalizado, sin alcalinización, elpaciente debe ser monitorizado durante unas 12 a 24 horas más en la UCI. El pacientedebe estar despierto y consciente, asi como haber pasado carbon a las heces antes deser dado de alta de la unidad. Todos los pacientes deben ser valorados por el psiquiatraantes de ser dados de alta.Otros tratamientosActualmente, hay dos modalidades de tratamiento en las intoxicaciones por ADCs queestán siendo evaluadas. Por un lado, en pacientes muy graves en los que el tratamientohabitual ha fracasado, la utilización de diversos sistemas mecánicos de soportecirculatorio, como el balón de contrapulsación intraaórtico o el bypass cardíaco. Enestos casos, es conveniente la utilización de medidas de apoyo extracorpóreas quepermitan mantener la perfusión miocárdica, hepática y cerebral, mientras se produce elaclaramiento hepático endogeno de los ADCs. Así, se ha descrito un caso de un niñoque sobrevivió a 2.5 horas de masaje cardiaco externo durante una taquicardiaventricular sin pulso, debido a una intoxicación por imipramina.
  15. 15. El otro tipo de tratamiento, sería la utilización de la inmunoterapia para el tratamientode estas intoxicaciones. Asi, se han desarrollado anticuerpos frente al fragmento Fabde los ADCs. La utilización de estos fragmentos Fab en el tratamiento de laintoxicación por desipramina en un modelo animal ha mejorado la tensión arterial y hadisminuido el ensanchamiento del complejo QRS.Finalmente, la combinación de bicarbonato sódico hipertónico y fragmentos Fab dedesipramina produce una mejoría mayor de los parámetros hemodinámicos que, con lautilización sóla de los fragmentos Fab. Acido Acetil Salicílico Agente analgésico, antitérmico y antiinflamatorio de amplia difusión. Lasconsultas se originan en ingestiones accidentales o por administración incorrecta confines terapéuticos. Es importante tener en cuenta que está presente en algunas pomadas,linimentos y en medicaciones caseras. Se absorbe en estómago y duodeno y más lentamente a nivel rectal. También porla piel intacta, especialmente el metilsalicilato. Se distribuye por todos los tejidos,atravesando barrera hematoencefálica y placenta. La biodegradación es más importantea nivel del Retículo Endoplásmico y mitocondrias del hígado. Se elimina por orina. LaVida Media en sobredosis puede sobrepasar las 30 Hs. Se reconocen dos cuadros que comparten muchas de las manifestacionesclínicas, pero factores farmacocinéticos determinan diferencias de interés en relación ala evolución, pronóstico y tratamiento.1- Sobredosis única: Por ingesta en un solo momento. En pacientes pediátricos, casi la totalidad de loscasos se origina en ingesta accidenta. La dosis ingerida orienta sobre el grado detoxicidad esperada.Cuadro clínico El paciente presenta náuseas o vómitos, palidez, diaforesis, vértigo, acúfenos,taquipnea, fiebre e irritabilidad. Dependiendo de la dosis ingerida el cuadro progresa ala acidosis metabólica, deshidratación, oliguria, coma y convulsiones. Inicialmente puede detectarse hiperglucemia por déficit tisular de utilización deglucosa pero más tarde se instala hipoglucemia por agotamiento de los depósitos deglucógeno. Especialmente en las ingestas reiteradas desde el principio se detectahipoprotrombinemia, secundaria a la inhibición de la síntesis del factor VIII. Otros parámetros de laboratorio constantes son la disminución de K+ y Ca++ yen relación al grado de compromiso renal aumento de creatinina y urea. Manifestaciones menos frecuentes incluyen edema pulmonar, necrosis tubularaguda, broncoespasmo, síndrome de secreción de antidiurética, hemólisis,anormalidades ECG y rabdomiolisis. La salicilemia superior a 40 mg %, confirma el diagnóstico. La saliciluria tienevalor orientador. Conociendo la hora de exposición, la gravedad del proceso se puede estimar através del Nomograma de Done. El mismo relaciona la concentración del salicilato ensangre (salicilemia) y el tiempo transcurrido desde la ingesta.
  16. 16. 2- Dosis múltiples: Son pacientes que durante la evolución de un cuadro febril han recibido AcidoAcetil Salicílico sin respeto estricto de la dosis ni los intervalos de administración. Unaanamnesis prolija, siempre descubre uno o más adultos cercanos al niño que conintensión de disminuir o evitar la fiebre suministraron el medicamento. Mínimo descenso del pH y aumento de la fracción libre plasmática favorecen ladifusión a través de las membranas celulares determinando concentraciones tisulareselevadas, especialmente en SNC, no reflejadas por el nivel de salicilemia. A diferenciadel anterior, no puede estimarse la gravedad aplicando el Nomograma de Done La administración en dosis reiteradas implica la ausencia de los síntomas deirritación gástrica característicos de la ingesta masiva. El niño presenta taquipnea,hipertermia, irritabilidad y somnolencia. Frecuentemente, estos síntomas se considerancomo evolución tórpida de la enfermedad de base. Las manifestaciones clínicas siguientes son similares a las descritas para ingestaúnica. La Salicilemia no suele ser superior a 8 mg % Salicilorraquia se solicita cuandoesté indicado realizar punción lumbar para descartar síndromes meningoencefalíticos.Valores superiores a 6 mg % se consideran tóxicos.Tratamiento Los métodos de eliminación son efectivos hasta más de 12 hs. después de laingesta. Diuresis forzada alcalina. Diálisis gástrica en dosis única. Diálisis peritonealcuando estén presentes algunos de los siguientes criterios:  Pacientes sintomáticos con intoxicación aguda por ingesta múltiple.  Salicilemia superior a 100 mg % en ingesta única.  Disbalance hidroelectrolítico o acidosis severa de difícil corrección.  Deterioro progresivo de signos vitales  Alteración persistente del SNC (Coma y convulsiones).  Fallo renal.  Compromiso hepático con coagulopatía.  Insuficiencia cardiorrespiratoria. Tratamiento sintomático de las complicaciones: corrección de glucemia,hipopotasemia, hipocalcemia, hipoprotrombinemia, etc
  17. 17. Paracetamol Acetaminofen o N-acetil-p-aminofenol. Tiene rápida absorción oral y el pico deconcentración se produce en 20-90 min. Se metaboliza a nivel hepático. A dosisterapéuticas un 90% se conjuga con sulfatos y ácido glucurónico, 8% por N-Hidroxilación da lugar a un metabolito reactivo: N-acetil-Benzoquinoneimina estemetabolito responsable de la toxicidad, en condiciones normales es inactivado por elglutatión reducido. En las sobredosis (Dosis Tóxica:140 mg/Kg), el glutatión se agotarápidamente y la N-acetil-Benzoquinoneimina se une a las proteínas hepáticasproduciendo necrosis.Cuadro clínico Evoluciona en 4 etapasFase I: Náuseas – Vómitos – Diaforesis – Laboratorio NormalFase II: Remisión de los síntomas – Transaminasas y Bilirrubina ligeramente elevadas –Tiempo de Protrombina prolongado.Fase III: Insuficiencia hepática - Transaminasas y Bilirrubina muy elevadas –hipoglucemia – Alteración de la coagulación – coma – fallo renal.Fase IV: Resolución Puede cursar con: Miocardiopatía – Anemia hemolítica – Metahemoglobinemia– PancreatitisTratamiento Métodos de eliminación. Descartar el uso de Carbón Activado para evitar laneutralización del antídoto. Los pacientes con ingesta superior a 140 mg/Kg recibirántratamiento específico con N-Acetilcisteína: Dosis de ataque 140 mg/Kg por vía oral,continuando con 70 mg/Kg cada 4 hs.durante 3 días. Intoxicación por gotas nasalesEl abuso de este tipo de medicamentos tanto en adultos como en niños, es muyfrecuente debido a la supuesta no toxicidad del producto.Imidazólicos, que también pueden estar presentes en algunas gotas oftálmicas.Los derivados Imidazólicos como la Nafazolina, la Oximetazolina, la Xilometazolina,etc. poseen acciones simpaticomiméticas y parasimpaticomiméticas que generan uncuadro agudo de intoxicación. Esto sucede cuando el niño se introduce el frasco goteroen la boca, ingiriendo accidentalmente su contenido, o mientras se colocan las gotasnasales, sale un chorro en forma súbita. Cuando esto sucede estamos ante un cuadropotencialmente grave.Sepa que con pocas gotas puede existir un efecto de idiosincrasia(susceptibilidad peculiar o personal a un fármaco)El intoxicado presentará los siguientes síntomas: • Sobre la mucosa nasal ocasiona irritación y obstrucción, efectos indeseables que aparecen luego del período descongestivo. • Hay hipertensión por vasoconstricción periférica, seguido luego de hipotensión por efecto rebote. • Los niños presentan las pupilas dilatadas (midriasis), pulso lento (bradicardia), palidez, sudoración, con hipoglucemia marcada e hipotermia franca, la respiración es irregular, pudiendo existir depresión respiratoria. • Al nivel de sistema nervioso central existe cefalea y alteración del sensorio que va de la somnolencia al coma.
  18. 18. “Con el uso en forma prolongada de este fármaco existe riesgo de adicción”"La triada palidez, hipotermia y bradicardia deben hacer pensar en intoxicación porNafazolina, Xilometazolina u Oximetazolina". Sales de HierroEl hierro es el oligoelemento más abundante, conteniendo el adulto unos 4-5 g,distribuidos entre: Hierro de reserva (1-1,5 g) depositado en forma de ferritina y hemosiderina enhígado, bazo y médula ósea. Hierro funcional, en forma de hemoglobina (3 g) y otras heminas y enzimas celulares(0,5 g). Hierro circulante, unido a la transferrina (3 mg).El metabolismo del hierro es cerrado, no se pierde al exterior y sólo una pequeñacantidad son pérdidas obligadas (0,5-1,5 mg/día): descamación celular (0,5 mg) y en lamujer con la menstruación (15-20 mg/mes).La homeostasia del hierro se regula mediante la adaptación de la absorción a lasnecesidades. La dieta normal contiene 10-15 mg de hierro, con absorción en el duodenoy primera porción del yeyuno del 10-15%, pudiendo aumentar hasta un 80% en casos dedéficit.Las necesidades de hierro del organismo varían según edad, sexo y estado fisiológicodel individuo (infancia, adolescencia, menstruación y embarazo).Es un medicamento indicado en el tratamiento de las anemias ferropénicas o en suprevención (suplementos prenatales, hipermenorreas, etc).Puesto que el contenido de hierro varía en función del tipo de sal que tenga el preparadocomercial (fumarato ferroso, sulfato ferroso), en caso de intoxicación es preciso calcularla dosis ingerida en función del hierro elemento.En la tabla 1 se exponen los preparados férricos más habituales que se utilizan en lapráctica médica.EpidemiologíaA diferencia de las intoxicaciones por otros metales, normalmente asociadas a laexposición profesional, la mayor parte de las intoxicaciones agudas por sales de hierrose observan en niños de corta edad que han ingerido grageas coloreadas de sulfatoferroso u otro preparado férrico.Es una de las intoxicaciones infantiles más prevalentes en Inglaterra y Estados Unidosque con mayor frecuencia tienen un desenlace fatal: una muerte infantil por mes.Incidencia aproximada en Estados Unidos es de 5000 casos/año.En los adultos es rara, y generalmente ocurre en personas con ideas suicidas.Mecanismos de acciónLa acción tóxica del hierro resulta del efecto corrosivo directo y de la toxicidad celularque posee.A. Efecto corrosivo directo sobre las mucosas, pudiendo causar necrosis hemorrágica yperforación. La pérdida de líquidos a través del tracto gastrointestinal puede ocasionarsevera hipovolemia.B. La absorción férrica causa disfunción celular con acidosis láctica y necrosis.El mecanismo exacto de la toxicidad celular no se conoce.Cinética Absorción
  19. 19. El mecanismo íntimo de la absorción y su control no se conocen con precisión. El hierro iónico se une a receptores de las células intestinales del duodeno y primera porción del yeyuno y pasa a su interior por transporte activo. La presencia de ferritina en las células de la mucosa intestinal podría regular la cantidad de hierro que se absorbe. Del total de 15 a 18 mg de hierro que se ingieren al día con una dieta de 2500 a 3000 calorías, sólo un 5-10% es absorbido. Unión a proteínas plasmáticas El hierro (Fe+++) es transportado en la sangre por la transferrina . Cada molécula de transferrina posee dos receptores capaces de unirse, cada uno de ellos, a un ion de Fe+++. Su concentración plasmática normal es de 250-360 mg/100 ml. En el diagnóstico hematológico es útil el índice de saturación de la transferrina, que normalmente oscila entre 21 y 45%. Depósitos de hierro La mayor parte del hierro (30%) se halla en distintos depósitos: médula ósea, bazo, tejido muscular, hígado y otros. Compuestos que albergan el hierro de depósito en las células del Sistema Mononuclear Fagocítico son:• Ferritina: Cada molécula contiene entre 3000 y 5000 átomos de hierro. (Valor normal en suero: 13-150 µg/l o ng/ml).• Hemosiderina: Formada por agregados de hierro en forma micelar. Excreción Mecanismo no conocido con exactitud. En condiciones normales las pérdidas de hierro son mínimas y fáciles de compensar con la ingesta diaria. Si la absorción del hierro de la dieta se interrumpiese por completo sería necesario un período de casi tres años para que tuviera lugar la depleción de los depósitos de hierro en ese individuo y un período mucho mayor para que el sujeto desarrollara anemia. La eliminación diaria no supera los 2 mg. Dosis tóxica La DL50 en animales de experimentación es de 150-200 mg/Kg de Fe elemento. La dosis letal más baja descrita en la infancia es de 600 mg. Dosis tóxica: 20 - 60 mg/kg de Fe elemento:• 20 - 30 mg/kg : Vómitos, dolor abdominal, diarrea.• > 40 mg/Kg : Coma, discrasia sanguínea. Dosis potencialmente letal: > 60 mg/Kg. Manifestaciones clínicas Habitualmente descritas en cuatro períodos: Período inicial (½- 2h postingesta): Inmediatamente tras la ingesta, los efectos corrosivos del hierro sobre el tracto gastrointestinal causan vómitos, diarrea, frecuentemente sanguinolenta, y hematemesis. Período quiescente (hasta 12 horas): Período latente de aparente mejoría durante 12 horas. En caso de intoxicación severa este período puede ser más breve. Período recurrente (12-48 horas): Síntomas sistémicos:• Tracto gastrointestinal: Hematemesis, melenas, perforación.• Sistema Nervioso Central: Letargia, coma, convulsiones.• Cardiovascular: Shock hipovolémico, edema pulmonar, cianosis.• Hepatorrenal: Insuficiencia hepatorrenal con trastornos de la coagulación.
  20. 20. • Metabolismo: Acidosis metabólica severa, hipoglicemia. Período tardío (2 a 6 semanas): Estenosis pilórica, obstrucción intestinal e infarto gangrenoso del tracto gastrointestinal. Diagnóstico La sospecha de intoxicación aguda por hierro debe ser confirmada lo antes posible, ya que cuanto antes se instaure el tratamiento, menos complicaciones clínicas se observarán. Método ideal : Medición de las concentraciones séricas de hierro (valores normales hasta 150 µg/100 ml), siempre y cuando se obtenga una muestra de sangre antes de las 4 horas posteriores a la sobredosis (transcurrido este tiempo, su cuantificación no es fiable, ya que el hierro desaparece del plasma, y se fija a los tejidos). El diagnóstico se basa, por tanto, en una historia de exposición al tóxico acompañada de la presencia de síntomas y signos guía como vómitos, diarrea , letargia, hipotensión y taquicardia. El indicador más sensible de ingesta importante son los vómitos (sensibilidad del 94% y especificidad del 25%). La diarrea, sobretodo sanguinolenta, es menos sensible pero más específica como indicador de ingesta severa. Gravedad Ante la imposibilidad de determinar concentraciones de hierro o superado el tiempo de 4 horas desde la ingesta, la coexistencia de más de uno de los datos siguientes indica casi con toda seguridad que las concentraciones séricas de hierro están o han estado por encima de 300 µg/100 ml (o 54 µmol/l): a- Leucocitosis superior a 15.000 /mm3. b- Hiperglicemia superior a 150 mg/100 ml. c- Vómitos y diarrea. d- Radiografía simple de abdomen positiva (presencia de pastillas radioopacas). Suele existir buena correlación entre la analítica toxicológica y el estado clínico de los pacientes. Tratamiento A nivel extrahospitalario o durante el transporte sanitario, no se recomienda iniciar ninguna terapia específica sino atender sólo al estado de las constantes vitales y a efectuar en caso necesario un tratamiento sintomático (anticonvulsivantes, etc). Tratamiento inespecífico Medidas generales de apoyo. Tratamiento específico La inducción de la emésis (jarabe de ipecacuana) y el lavado gástrico son útiles hasta 4 horas después de la sobredosis. El lavado gástrico debe realizarse en todo paciente que haya ingerido más de 10-20 mg de hierro/Kg de peso o presente manifestaciones clínicas. Añadir 50 mEq de bicarbonato sódico 1 M por cada litro de líquido empleado para el lavado gástrico. Finalizado el lavado, dejar 100 ml de bicarbonato sódico al 5% (5 g en 100 ml de agua) -la alcalinización del estómago induce la conversión de hierro ferroso en sales no solubles de carbonato ferroso, que se absorbe con más dificultad que el hierro ferroso-. El empleo de carbón activado no está aconsejado, ya que no absorbe el hierro. Tratamiento antidótico: Desferoxamina La quelación abarca al hierro libre y al unido a transferrina. Para ser eficaz debe administrarse en las primeras 12-16 h. 100 mg de desferoxamina quelan 8,5 mg de hierro.
  21. 21. Presentación: Desferín®, 1 vial=500 mg/5 ml. Su administración e.v. deberá empezarse de inmediato en todos aquellos pacientes con concentraciones séricas de hierro superiores a 500 µg/100 ml o síntomas graves como letargia, coma shock o hipotensión, aunque se desconozca la sideremia. Dosis: 15 mg/Kg/hora en perfusión continua (suero fisiológico o glucosado al 5%), sin superar los 80 mg/Kg/dia. Mantener la perfusión hasta que desaparezca el color rosado de la orina que indica el cese de la eliminación del complejo hierro-desferoxamina. En casos menos graves puede emplearse la vía intramuscular: 90 mg/Kg/8 horas (máximo 1 g en niños y 2 g en adultos). Ha reducido la mortalidad hospitalaria del 50% a <2%. Reacciones adversas:• Frecuentes: Hipotensión.• Infrecuentes: Anafilaxia, trombopenia, hipoacusia, anemia hemolítica, distrés respiratorio, teratogenia. Bibliografia • Herbert, A., Ralston, J. (2001): Cutaneous Reactions to Anticonvulsant Medications. J Clin Psychiatry 62(suppl 14): 22-26. • Schatzberg, A., Nemeroff, Ch. (1998). Textbook of Psychopharmacology, 2° Edition. American Psychiatric Press,Washington, DC. • Farmacología Fundamental de Andrés Repetto. • Guía Cátedra Toxicología- Dra Ana María Girardelli

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