Capítulo 1Los ácidos grasos Omega-3 en la alimentación humanay su importancia•	 Introducción	 ...............................
Capítulo 4Omega-3 en el contexto del tratamiento hipolipemiante•	 Introducción	 .............................................
CAPÍTULO 1                            Los ácidos grasos omega-3                                          en La aLimentació...
2por supuesto, los procesos metabólicos del ser humano estaban En consecuencia, la influenciaadaptados a este patrón alime...
3    En los países de la cuenca mediterránea, la relación existente entre los niveles medios decolesterol sérico y la géne...
4	 En líneas generales, los ácidos grasos saturados abundan en los animales terrestres, especial-mente en los mamíferos, a...
5    De acuerdo a la longitud de la cadena o números de átomos de       Los omega 3 junto con loscarbono, entre los Omega-...
6   el enriquecimiento de fórmulas infantiles17. La cocción a alta temperatura (freír) mina la con-   centración de EPA y ...
7Figura 1.4Vías metabólicas de los ácidos grasos                                Omega 6                            Omega 3...
8    Conclusiones    Diversas investigaciones señalan que el ser humano ha evolucionado de una dieta con una    proporción...
CAPÍTULO 2                              El acEitE dE pEscado                                            y la protEcción   ...
10Meta-análisis de los estudios de observaciónEl meta-análisis de He y colaboradores sobre una base de datos de 222.364 pa...
11embargo, el impacto fue mucho menor del observado para la prevención secundaria. En cuantoal ALA, los hallazgos no fuero...
12    Los resultados de este meta análisis proveen evidencia que el consumir AGPI en lugar deácidos grasos saturados reduj...
13ResultadosAl final del período de observación ocurrieron 1.031 muertes. El grupo bajo tratamiento conOmega-3 mostró una ...
14Tabla 2.4.Efectos del tratamiento con ácidos grasos Omega-3 sobre la mortalidad especificada por causa,en el estudio GIS...
15Figura 2.3Efectos del tratamiento con omega-3 sobre los eventos clínicos en el estudio GISSI-Prevenzione                ...
16a. En el de Franzosi y colaboradores, el análisis se basó en los datos de morbilidad y mortalidad   junto con el uso de ...
17Figura 2.4Estudio Japan EPA Lipid Intervention (JELIS). Estimación de eventos coronarios mayores(Kaplan-Meier) en la pob...
18	 En el subgrupo de prevención secundaria, los pacientes con historia de EAC que recibieronEPA, los eventos coronarios m...
19    Comentarios    Los resultados del estudio sugieren que los beneficios de los ácidos grasos Omega-3 también    pueden...
20     específicos de alimentación32. Durante el seguimiento de 12,7 años se demostró una relación     inversa entre el co...
21ConclusionesEl poder terapéutico del aceite de pescado en el área de las enfermedades cardiovasculares noestá reconocido...
227. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, Dallongeville Jet al. Fourth Joint Task Force of th...
2334. Duda MK, O’Shea KM, Stanley WC.Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for the treatment of heart failure...
CAPÍTULO 3                                        MecanisMos potenciales                                                  ...
26Figura 3.1Mecanismos del beneficio potencial de los ácidos grasos omega-3                          Reducción de los nive...
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Acidos Grasos Omega-3 en la perspectiva de la salud cardiovascular. Primera iniciativa en Venezuela y Latinoamérica que abarca más de 250 casos relativos al Omega-3.

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Epax compendium 2011 ( Omega-3 ) - Laboratorios Vivax

  1. 1. Capítulo 1Los ácidos grasos Omega-3 en la alimentación humanay su importancia• Introducción .................................................................................. . 1• Alimentación y aterosclerosis ......................................................... 2• Generalidades sobre los ácidos grasos ............................................ 3• Metabolismo de los ácidos grasos de Omega-3 y omega-6 ............. 6• Determinación tisular de los ácidos grasos Omega-3 ..................... . 7• Conclusiones ................................................................................. . 8• Referencias bibliográficas ............................................................... 8Capítulo 2El aceite de pescado y protección cardiovascular• Introducción .................................................................................. 9 .• Meta-análisis de los estudios de observación .................................. 10• Estudios en prevención secundaria con Omega-3 .......................... 12 .• Diet And Reinfarction Trial (DART) ................................................. 12• Estudio del Gruppo Italiano per lo Studio Della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione (GISSI-Prevenzione) ........................................................................ 12• Estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) .......................... 16 .• Comentarios ................................................................................... 19• Ácidos grasos Omega-3 en la insuficiencia cardíaca ...................... 19• Conclusiones ................................................................................. 21 .• Referencias bibliográficas ............................................................... 21Capítulo 3Mecanismos de acción de los ácidos grasos Omega-3• Introducción .................................................................................. 25 .• Mecanismos de acción de sus beneficios: a) Efectos antiarrítmicos ................................................................. 25 b) Efecto sobre la muerte súbita cardíaca ....................................... 28 c) Efectos sobre la coagulación y trombosis ................................... 29 d) Acciones sobre la disfunción endotelial, inflamación y placa aterosclerótica ................................................ 29• Conclusiones ................................................................................. 33 .• Referencias bibliográficas ............................................................... 34
  2. 2. Capítulo 4Omega-3 en el contexto del tratamiento hipolipemiante• Introducción .................................................................................. 37 .• Triglicéridos y riesgo cardiovascular ............................................... 37• HDL-C y aceite de pescado ............................................................ 43• Ácidos grasos Omega-3 e hígado graso no alcohólico (HGNA) ...... 43• Ácidos grasos Omega-3 en el tratamiento hipolipemiante combinado ..................................................................................... 43• Uso combinado con estatinas ........................................................ 44 .• Beneficios del combo estatina + aceite de pescado ........................ 46• ¿Todas las formulaciones de ácidos grasos esenciales son iguales? .................................................................................... 46• Conclusiones ................................................................................. 47 .• Referencias bibliográficas ............................................................... 48Capítulo 5Otros beneficios potenciales del aceite de pescado• Introducción .................................................................................. 51 .• Omega-3 en la diabetes mellitus tipo 2 .......................................... 51• Beneficios del aceite de pescado en el síndromemetabólico (SMet) ............................................................................... 52• Los Omega-3 en el desarrollo fetal ................................................. 54• Omega-3 y desarrollo cognitivo en recién nacidos y lactantes ....... 55 .• En cáncer ....................................................................................... 56• Deterioro intelectual ...................................................................... 57 .• Trastornos mentales ........................................................................ 58• Envejecimiento ............................................................................... 58• Conclusiones ................................................................................. 59 .• Referencias bibliográficas ............................................................... 59Capítulo 6Aspectos de seguridad ecológica y tolerabilidad de las formulacionesfarmacéuticas de aceite de pescado• Introducción .................................................................................. 63 .• Riesgos de la contaminación por mercurio, dioxinas y PCB ........... 63 .• Tolerabilidad y eventos adversos del aceite de pescado .................. 64• Conclusiones ................................................................................. 65 .• Referencias bibliográficas ............................................................... 65
  3. 3. CAPÍTULO 1 Los ácidos grasos omega-3 en La aLimentación humana y su importanciaIntroducciónEn los pasados 30 años, uno de los productos farmacéuticos relacionados con la nutrición (“nu-tricéuticos”) que más ha atraído la atención de numerosos científicos y médicos ha sido el aceitede pescado por su riqueza en dos compuestos esenciales de la familia de los ácidos grasos Ome-ga-3: el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA). El interés sobre estoscompuestos emergió de los estudios por investigadores daneses, principalmente Bang, Dyerbergy colaboradores1 en los años 70, efectuados en esquimales, los cuales constataron una baja pre-valencia de enfermedad arterial coronaria (EAC) a pesar del alto contenido de grasa en la alimen-tación (39% del total de calorías provenían de las grasas), derivada de animales como las focas,caribú y pescado. Los análisis adicionales revelaron que el consumo de grasas saturadas era re-lativamente bajo (9% del total de calorías) en comparación a la ingesta elevada de ácidos grasospoliinsaturados (4,2% del total de calorías). Estos resultados contrastaban con los de una poblaciónétnicamente similar radicada en Dinamarca, donde la prevalencia de la EAC era más alta y elpatrón de alimentación completamente diferente (mayor proporción de grasa total [42% del totalde calorías] y saturada [22%] y menor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados)2. Ya para esa fecha se conocían los resultados del famoso estudio de los Siete Países lideradopor el Dr. Ancel Keys, padre de la epidemiología cardiovascular, que resultó en hallazgos muyimportantes relacionados con las características nutricionales de los países involucrados y lamortalidad por EAC, siendo esta más frecuente en los países con mayor ingesta de grasa saturada(Estados Unidos, Finlandia) y menor en aquellos donde ocurría un patrón alimenticio diferente:menor proporción de grasa saturada, mayor consumo de vegetales y pescado (Italia, Grecia, Ja-pón)3. Curiosamente, este investigador acuñó el término de dieta mediterránea durante su estan-cia en Nápoles en 1950 al observar la baja prevalencia de enfermedad coronaria y las costumbresnutricionales de esa región de Italia4. Un aspecto fundamental en la historia natural de la aterosclerosis es su estrecha relación conlos hábitos nutricionales de la población. La dieta de los seres humanos ha evolucionado enor-memente desde sus primeros antepasados. Sin embargo, la información genética se ha mantenidosin grandes variaciones y el patrón genético actual está adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace más de 40.000 años. Nuestros requerimientos nutricionales son prácticamen-te los mismos que los del hombre del paleolítico que obtenía del 35 al 65% de su energía defrutas y verduras, es decir, la dieta le aportaba antioxidantes, vitaminas y minerales en proporcio-nes muy superiores a la actual. Se conoce que la alimentación del humano del paleolítico le aportaba la cantidad diaria deOmega-6 y Omega-3 con una relación 1:1, la cual permaneció invariable por miles de años y,
  4. 4. 2por supuesto, los procesos metabólicos del ser humano estaban En consecuencia, la influenciaadaptados a este patrón alimenticio. El desarrollo de la actividad de la dieta sobre la incidenciaagrícola y luego la revolución industrial modificaron los hábitos de las enfermedadesalimenticios del ser humano pasando de una dieta baja en ácidos cardiovasculares es indiscutible y esta relación está muy biengrasos saturados y equilibrada en ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 documentada en numerososa una más rica en los primeros y con predominio de los Omega-6 estudios experimentales,sobre los Omega-3. Este desequilibrio se ha ampliado durante las epidemiológicos, deúltimas décadas por un incremento considerable en la ingesta de observación y clínicos.Omega-6 y reducción en el consumo de Omega-3 en proporciónhasta de 20:1 en los tiempos modernos en ciertos países como Estados Unidos (Figura 1.1)5.Figura 1.1La evolución de las características nutricionales del ser humano y su impacto sobre la dieta Cazador recolector Agricultor Era industrial 40 -60 Vitamina C % Calorías de la dieta 30 0 Grasa total mg/día 20 Vitamina E -10 10 Grasa saturada Trans 0 n-6 n-3 -30 0 -4x106 -10000 1800 1900 2000 AñosModificado de Simopoulos AP, J Nutr 2001;131:3065S-3073S. En consecuencia, la influencia de la dieta sobre la incidencia de las enfermedades cardiovas-culares es indiscutible y esta relación está muy bien documentada en numerosos estudios expe-rimentales, epidemiológicos, de observación y clínicos. Desde hace muchos años, se conoce quelas dietas ricas en colesterol causan lesiones arteriales en animales de experimentación similaresa las de la aterosclerosis humana y estas han podido ser comprobadas fehacientemente en la in-vestigación clínica.Alimentación y aterosclerosisLos grandes estudios de observación (Framingham6, Multiple Risk Factor Intervention Trial7 y otros)demostraron consistentemente que existe una asociación significativa con gran valor de predicción,entre la elevación persistente del colesterol y/o la menor concentración de lipoproteínas de altadensidad (HDL-C) con la aparición de eventos cardiovasculares.
  5. 5. 3 En los países de la cuenca mediterránea, la relación existente entre los niveles medios decolesterol sérico y la génesis de EAC, como la expresión más frecuente y conocida de la ateros-clerosis, es menor a la esperada, gracias a las costumbres alimenticias con mayor consumo deaceite de oliva, vegetales, granos, frutas, pescado y vino o sus productos derivados con menorconsumo de carnes rojas que aseguran que la relación ácidos grasos monoinsaturados/saturadossea una de las más elevadas del mundo8. Por tanto, la modificación de los hábitos dietéticos hacia una nutrición más saludable se haconvertido en la piedra angular de la prevención cardiovascular, bien primaria o secundaria, y laestrategia de diversas entidades y sociedades científicas para mejorar la salud cardiovascular dela población9-12. La intervención sobre los factores de riesgo cardiovascular ha demostrado reducir la morbi-mortalidad cardiovascular, y la atención primaria dirigida a la población en general está conside-rada como el marco ideal más eficiente para llevar a cabo cualquier programa de identificacióny prevención de estos factores. Además, los estudios de intervención en prevención primaria ysecundaria han demostrado reducir la mortalidad cardiovascular (coronaria y cerebrovascular) aldisminuir los valores de colesterol con dieta únicamente y/o fármacos hipolipemiantes.Generalidades sobre los ácidos grasosLos ácidos grasos son moléculas que contienen hidrocarbonos como su principal constituyentecon un grupo metilo hidrófobo en un extremo y un grupo carboxílico hidrofílico en el otro. Elextremo metilo de la molécula también es referido con el término Omega y el carboxílico comoextremo delta13 y se clasifican de acuerdo a dos características:• Longitud de la cadena: corta, media, larga o muy larga.• Número de dobles enlaces, comprenden tres grupos (Figura 1.2): saturados (AGS), monoinsa- turados (AGMI) y los poliinsaturados (AGPI). La industria de alimentos creó un cuarto grupo, representado por los ácidos grasos trans, al añadir iones de hidrógeno a los poliinsaturados por medio de un proceso denominado hidrogenación5.Figura 1.2Clasificación de las grasas y ácidos grasos Grasas Saturadas Monoinsaturadas Poliinsaturadas Grasas trans Ácido oleico Aceites hidrogenados (18:1 n-9) (alimentos procesados) Omega 3 Omega 6 Ácido eicosapentaenoico Ácido linoleico (20:5 n-3) (18:2 n-6) Ácido docosahexaenoico Ácido araquidónico (22:6 n-3) (20:4 n-6) Ácido alfa linolénico (18:3 n-3)
  6. 6. 4 En líneas generales, los ácidos grasos saturados abundan en los animales terrestres, especial-mente en los mamíferos, así como en dos aceites de procedencia vegetal: el de coco y el depalma. Como su nombre lo indica, están saturados y no poseen dobles enlaces13. Otro caso es eldel ácido esteárico, saturado y predominante en el cacao, pero que se convierte en oleico (mo-noinsaturado) en el organismo. Por tal razón, por el contenido de otros compuestos bioactivos enel chocolate que tienen propiedades antioxidantes, no hay una indicación clara para restringir suconsumo siempre que su riqueza en cacao sea superior al 50%14. En la nomenclatura de los ácidos grasos no saturados se indica el número de carbonos, elnúmero de dobles enlaces y la posición del primero de ellos contando a partir del radical metilo(CH3) terminal y añadiendo el símbolo correspondiente a Omega (Ω) o la letra n. Así, el ácidooleico es 18:1 n-9, es decir, tiene 18 carbonos y un doble enlace en el carbono 9 (Figura 1.3) ylos Omega-3 tienen el primer doble enlace en el tercer carbono13,15.Figura 1.3Procedencia y composición de los ácidos grasos omega-3 Acetil Co-A Plantas Acido oleico CH3 COOH Acido linoleico (n-6) CH3 COOH Acido α-linolénico (n-3) CH3 COOH Plancton, algas, Acido eicosapentaenoico (n-3) peces CH3 COOH Acido docosahexaenoico (n-3) Los monoinsaturados, concretamente el oleico, caracterizan de modo especial el aceite deoliva y el de canola. El primero es un componente indispensable de la dieta mediterránea y alcual se le atribuyen una serie de propiedades protectoras debido a la riqueza de compuestosbioactivos en su composición. Los Omega 3 junto con los Omega 6 conforman los ácidos grasos poliinsaturados. Ambascategorías son consideradas como “esenciales” ya que el ser humano no los puede sintetizar,razón por la cual deben ser incluidos en la alimentación diaria o a través de suplementos farma-céuticos13,16. Mientras que el ácido alfa linolénico (ALA) es el precursor del EPA y DHA, el ácidolinoleico es el correspondiente para los Omega-616.
  7. 7. 5 De acuerdo a la longitud de la cadena o números de átomos de Los omega 3 junto con loscarbono, entre los Omega-3 se distinguen (Figura 1.3): omega 6 conforman los ácidosa. De cadena corta: ALA cuya fórmula 18:3 n-3 significa que su grasos poliinsaturados. Ambas categorías son consideradas cadena posee 18 carbonos con tres dobles enlaces. como “esenciales” ya que el serb. De cadena larga: el EPA, cuya fórmula 20:5 n-3 significa que su humano no los puede sintetizar, cadena posee 20 carbonos con cinco dobles enlaces. razón por la cual deben serc. De cadena muy larga: el DHA (22:6 n-3) tiene 22 carbonos y incluidos en la alimentación seis dobles enlaces. diaria o a través de suplementos farmacéuticos 13,16 . En cuanto a los Omega-6, cuyo primer doble enlace está ubicado en el carbono 6, se cuentan:a. De cadena corta como el ácido linoleico (18:2 n-6) con 18 carbonos y dos dobles enlaces,b. De cadena larga como el ácido araquidónico (20:4 n-6) con 20 carbonos y cuatro dobles enlaces.Fuentes de los ácidos grasos (Figura 1.3 y Tabla 1.1):a. ALA: La fuente vegetal más rica en ALA se encuentra en la linaza que puede contener hasta un 55% de su peso. De los aceites vegetales, el de canola y el de soya contienen una buena proporción de ALA. Dentro de los frutos secos (almendra, avellana, nuez, macadamia), la nuez es la que posee mayor concentración13,17.Tabla 1.1.Ácidos grasos de la dieta Familia Ejemplo Fuentes A. Esteárico Carnes Saturados A. Palmítico Aceite de coco Mono-insaturados A. Oleico Aceite de oliva y de soya; aguacate, maní, almendras (omega-9) Poli-insaturados A. Linoleico Aceite de girasol, soya, ajonjolí, colza (omega-6) A. Araquidónico Carnes magras Vegetales verdes, aceite de linaza, colza, soya y A. Alfa-linolénico algunos cereales Poli-insaturados A. Eicosapentaenoico Atún, salmón, sardina, aceite de pescado, hígado (omega-3) Atún, salmón, sardina, aceite de pescado, hígado A. Docosahexaenoico + productos fortificados derivados de algas ricas en DHA. Huevos de gallina con dieta rica en Omega 3b. EPA y DHA: Las fuentes principales son de origen marino. Los peces no producen estos ácidos grasos, más bien los sintetizan a partir del ALA aportado por los microorganismos unicelulares que conforman el plancton13,15-17. La concentración de EPA y DHA es variable entre las dis- tintas especies y, en general, se considera que mientras más grasoso el pez, mayor la concen- tración de estos ácidos grasos como es el caso del atún, sardinas, salmón, mequerel y arenque. Aparentemente no existe diferencia en la concentración de EPA y DHA entre los peces mari- nos y los “cultivados”. No se conoce si hay diferencia entre los marinos y los de río. También se ha descubierto que ciertos hongos y algas son fuentes de DHA, lo cual ha hecho posible
  8. 8. 6 el enriquecimiento de fórmulas infantiles17. La cocción a alta temperatura (freír) mina la con- centración de EPA y DHA.c. Ácido linoleico (18:2 n-6) es el más abundante de todos los ácidos grasos por encontrarse en una amplia variedad de aceites de semillas: girasol, maíz, germen de trigo, maní y uva. Los ácidos grasos Omega-3 como los Omega-6 representan las dos familias más importantes deácidos grasos no saturados que pueden encontrarse como parte de la alimentación humana. Una vezingeridos, se distribuyen a cada célula del organismo donde participan en una miríada de procesosfisiológicos que incluyen la regulación de la función cardiovascular, inmune, hormonal, metabólico,neuronal y visual. A nivel celular, estos cambios están mediados por modificaciones en la estructurade los fosfolípidos de la membrana, interferencia con las vías de señalización intracelular de los ei-cosanoides y regulación de los genes de expresión18. y además pueden regular la actividad de algu-nos factores de trascripción nuclear como los receptores activadores de proliferación del peroxisoma(PPAR por sus siglas en inglés), receptor retinoide X (RXR) y el receptor hepático X13, 15. El desarrollo tecnológico en los cultivos de plantas y crianza de animales ha impactado negativamente en la concentración de los ácidos grasos Omega-3 en los alimentos. Aparente- mente, los vacunos de libre pastoreo tienen una concentración de ALA mayor que los que reci- ben alimentos provenientes de la industria. Por ejemplo, la carne de vacunos alimentadas con pastos tiene una razón Omega-6/Omega-3 de, aproximadamente, 3-2:1, sin embargo, si son alimentados con alimentos procesados puede llegar a 20:1. En general, los animales de pastoreo (ganado vacuno, caprino, etc) obtienen los ácidos grasosOmega-3 de pastos, musgos, hierbas silvestres y, en general, de hojas y tallos de plantas de hojasverdes. Es decir, obtienen una mezcla de ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 de acuerdo a lo quecomen y esta misma proporción se encuentra en su carne y leche. Esto también puede aplicarse a los derivados lácteos. De hecho en una experiencia se pudodemostrar que los quesos artesanales (fabricados con leche de vacas de pastoreo o pasto picado)tenían una concentración de ALA superior a otros tipos de queso19. Otra experiencia interesante fueun estudio doble ciego y cruzado comparando la ingesta de huevos provenientes de gallinas conalimentación común o enriquecida con aceite de pescado y el impacto sobre el nivel de triglicéridos.El consumo de huevos enriquecidos estuvo asociado con una reducción significativa de 16 – 18%(p<0,01) en la cifra de triglicéridos sin modificaciones en los niveles de LDL-C y HDL-C20.Metabolismo de los ácidos grasos de Omega-3 y Omega-6Como ya se mencionó, el ALA es el precursor del EPA y DHA, mientras que el ácido linoleico loes del ácido araquidónico. En ambos procesos intervienen grupos de enzimas que producenelongación de la cadena ya que ambos precursores son de 18 carbonos y van generar moléculasde 20 y 22 carbonos, luego de la desaturación5,13,17 por acción de la 5-desaturasa. Mientras quela conversión de ácido linoleico a ácido araquidónico es muy eficiente, la de ALA a EPA y DHAes muy baja (alrededor del 10%). Además, como comparten los mismos grupos enzimáticos ocu-rre un fenómeno de competencia, la baja conversión de ALA a EPA y DHA puede ser debido alpredominio del ácido linoleico en la dieta5. De estos ácidos grasos esenciales se van a derivar varios compuestos denominados eicosanoides(prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina), los leucotrienos y las lipoxinas que son efectores pode-rosos, con actividad biológica muy variada e incluso contrapuestas. Los primeros se relacionan con lasfunciones secretoras, digestivas, reproductivas, circulatorias, etc; mientras que los leucotrienos y lipoxi-nas intervienen en respuestas alérgicas, inflamatorias, inmunidad y en la quimiotaxis (Figura 1.4) 5,13,16,17.
  9. 9. 7Figura 1.4Vías metabólicas de los ácidos grasos Omega 6 Omega 3 A. linoleico A. α-linolénico A. Eicosapentaenoico A. araquidónico A. Docosahexaenoico Ciclo-oxigenasas Lipo-oxigenasas Derivados eicosanoides de omega-6 Derivados eicosanoides de omega-3 • Prostaglandinas de la serie 2 • Prostaglandinas de la serie 3 • Tromboxano A2 • Tromboxano A3 • Prostaciclina I2 • Prostaciclina A3 • Leucotrienos de la serie 4 • Leucotrienos de la serie 5 Proinflamatorios Anti-inflamatorios La regulación de estos compuestos eicosanoides depende de los precursores y competidoresque se incorporan al metabolismo mediante la dieta5,13. Entre los competidores se encuentran elALA (por inhibición competitiva con una desaturasa), mientras que el DHA y el EPA desplazan alácido araquidónico (20:4 n-6) de los compartimientos intracelulares, reduciendo su metabolismoy disponibilidad para las ciclooxigenasas y lipoxigenasas.Determinación tisular de los ácidos grasos Omega 3Los avances tecnológicos han permitido la determinación de la con-centración de estos ácidos grasos en diversos tejidos del organismo. La regulación de estosEl índice Omega-3, representado por la concentración de EPA y DHA compuestos eicosanoides depende de los precursores yen eritrocitos, ha sido evaluado en varios estudios y correlacionado competidores que secon el riesgo de EAC resultando en una relación inversa con el ries- incorporan al metabolismogo de mortalidad por esta causa, razón por la cual se ha propuesto mediante la dieta5,13.que las cifras de referencias de riesgo (en porcentaje de ácidos grasosen eritrocitos)21 son:a) Menos de 4% = riesgo alto.b) Entre 4 a 8% = riesgo intermedio.c) Más del 8% = riesgo bajo. En un estudio destinado a analizar el tiempo de incorporación de EPA y DHA a la membranadel eritrocito, los autores demostraron que al cabo de ocho semanas la concentración de EPA sehabía elevado en 300% mientras que la de DHA en 42% (p<0,001 en ambos casos) con la admi-nistración de 1296 mg de EPA + 864 mg de DHA/día, alcanzado el índice Omega-3 el valormáximo de 7,8 que se mantuvo hasta el final de las 12 semanas del estudio22.
  10. 10. 8 Conclusiones Diversas investigaciones señalan que el ser humano ha evolucionado de una dieta con una proporción similar entre ácidos grasos Omega-6 y Omega-3 hacia una dieta con predominio de los primeros hasta alcanzar proporciones de 15 a 1 en varios países del hemisferio occiden- tal. Nuestro organismo convierte ácido linoleico en ácido araquidónico y deriva el EPA del ALA, sin embargo, este último proceso es deficiente debido a la rapidez de oxidación del ALA y a la competencia de los sistemas enzimáticos por los Omega-65,23. Idealmente, los efectos de estos ácidos grasos y de sus productos metabólicos (eicosanoides) están ajustados a las necesidades biológicas específicas del organismo. La disponibilidad de ácidos grasos Omega-3 de cadena larga como el EPA y DHA juega un papel preponderante en las funciones celulares y en modi- ficar la generación de compuestos derivados del ácido araquidónico, los cuales poseen accio- nes que favorecen diversos procesos relacionados a distintas afecciones sistémicas.Referencias1. Bang HO, Dyerberg J, Hjorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200: 69-73.2. Kroman N, Green A. Epidemiological studies in the Upernauik distric, Greenland. Acta Med Scand 1980;208:401-406.3. Keys A, Aravanis C, Blackburn HW, Van Buchem FS, Buzina R, Djordjevi´c BD et al. Epidemiological studies related to coronary heart disease: characteristics of men aged 40-59 in seven countries. Acta Med Scand Suppl 1966;460:1-392.4. Keys A. Mediterranean diet and public health: personal reflections. Am J Clin Nutr 1995;61(6 Suppl):1321S-1323S.5. DePhilippis AP, Sperling LS. Understanding Omega-3’s. 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  11. 11. CAPÍTULO 2 El acEitE dE pEscado y la protEcción cardiovascularIntroducciónLas modificaciones en el estilo de vida (donde se incluyen la dieta, la actividad física y la abstenciónde fumar) juegan un papel protagónico como elementos fundamentales en el manejo de las enfer-medades cardiovasculares, así fue demostrado en el análisis de Goldman y Cook1. Estos investiga-dores examinaron, entre los años 1968 a 1978, la contribución de los cambios en el estilo de vidafrente a las intervenciones médicas (unidad de cuidados coronarios y atención en emergencia, ciru-gía de bypass coronario, uso de ciertos medicamentos) sobre la declinación de la mortalidad porcausas cardiovasculares en los Estados Unidos. Los autores concluyeron que el 39% de la disminuciónfue debido a las diversas intervenciones médicas en comparación al 54% reflejado por la cesaciónde fumar y los niveles de colesterol (principalmente como consecuencia en los cambios en la dieta),luego de campañas de educación pública realizadas por diversas instituciones no gubernamentales.Otra experiencia interesante proviene del estudio de las enfermeras en EE.UU., el cual mostró queaquellas mujeres que mantenían un peso corporal deseable, cumplían con una dieta saludable, seejercitaban regularmente, no fumaban y consumían una moderada cantidad de alcohol semanal,tenían 84% menos riesgo de sufrir un evento vascular que la contraparte que no cumplía ninguna deestas condiciones2. Igualmente, en otra cohorte con seguimiento por 16 años, aquellos participantesque modificaron su estilo de vida durante este lapso tuvieron un reducción del 27% en el riesgo deenfermedad arterial coronaria (EAC) en comparación a los que no cambiaron el estilo de vida. En la recopilación y análisis de 147 investigaciones clínicas y epidemiológicas de los factoresprincipales de la dieta (grasa, colesterol, ácidos grasos Omega-3, ácidos grasos trans, carbohidra-tos, índice glucémico, fibras, folatos, alimentos específicos y patrones dietéticos) en la prevenciónde la EAC, los autores concluyeron que al menos tres estrategias dietéticas son efectivas4:a. Sustituir las grasas saturadas y ácidos grasos trans por grasas no hidrogenadas no saturadas.b. Incrementar el consumo de ácidos grasos Omega-3 a partir de la ingesta de pescado o suple- mentos de aceite de pescado.c. Consumir dieta rica en frutas, vegetales, nueces y granos enteros y baja en cereales refinados. El cúmulo de evidencias que respaldan los beneficios de un mayor consumo de pescado o desu ingesta como formulación farmacéutica han sido las bases para recomendar estas estrategiasen documentos emitidos por la Asociación Americana del Corazón5,6 (AHA por American HeartAssociation) y por el Grupo Europeo de Trabajo para la prevención de las enfermedades cardio-vasculares en la práctica clínica7. Numerosos estudios han sugerido el importante papel de los ácidos grasos Omega-3 en la re-ducción del riesgo de eventos vasculares en prevención secundaria, como se resume a continuación.
  12. 12. 10Meta-análisis de los estudios de observaciónEl meta-análisis de He y colaboradores sobre una base de datos de 222.364 participantes en es-tudios controlados y de cohortes con seguimiento promedio de 11,8 años, mostró que los sujetoscon una mayor ingesta de pescado en comparación con aquellos sujetos que nunca lo consumíano lo hacían esporádicamente (menos de una vez al mes) tenían una mortalidad por EAC más ba-ja8. Un incremento en 20 gramos diarios en el consumo de pescado estuvo asociado con unriesgo de 7% más bajo de mortalidad por EAC (Tabla 2.1)8. Tabla 2.1. Riesgo relativo de eventos del meta-análisis de He y colaboradores8 Consumo de pescado Riesgo relativo (IC 95%) Hasta una a tres veces por mes 0,89 (0,79 a 1,01) Semanal 0,85 (0,76 a 0,96) Cinco o más veces por semana 0,62 (0,46 a 0,82) Por su parte, Whelton y colaboradores realizaron su meta-análisis sobre las investigacionespublicadas de estudios de observación hasta el año 2003, resultando 14 reportes de ensayos decohorte y cinco de casos control donde se hacía la comparación entre el consumo regular depescado frente al no consumo o poca ingesta y que tuvieran a la EAC como punto final de eva-luación (Tabla 2.2)9. Tabla 2.2. Riesgo relativo de eventos en 14 estudios de cohorte; y cinco de casos-control9 Eventos Riesgo relativo (IC 95%) p Eventos coronarios fatales 0,83 (0,76 a 0,90) <0,005 EAC total 0,86 (0,81 a 0,92) <0,005 El meta-análisis de Wang y colaboradores incluyó estudios con El cúmulo de evidencias quelos siguientes criterios: más de un año de duración, información respaldan los beneficios de unestimada del consumo de Omega-3 y desenlaces cardiovasculares10. mayor consumo de pescado oLa prevención secundaria fue la razón de 14 experimentos clínicos de su ingesta comocontrolados (ECC) y de un estudio prospectivo de cohorte; la ma- formulación farmacéutica hanyoría de los estudios reportaron que el aceite de pescado reducía sido las bases para recomendar estas estrategias ensignificativamente la mortalidad por todas las causas, el infarto del documentos emitidos por lamiocardio, la mortalidad por causa cardíaca, la muerte súbita car- Asociación Americana deldíaca o el accidente cerebrovascular (ACV). Corazón5,6 (AHA por American El efecto del aceite de pescado y del ácido alfalinoleico (ALA Heart Association) y por elpor sus siglas en inglés) en la prevención primaria fue analizado Grupo Europeo de Trabajo para la prevención de lasen un ECC, en 25 estudios de cohortes y en siete estudios de casos- enfermedades cardiovascularescontrol y los resultados mostraron una reducción en la mortalidad en la práctica clínica7.total en la mayoría de ellos con menos eventos vasculares. Sin
  13. 13. 11embargo, el impacto fue mucho menor del observado para la prevención secundaria. En cuantoal ALA, los hallazgos no fueron convincentes para prevención primaria ni secundaria10. El meta-análisis de He y colaboradores11 analizó los efectos de los ácidos grasos Omega-3sobre el accidente cerebrovascular (ACV) en los resultados de nueve cohortes independientes ysus conclusiones se presentan en la Tabla 2.3. Tabla 2.3. Disminución en el riesgo relativo de accidente cerebrovascular según el consumo de pescado11 Consumo de pescado Riesgo relativo (IC 95%) Hasta una a tres veces por mes 0,91 (0,79 a 1,06) Semanal 0,87 (0,77 a 0,98) Dos o tres veces por semana 0,82 (0,72 a 0,94) Cinco o más veces por semana 0,69 (0,48 a 0,99) El efecto protector del consumo de pescado no fue afectado significativamente por el uso deaspirina o de vitamina E y fue mucho mayor contra el ACV isquémico (44% de reducción deriesgo con el consumo de pescado una vez al mes). Estos resultados fueron corroborados en un estudio de observación en 4.775 adultos mayoresde 65 años con seguimiento por 12 años. En los análisis de múltiple variables, el consumo depescado no procesado (horneado o al vapor) mostró una relación inversa y proporcional con laincidencia de ACV: 30% de menor riesgo con ingesta de pescado cinco o más veces por semanaen comparación a la ingesta de menos de una vez al mes12. En cuanto al pescado frito o proce-sado, la relación fue positiva con el riesgo de ACV: 44% de mayor riesgo de ACV isquémico coningesta de cinco o más veces por semana en comparación al consumo de una vez por semana. La revisión sistemática de las publicaciones sobre el tema hasta el año 2006 mostró13: a. En comparación con una ingesta menor o nula, el consumo moderado (»250-500 mg/día de EPA y DHA) de pescado o aceite de pescado redujo el riesgo relativo de muerte por EAC o muerte súbita cardíaca en 25% o más. b. Con ingesta de hasta 250 mg diarios, el riesgo relativo de muerte por EAC fue de 14,6% más bajo y esta reducción se incrementó entre 8% y 21% % por cada 100 mg diarios adicionales hasta alcanzar una disminución total del riesgo del 26%. c. Una ingesta mayor no proporcionó mayor protección. d. En cuanto a la mortalidad total, la reducción calculada fue del 17% (p=0,046), efecto comparable al 15% observado con las estatinas14. Por último, recientemente se publicó un meta análisis de ocho estudios clínicos en los cualeslos participantes fueron asignados a azar a incrementar la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados(AGPI), al menos, por un año y sin otra intervención, donde se reportaron los eventos coronarios(infarto del miocardio y/o muerte de causa cardíaca)15. Entre los 13.614 integrantes ocurrieron1.042 de estos eventos y el promedio de consumo de AGPI fue responsable del 14,9% de la in-gesta de energía total en el grupo experimental frente a sólo 5% en el grupo control, lo cual setradujo en una reducción del 19% en el riesgo de EAC. En otras palabras, por cada 5% de incre-mento en la energía obtenida de AGPI, el riesgo de EAC disminuyó en 10%. Además, este bene-ficio fue mayor en los estudios de mayor tiempo de observación.
  14. 14. 12 Los resultados de este meta análisis proveen evidencia que el consumir AGPI en lugar deácidos grasos saturados redujo los eventos coronarios en los estudios aleatorios, lo cual puede seruna estrategia favorable de amplia aplicación en la población general.Estudios en prevención secundaria con Omega-3Las evidencias obtenidas en numerosos estudios de observación y epidemiológicos impulsaronel desarrollo de diversas investigaciones clínicas en la prevención secundaria del infarto del mio-cardio, bien alterando el consumo de pescado por la dieta o por suplemento de ácidos grasosOmega-3 en una forma farmacéutica, como se resume a continuación.Diet And Reinfarction Trial (DART)16En esta investigación, 2.033 pacientes con infarto reciente del miocardio (en promedio 41 díasluego del evento), reclutados en 21 hospitales de Gales e Inglaterra, fueron distribuidos al azar atres regímenes dietéticos:a. Disminución del consumo de grasas saturadas hasta el 30% de Al cabo de dos años, tan sólo se observó una reducción del la energía total e incremento en la relación de ingesta de grasas 29% en la mortalidad global y poliinsaturadas/saturada. del 33% en la mortalidad porb. Ingesta, al menos, de dos porciones de pescado a la semana EAC, en el grupo asignado a (200 a 400 gramos) o de suplemento farmacéutico en caso de una mayor ingesta de pescado, intolerancia al pescado. pero sin disminución en la recurrencia de infarto delc. Aumento del consumo de fibra a 18 gramos diarios. miocardio no fatal16. Al cabo de dos años, tan sólo se observó una reducción del 29% en la mortalidad global ydel 33% en la mortalidad por EAC, en el grupo asignado a una mayor ingesta de pescado, perosin disminución en la recurrencia de infarto del miocardio no fatal16. Este beneficio no se modi-ficó luego del ajuste por diez variables de confusión. Este ha sido el primer estudio controlado en su tipo sobre la recomendación alimentaria dela ingesta de pescado en sobrevivientes de infarto del miocardio con una buena adherencia.Estudio del Gruppo Italiano per lo Studio DellaSopravvivenza nell’Infarto miocardico Prevenzione(GISSI-Prevenzione)Estudio multicéntrico, de diseño abierto donde participaron 11.323 pacientes con infarto recien-te del miocardio (≤3 meses), los cuales fueron asignados al azar a cuatro grupos de tratamiento:ácidos grasos Omega-3 (1 gramo diario); vitamina E (300 mg); la combinación de Omega-3 yvitamina E, y el cuarto, como grupo control no recibía ninguno de estos fármacos17.Características de la población del estudio:• En los 4 grupos, > 85% consumía pescado y frutas al menos una ración/semana durante el estudio, y más del 50% ingería una ración de vegetales al día.• >80% usaba aceite de oliva regularmente• No hubo diferencias entre grupos en el uso de medicamentos CV: antiplaquetarios (92%), inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (46%) y betabloqueantes (44%). Al final del estudio, 45,5% de los participantes estaba recibiendo algún fármaco hipolipemiante frente a 4,7% al inicio. Los pacientes fueron seguidos por 3,5 años. Además de este régimen, los pacientes seguíanla asesoría dietética correspondiente (alimentación saludable).
  15. 15. 13ResultadosAl final del período de observación ocurrieron 1.031 muertes. El grupo bajo tratamiento conOmega-3 mostró una reducción del 15% en el riesgo relativo de un desenlace primario compues-to por los puntos finales de mortalidad total, infarto del miocardio no fatal y accidente cerebro-vascular (ACV) no fatal (p<0,05). En cuanto al impacto sobre la incidencia acumulada de morta-lidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal (también comprendidos comodesenlaces primarios), la reducción del riesgo relativo fue del orden del 20% (p=0,01)17,18. Lospacientes asignados al tratamiento con Omega-3 tuvieron una reducción significativa de la mor-talidad apenas al tercer mes de tratamiento (1,1% versus 1,6%; RR:0,59; IC 95% 0,36 a 0,97;p=0,037) que se mantuvo hasta el final del período de observación (8,4% versus 9,8%; RR: 0,79;IC 95% 0,66 a 0,93; p=0,006) (Figura 2.1).Figura 2.1GISSI – Prevenzione. Eventos clínicos y su aparición en el curso del tiempo > 11.300 pacientes post IM recibieron cuidado usual con o sin 850 mg EPA + DHA por 3,5 años 1,00 OMEGA – 3 Control 0,99 Probabilidad Reducción de 0,98 la mortalidad 0,59 (0,36 – 0,97) total en 20% 0,97 P= 0,037 (p=0,027) 0,72 (0,54 – 0,96) 0,96 P= 0,027 0,95 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 DíasModificado de Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903. El análisis por causa específica de mortalidad (Tabla 2.4) reveló que la reducción del 45% (p=0,001)en el riesgo de muerte súbita fue el principal beneficio, seguido por disminución del 32% en lamuerte por causa coronaria (p<0,01) y del 30% en el riesgo de muerte cardiovascular (p=0,001) 17,18. Es necesario destacar que la reducción significativa de la mortalidad total con Omega-3 sehizo evidente a partir del tercer mes de iniciado el estudio (p < 0,05), mientras que para la muer-te súbita cardíaca (MSC) ocurrió a partir del cuarto mes (Figura 2.2)18. Las disminuciones de otras causas de muertes ocurrieron más tardíamente que la observadacon la MSC: a los seis meses en la muerte por causa cardíaca (p=0,036), a los ocho meses en elcaso de muerte por causa coronaria (p=0,040) y las de origen cardiovascular (p=0,024). Las cur-vas de estas dos últimas se comenzaron a separar entre el segundo y tercer mes18. Igualmente, la reducción del riesgo de un evento del punto final primario combinado (mor-talidad por todas las causas + IM no fatal y ACV no fatal o mortalidad cardiovascular + IM nofatal y ACV no fatal) fue estadísticamente significativa al noveno mes del estudio (Figura 2.3). La reducción en el riesgo del IM no fatal nunca alcanzó el valor nominal de la significaciónestadística durante el tiempo del estudio.
  16. 16. 14Tabla 2.4.Efectos del tratamiento con ácidos grasos Omega-3 sobre la mortalidad especificada por causa,en el estudio GISSI-Prevenzione17,18 Desenlaces Omega-3 Placebo RRR y valor p Puntos finales principales • Muerte, IM no fatal, ACV no fatal 718 (12,7%) 795 (14,15) 15% , p<0,05 • Muerte CV, IM no fatal y ACV no fatal 556 (9,8%) 621 (11%) 20%, p<0,01 Análisis secundarios Todos los eventos fatales 477 (8,4%) 554 (9,8%) 21%, p<0,01 • Muerte CV total 310 (5,5%) 370 (6,5%) 30%, p<0,001 • Muerte cardíaca 247 (4,4%) 306 (5,4%) 35%, p<0,001 • Muerte coronaria 209 (3,7%) 258 (4,6%) 32%, p<0,01 • Muerte súbita cardíaca 111 (2,0%) 154 (2,7%) 45%, p<0,001ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; IM: infarto del miocardio; RRR: reducción de riesgo relativo.Figura 2.2GISSI – Prevenzione. Efecto temprano y a largo plazo de los ácidos grasos omega-3 sobre la muertesúbita cardíaca (MSC) > 11.300 pacientes post IM recibieron cuidado usual con o sin 850 mg EPA + DHA por 3,5 años 1,00 0,99 Probabilidad 45% de 0,98 reducción de 0,47 (0,22 – 0,99) OMEGA – 3 la MSC P= 0,048 Control 0,97 (p=0,0136) 0,55 (0,39 – 0,77) 0,96 P= 0,0006 0,95 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 DíasModificado de Marchioli R et al. Circulation 2002; 105: 1897-1903. En cuanto al impacto sobre los lípidos sanguíneos, la glucemia y el nivel de fibrinógeno nose obtuvieron cambios de significación estadística. Características fundamentales de los resultados del estudio GISSI-Prevenzione: a. Los beneficios, especialmente los relacionados a la muerte súbita, comenzaron a apreciar- se significativamente al cuarto mes de haber iniciado el estudio17,18. b. El hallazgo más relevante (no previsto en los desenlaces finales cuando fue planificado el estudio) fue la sustancial reducción del 45% en el riesgo relativo de muerte súbita. Este efecto fue mayor en los pacientes con una mayor declinación en la fracción de eyección.
  17. 17. 15Figura 2.3Efectos del tratamiento con omega-3 sobre los eventos clínicos en el estudio GISSI-Prevenzione Muerte CV IM no fatal Muertes Eventos Muerte ACV no fatal CV No fatales IM no fatal Mortalidad Muerte ACV no fatal total súbita 0 Reducción de riesgo (%) 10 -4% n.s. 20 -15% p<0,02 -20% -21% 30 p<0,008 p<0,02 -30% 40 p<0,02 50 -44% p<0,01Modificado de GISSI-Prevenzione Investigators, Lancet 1999; 354:447. c. Los resultados del tratamiento combinado (Omega-3 + vitamina E) comparado con el gru- po control no difirieron de los obtenidos con el uso sólo de Omega-3. El tratamiento con vitamina E no confirió ningún beneficio significativo17. d. El efecto beneficioso de los Omega-3 fue obtenido con una dosis baja (1 gramo diario) reconocida por carecer de efecto sobre los lípidos sanguíneos y a pesar del tratamiento estándar (antiplaquetarios, estatinas, betabloqueadores e inhibidores de la enzima de con- versión de la angiotensina) en la mayoría de los pacientes. e. El beneficio también fue aparente en todos los estándares de adherencia a una dieta salu- dable y puedo haber sido mayor en aquellos que observaron un mejor perfil dietético y hábitos de vida más saludables. f. En los pacientes con diabetes (aproximadamente 15% de la cohorte) también se observó el mismo beneficio que el obtenido en la población general del estudio. g. En los sujetos que desarrollaron disfunción ventricular izquierda (DVI), la reducción de la mortalidad total fue del 24% (p=0,02) frente al 19% (p=0,17) en el grupo sin DVI. Por el contrario, la reducción de la MSC fue asimétrica con un mayor efecto en los pacientes con DVI (58%, p=0,0003) frente al 11% (p=0,71) en los pacientes con función sistólica preser- vada19. Estos resultados motivaron al diseño y puesta en marcha de un estudio controlado con aceite de pescado ± placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca, cuyos resultados se discuten más adelante20. Las evaluaciones finales de tales hallazgos mostraron que pueden salvarse 5,7 vidas por cada1.000 pacientes con infarto del miocardio y tratados por un año con Omega-3 (1 gramo diario).Este resultado es comparable al obtenido en el estudio Long-Term Intervention with Pravastatin inIschaemic Disease (LIPID) donde se estimó que pueden salvarse 5,2 vidas por cada 1.000 pacien-tes con EAC e hipercolesterolemia tratados con pravastatina por un año, lo cual corresponde a192 pacientes tratados por un año para salvar una vida21. Dos análisis farmacoeconómicos, bajo diversas perspectivas, examinaron la efectividad porcosto de vidas salvadas del estudio GISSI-Prevenzione:
  18. 18. 16a. En el de Franzosi y colaboradores, el análisis se basó en los datos de morbilidad y mortalidad junto con el uso de los recursos obtenidos prospectivamente a lo largo de los 3,5 años de du- ración del estudio21. En el mejor escenario el costo del tratamiento se calculó en € 24.603 por año de vida ganado, lo cual pudiera significar que se requieren 172 pacientes bajo tratamien- to durante un año con Omega-3 a un costo de € 68.000 para salvar una vida. Esta cifra es comparable con el costo de la simvastatina, pero algo menor al originado por la pravastatina22.b. En el de Lamotte y colaboradores, el análisis se realizó bajo la perspectiva de añadir o no Omega-3 al tratamiento actual en la prevención secundaria post infarto del miocardio en cinco países: Australia, Bélgica, Canadá, Alemania y Polonia. El resultado obtenido osciló entre 0,261 (Polonia) y 0,284 (Australia) de años de vida salvado a un costo adicional de € 787 en Canadá a € 1.439 en Bélgica23.Estudio Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)JustificaciónLos resultados del tratamiento combinado de Omega-3 con una estatina han mostrado efectos be-neficiosos sobre el perfil lipídico de los pacientes con dislipidemia mixta24,25. Sin embargo, hasta elmomento no existía un estudio grande de intervención a largo plazo que examinara la adición delácido eicosapentaenoico (EPA por sus siglas en inglés) al tratamiento convencional con una estatina. Bajo un diseño prospectivo, aleatorio y con evaluación a ciega de los puntos finales, esteestudio clínico controlado con placebo examinó la hipótesis si la adición de 1,8 gramos diariosde EPA altamente purificado junto con el tratamiento con estatinas reducía la incidencia de even-tos coronarios mayores en pacientes japoneses con hipercolesterolemia26. Un total de 18.645 pacientes (5.859 hombres y 12.786 mujeres postmenopáusicas) con uncolesterol total igual o mayor a 6,5 mmol/L (250 mg/dL) fueron reclutados por médicos de atenciónprimaria en todo Japón y asignados al azar a recibir 1.800 mg diarios de EPA con una estatina(n=9.326, grupo EPA) o la estatina solamente (grupo control, n=9.319) por cinco años. El puntofinal primario fue cualquier evento coronario mayor, incluyendo muerte súbita cardíaca, infartodel miocardio fatal y no fatal, otros eventos no fatales como angina inestable, angioplastia, im-plantación de stent o cirugía de bypass coronario. Los pacientes fueron divididos en dos subgrupos: uno con enfermedad arterial coronaria (pre-vención secundaria, n=3.664) y otro sin esta condición (prevención primaria, n=14.981). Todos los pacientes recibieron 10 mg de pravastatina o 5 mg de simvastatina, una vez al día, comoprimera fase del tratamiento. Esta dosis se incrementó a 20 mg de pravastatina o 10 mg de simvasta-tina en caso de hipercolesterolemia severa. No se permitió el uso de cualquier otro fármaco hipolipe-miante durante el estudio. El análisis de los datos se realizó bajo la forma de intención de tratar (ITT).ResultadosLuego de un seguimiento, promedio, de 4,6 años se detectaron 262 (2,8%) eventos del punto finalprimario en el grupo EPA y 324 (3,5%) en el grupo control, lo que representa una diferencia enla reducción relativa de eventos coronarios mayores del 19% (p=0,011) (Figura 2.4). El tratamiento con EPA estuvo asociado con una reducción significativa del 24% en la fre-cuencia de angina inestable. En el caso de la muerte por causa coronaria y la muerte súbita car-díaca no fue significativamente más baja (22%) en el grupo EPA que en los controles. Tampocose redujo significativamente la frecuencia de infarto del miocardio fatal o no fatal; sin embargo,los eventos coronarios no fatales (incluyendo infarto del miocardio no fatal, angina inestable yprocedimientos de angioplastia, stent o cirugía de bypass coronario) fue significativamente másbajo (19%, 249 vs. 297, p=0,015) en el grupo EPA que en los controles (Figura 2.5).
  19. 19. 17Figura 2.4Estudio Japan EPA Lipid Intervention (JELIS). Estimación de eventos coronarios mayores(Kaplan-Meier) en la población total del estudio 4 Incidencia acumulada de eventos coronarios mayores (%) 3 Control 2 EPA 1 Hazard ratio = 0.81 (0,69 - 0,95) p= 0.011 0 0 1 2 3 4 5 6 18.645 Japoneses (70% mujeres, edad media 61 años) asignados al azar a estatina o a la combinación estatina + EPA (1,8 g/d) con seguimiento por 5 añosModificado de Yokoyama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.Figura 2.5Estudio JELIS. Razón de riesgo (HR) de los puntos finales clínicos Control EPA Valor P Razón de riesgo Evento No. (%) de Pacientes 0,011 (IC 95%) Coronarios mayores 324 (3,5) 262 (2,8) 0,011 0,81 (0,69 - 0,95) Condiciones analizadas Muerte súbita cardíaca 17 (0,2) 18 (0,2) 0,854 1,06 (0,55 - 2,07) IM fatal 14 (0,2) 11 (0,1) 0,557 0,79 ( 0,36 - 1,74) IM no fatal 83 (0,9) 62 (0,7) 0,086 0,75 (0,54 - 1,04) Angina inestable 193 (2,1) 147 (1,6) 0,014 0,76 (0,62 - 0,95) CABG o ACTP 22 (2,4) 191 (2,1) 0,135 0,86 (0,71 - 1,05) Puntos finales combinados Muerte coronaria o IM 119 (1,2) 88 (0,9) 0,083 0,78 (0,59 - 1,03) IM fatal o no fatal 93 (1,0) 71 (0,8) 0,091 0,77 (0,56 - 1,05) Muerte coronaria 31 (0,3) 29 (0,3) 0,812 0,94 (0,57 - 1,56) Eventos coronarios no fatales 297 (3,2) 240 (2,6) 0,015 0,81 (0,68 - 0,96) Infarto del miocardio 265 (2,8) 286 (3,1) 0,333 1,09 (0,92 - 1,28) 0 1 2ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; CABG: cirugía de “by pass” coronario; IM: infarto al miocardio;IC: intervalo de confianza. Modificado de Yokohama M et al. Lancet 2007;369:1090-98.
  20. 20. 18 En el subgrupo de prevención secundaria, los pacientes con historia de EAC que recibieronEPA, los eventos coronarios mayores se redujeron en 19% (158 [8,7%] en el grupo EPA frente a197 [10,7%] en el grupo control, p=0,048). Igualmente, la frecuencia de angina inestable tambiénfue significativamente menor (28%, p=0,019). Aunque hubo disminución en los demás ítems,esta no fue de significación estadística (Figura 2.6).Figura 2.6Estudio JELIS. Estimación de eventos coronarios mayores (Kaplan – Meier) Prevención primaria Prevención secundaria 2 12 Incidencia acumulada de eventos Control Control coronarios mayores (%) 1 EPA 6 EPA Hazard ratio 0,82 (0,63 – 1,06) Hazard ratio 0,81 (0,66 – 1,00) P=0,132 P=0,048 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Años Años No. en riesgo Control 7478 7204 7013 6841 6678 6508 1841 1727 1658 1592 1514 1450 EPA 7503 7210 7020 6823 6649 6482 1823 1719 1638 1566 1504 1442Modificado de Yokoyama M et al. Lancet 2007;369:1090-98. En el subgrupo de pacientes sin historia de EAC, el tratamiento con EPA resultó en una dismi-nución de los eventos coronarios mayores (104 [1,4%] en el grupo EPA frente a 127 [1,7%] en elgrupo control; p=0,132) (Figura 2.6). En cuanto al comportamiento del perfil lipídico, la concentración de LDL descendió en 25% enambos grupos y no constituyó un factor de peso en la reducción de los eventos coronarios mayores.Igualmente, aunque hubo una pequeña diferencia en la concentración de triglicéridos entre los dosgrupos al final del período de tratamiento, los resultados parecen ser independientes de estas modifi-caciones. La dosis promedio de estatinas fue de 10 mg para pravastatina y de 5,6 mg para simvastatina. La concentración plasmática de EPA y la relación EPA/ácido araquidónico no se modificó enel grupo control (final versus basal), mientras que en el grupo EPA se observó un incremento del70% en su concentración (97 mg/dL frente a 169 mg/dL al final del estudio) y se duplicó el valorde su relación con el ácido araquidónico (de 0,63 a 1,23). Las reacciones adversas fueron más frecuentes en el grupo EPA que en el grupo control (25,3%versus 21%, p<0,0001). La suspensión del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en 1.087(11,7%) en el grupo EPA y en 673 (7,2%) en el grupo control. La mayoría de los eventos adversosfueron de naturaleza leve. Las siguientes variables fueron más comunes en el grupo EPA que enlos controles: alteración en los resultados de laboratorio (incremento en la transaminasa glutámi-co oxalacética), trastornos gastrointestinales como náuseas, diarrea o epigastralgia, en piel (erup-ción, prurito, exantema o eczema) y hemorragias (sangrado en cerebro y fondo de ojo, epistaxisy en el tejido subcutáneo).
  21. 21. 19 Comentarios Los resultados del estudio sugieren que los beneficios de los ácidos grasos Omega-3 también pueden ser obtenidos en poblaciones con alto consumo de pescado como es el caso de Japón, donde el promedio diario de ingesta de pescado es de una porción de 85 gramos (900 mg de EPA y DHA) y cerca del 90% de la población ingiere esta porción, al menos, una vez por semana27. Los niveles plasmáticos basales de EPA de 2,9 mol% (93 mg/dL) en la muestra estudiada sonsuperiores a los registrados en otros países como Estados Unidos. La tendencia en la reducción de la angina inestable y de los eventos coronarios no fatalesindican que por diversos mecanismos, los Omega-3 juegan un papel importante en la estabilidadde la placa aterosclerótica por otros mecanismos no relacionados a los lípidos sanguíneos28,29,visto que la reducción relativa de riesgo de eventos coronarios mayores en el grupo EPA fue desimilar magnitud en los pacientes con rangos diferentes del valor de LDL-C. Dos limitantes impidieron que los resultados del tratamiento con EPA no fueran de mayorimpacto:a. la baja frecuencia de muerte por causa coronaria en la población japonesa (22 a 26 por 100.000 personas años) yb. la mayor proporción (cerca de dos tercios) de participantes femeninas en el estudio. Un aspecto necesario de resaltar es que el estudio JELIS es el primero en demostrar los bene-ficios de una combinación en la terapia hipolipemiante sobre puntos finales clínicos. Hasta elmomento no se conoce otro ensayo clínico donde concurra como control una estatina frente a sucombinación con otro hipolipemiante.Ácidos grasos Omega-3 en la insuficiencia cardíacaRecientes investigaciones han revelado el beneficio potencial de los ácidos grasos Omega-3 enla prevención y evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) como se resume a continuación:• En el Cardiovascular Health Study con la participación de 4.738 adultos mayores de 65 años libres de IC en el período inicial de evaluación entre 1989 y 199030. Durante el seguimiento de 12 años, 955 sujetos desarrollaron IC. En el análisis ajustado por múltiples variables se encontró una relación inversa entre el consumo de pescado (al vapor u horneado) y la inci- dencia de IC con un riesgo 20% más bajo cuando el consumo era de una o dos veces por semana (HR = 0,80, IC 95% = 0,64 a 0,99); 31% menor cuando la ingesta era de 3 a 4 veces a la semana (HR = 0,69, IC 95% = 0,52 a 0,91)y hasta 32% más bajo con un consumo supe- rior a 5 veces semanales (HR = 0,68, IC 95% = 0,45 a 1.03), en comparación con aquellos que ingerían menos de una vez al mes (p=0,009). Es importante destacar que el consumo de pescado frito se asoció a un incremento en la incidencia de IC (p=0,01).• En el Atherosclerosis Risk in Community se incluyeron 3.592 sujetos caucásicos con edad entre 45 a 64 años al momento del ingreso (1987-1989) que poseían determinación de ester de colesterol y fosfolípidos plasmáticos y libres de enfermedad cardiovascular31. Durante el seguimiento de 14,3 años se diagnosticaron 197 casos de IC y después del ajuste de las va- riables de confusión se determinó una asociación positiva entre los niveles de ácidos grasos saturados e incidencia de IC. En cambio, una mayor concentración de ácido araquidónico y Omega-3 (especialmente DHA) mostró una relación inversa.• En el estudio prospectivo de Yamagishi y colaboradores se incluyeron 57.972 hombres y mu- jeres japoneses cuya ingesta de pescado y de Omega-3 fue determinada por cuestionarios
  22. 22. 20 específicos de alimentación32. Durante el seguimiento de 12,7 años se demostró una relación inversa entre el consumo de Omega-3 y el riesgo de muerte por IC para aquellos ubicados en el quintil mayor versus el quintil menor. En cambio, la asociación con EAC o infarto del mio- cardio fue menos poderosa luego de los ajustes de los posibles factores de confusión. estos resultados son particularmente sorprendentes si se toma en cuenta la elevada ingesta de pes- cado, habitual en la alimentación de los japoneses.• La confirmación de tales efectos favorables ocurrió en el estudio La confirmación de tales GISSI-HF, factorial y controlado con placebo con casi 7000 efectos favorables ocurrió en el pacientes con IC clase II a IV asignados al azar a recibir 1 gramo estudio GISSI-HF, factorial y de aceite de pescado diario o placebo por 3,9 años . Los resul- 20 controlado con placebo con casi 7000 pacientes con IC tados mostraron una reducción en la mortalidad total del 9% clase II a IV asignados al azar a (955 pacientes [27%] en el grupo Omega-3 y 1014 [29%] en el recibir 1 gramo de aceite de grupo placebo, p<0,041) y del 8% la mortalidad total u hospi- pescado diario o placebo por talización por causa cardiovascular (1981 [57%] en el grupo 3,9 años20. con Omega-3 y 2053 [59%] en el grupo placebo, p<0,009) (Tabla 2.5, Figuras 2.7 y 2.8). Aunque estos beneficios parecen ser modestos se pueden tras- ladar a 56 pacientes necesarios de tratar por cuatro años para evitar una muerte y 44 pacien- tes para evitar una muerte u hospitalización por causa cardiovascular. Es necesario destacar la buena tolerabilidad del aceite de pescado si se toma en cuenta el régimen de polimedica- ción de estos pacientes que incluía betabloqueadores, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o bloqueadores del receptor AT1 de angiotensina y anti-aldosterónicos. A diferencia del estudio GISSI-Prevenzione, donde se utilizó la misma dosis de aceite de pesca- do, no ocurrió ningún efecto sobre la muerte súbita cardíaca. Aunque el mecanismo exacto de la acción de los ácidos grasos Omega-3 se desconoce,posiblemente su efecto favorable sea debido a mejoría en la función endotelial y reducción deltono vascular y en la producción de citoquinas con aumento de adiponectina, disminución dela agregación plaquetaria, la célula miocárdica al prolongar el período refractario e incrementanel apetito y la ganancia de peso. También poseen efectos immune-moduladores reduciendo laproducción de citoquinas, la liberación y alteración del metabolismo de las prostaglandinas33,34.Aunque también se ha implicado al potente efecto agonista de los PPAR-alfa con lo cual regulanla expresión de genes que codifican proteínas claves que controlan el metabolismo y captaciónmiocárdica de los ácidos grasos35. La publicación de Itoh y colaboradores sugiere que la activa-ción de ligandos de PPAR-gamma por EPA y/o DHA regula hacia la alta la adiponectina consupresión de las citoquinas inflamatorias36. Mehra y colaboradores en una serie con un númeroreducido de pacientes con IC grado III a IV aleatorizados a recibir 8 g/día de Omega-3 o place-bo demostraron una marcada reducción en las citoquinas inflamatorias como el factor alfa denecrosis tumoral (TNF-alpha por sus siglas en inglés) e interleuquina 1. Igualmente se observóuna correlación inversa entre la producción de TNF-alfa y el cambio en la grasa corporal, lo cualsugiere que el aceite de pescado puede ser beneficioso en reducir la inflamación y caquexia enestos casos con IC avanzada37. En resumen, las investigaciones conocidas sugieren la necesidad de dosis mayores en lospacientes con IC. Los estudios en animales sobre el remodelado cardíaco también son conclu-yentes con la necesidad de dosis elevada. Por tanto, se requieren de estudios adicionales paradeterminar no sólo la dosis óptima del aceite de pescado en las diferentes etapas de la IC sinotambién los mecanismos subyacentes responsables de tal beneficio. No obstante, habríamos deañadir a los ácidos grasos Omega-3 a la corta lista de tratamientos respaldados por la evidenciapara la prolongación de la vida38.
  23. 23. 21ConclusionesEl poder terapéutico del aceite de pescado en el área de las enfermedades cardiovasculares noestá reconocido ampliamente, aunque las evidencias de su beneficio, bien bajo la forma comes-tible en los estudios de observación o bajo la forma de suplementos farmacéuticos en los experi-mentos clínicos controlados son consistentes. En el año 2005, Studer y colaboradores en su meta-análisis sobre los efectos de los dife- rentes agentes hipolipemiantes y dieta sobre la mortalidad total y mortalidad por causa car- díaca mostraron que solamente las estatinas y los ácidos grasos Omega-3 eran las intervencio- nes más favorables para mejorar el perfil lipídico, efectividad que se reveló en la reducción del riesgo de mortalidad total y mortalidad cardíaca en los 97 estudios controlados y analiza- dos en 137.140 participantes en los grupos de intervención y 138.976 en los grupos controles39. Vista la emergencia del síndrome metabólico dentro de las condiciones clínicas de mayorprevalencia y que uno de sus criterios para el diagnóstico exige cifras de triglicéridos superiores a150 mg/dL, existe una clara demanda de tratamientos efectivos para esta condición. Por su altoriesgo, muchos de estos pacientes deben ser tratados con estatinas para lograr su cifra meta decolesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), pero es bien conocido que su efectosobre los triglicéridos es modesto, por lo que con frecuencia se requiere asociar un fármaco hipo-trigliceridemiante. La elección de fibratos es razonable pero incrementa el riesgo de interaccionesmedicamentosas con las estatinas. Por el contrario, el suplemento de aceite de pescado práctica-mente está desprovisto de interacciones, de efectos adversos importantes y no requiere de pruebasde funcionalismo hepático para iniciar o durante el seguimiento del tratamiento23,24. La combina-ción aceite de pescado – estatina y sus ventajas serán analizadas en detalle en el Capítulo 4. En líneas generales, las recomendaciones para el consumo de pescado o de aceite de pesca-do son variables, como se resume a continuación:• La Asociación Americana del Corazón (AHA por sus siglas en inglés) recomienda el consumo de pescado graso al menos dos veces por semana o suplemento de aceite de pescado si es necesario6,40.• Las pautas del National Cholesterol Education Program (NCEP) recomienda que el pescado sea consumido con mayor frecuencia41.• La Sociedad Europea de Cardiología establece que el pescado graso y los ácidos grasos Ome- ga-3 tienen propiedades particularmente protectoras para la prevención de las enfermedades cardiovasculares7.• La Asociación Americana de Diabetes (ADA por sus siglas en inglés) considera que 2 a 3 por- ciones semanales de pescado pueden aportar las necesidades dietéticas de Omega-342.Referencias bibliográficas1. Goldman L, Cook EF. The decline in ischemic heart disease mortality rates. An analysis of the comparative effects of me- dical interventions and changes in lifestyle. Ann Intern Med 1984;101:825-836.2. Stampfer MJ, HU FB, Mason JE et al. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000;343:16-22.3. Chiuve SE, McCullough ML, Sacks FM, Rimm EB. Healthy lifestyle factors in the primary prevention of coronary heart di- sease among men: benefits among users and nonusers of lipid-lowering and antihypertensive medications. Circulation 2006;114:160-67.4. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002;288:2569-25785. Krauss RM, Eckel RH, Howard B, Appel LJ, Daniels SR et al. AHA dietary guidelines: revision 2000: A statement for health- care professionals from the nutrition committee of the American Heart Association. Circulation 2000;102:2284-2299.6. Kris-Etherton P, Harris WS, Appel LJ for the Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, Omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:e20-e31.
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  26. 26. CAPÍTULO 3 MecanisMos potenciales del beneficio de los ácidos grasos oMega-3IntroducciónLos ácidos grasos Omega-3 han demostrado que ejercen un efecto favorable en la reducción deeventos en prevención secundaria de la enfermedad arterial coronaria (EAC). Sin embargo noestá claro su principal mecanismo de acción y, al parecer, estos beneficios provienen de la com-binación de diversas acciones, las cuales son objeto de extensas investigaciones experimentalesy clínicas1. En el capítulo anterior se resumieron los resultados de numerosos estudios epidemiológicos,de observación, de experimentos controlados y meta análisis que claramente son consistentes enseñalar el impacto favorable de los ácidos grasos Omega-3 en el contexto de la prevención se-cundaria. En este capítulo se abordan los posibles mecanismos de acción, sus efectos sobre elperfil lipídico y el uso combinado con estatinas como una estrategia novedosa para mejorar elperfil lipídico, especialmente en aquellos casos donde concurre la elevación de los triglicéridos.Mecanismos de acciónLas evidencias experimentales y clínicas señalan diversas vías a través de las cuales los ácidosgrasos Omega-3 pueden ejercer sus acciones beneficiosas sobre el árbol cardiovascular y la en-fermedad aterosclerótica (Tabla 3.1 y Figura 3.1). Tabla 3.1. Mecanismos potenciales no lipídicos de los ácidos grasos Omega-3 a. Efectos antiarrítmicos b. Efecto sobre la muerte súbita cardíaca c. Efectos sobre la coagulación y trombosis d. Acciones sobre la disfunción endotelial, inflamación y placa aterosclerótica e. Efectos sobre la reología sanguínea Siendo la acción reductora de los triglicéridos uno de los beneficios mejor comprobado deestos ácidos grasos, será tratado con mayor amplitud en el próximo capítulo.a) Efectos antiarrítmicosUna alteración frecuente en los pacientes portadores de EAC es la depresión de la variabilidad dela frecuencia cardíaca, un indicador de deterioro del equilibrio del sistema nervioso autónomo y
  27. 27. 26Figura 3.1Mecanismos del beneficio potencial de los ácidos grasos omega-3 Reducción de los niveles de triglicéridos Efecto antiarrítmico Omega-3 (EPA + DHA) Reversión de la disfunción endotelial, Efecto sobre la coagulación efecto antiinflamatorio y de estabilidad y trombosis sobre la placa ateroscleróticaque ha mostrado una poderosa capacidad de predicción de mortalidad subsecuente en los sobre-vivientes de infarto agudo del miocardio2. En pacientes post-infarto del miocardio el suplementode aceite de pescado ha incrementado la variabilidad de la frecuencia cardíaca, lo cual es con-sistente con un menor riesgo de muerte y de arritmias ventriculares malignas3. En diversos estudios en pacientes con o sin EAC, con determinación de la concentración deácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) en eritrocitos, se ha podido compro-bar que la frecuencia cardíaca es más baja entre los que consumían pescado más frecuentemen-te que en aquellos que lo hacían ocasionalmente4-6. Además, se observó una correlación inversaentre la concentración de DHA en el eritrocito y la frecuencia cardíaca4,5. En un estudio prospectivo de cohorte en adultos de EE.UU. se evaluó las asociaciones entrelas ingesta de pescado y ácidos grasos Omega-3 durante el año anterior y la variabilidad de lafrecuencia cardíaca derivada del ECG (n=4.263) por el Holter de 24 horas (n=1.152). Después delos ajustes por múltiples variables, el mayor consumo de atún o de pescado al vapor u horneadoestuvo asociado con componentes específicos de la variabilidad incluyendo aquellos que sugeríanmayor predominancia vagal y una moderada respuesta barorreceptora7. A continuación se resumen los efectos electrofisiológicos derivados de los ácidos grasos Ome-ga-34-6,8,9:a. El suplemento con aceite de pescado muestra su beneficio a las pocas semanas.b. Es poco probable que los efectos biológicos del aceite de pescado puedan variar dependien- do de la fuente (pescado como tal o suplemento).c. Los experimentos en animales han mostrado que el aceite de pescado actúa sobre los mioci- tos individuales para inhibir las corrientes excitatorias de Na+, estabilizar el estado inactivado del canal de sodio, y prolongar el período refractario efectivo del ciclo cardíaco. El aceite de pescado también inhibe la corriente de los canales de calcio tipo L y reduce la salida de K+. Todos estos efectos podrían reducir la tendencia a las arritmias, bien por disminución del automatismo o por interferir con los circuitos de re-entrada.d. La reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca es señal de que también disminuye el tono simpático e incrementa la actividad vagal del sistema nervioso autónomo.e. La menor producción de compuestos proarrítmicos como las prostaglandinas y tromboxano A2, a partir del ácido araquidónico, también puede ser un factor contribuyente en disminuir la incidencia de los trastornos del ritmo.

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